Actas Dermosifiliogr., 1998;89:128-132

TERAPÉUTICA

Estudio de la asociación de 5-fluorouracilo e interferón beta en condilomas acuminados con múltiples recidivas

ANTONIO OJEDA MARTOS

VICENTE CRESPO ERCHIGA

ÁNGEL VERA CASAÑO

ANTONIO CRESPO ERCHIGA

FRANCISCO SÁNCHEZ FAJARDO

Sección de Dermatología. Hospital Regional Carlos Haya. Málaga.

Correspondencia:

ANTONIO OJEDA MARTOS. Avda. Isabel Manoja 23. Bl. 4 1.° b. 29620 Torremolinos (Málaga).

Aceptado el 30 de septiembre de 1997

Resumen.­Objetivo: Evaluar la combinación del interferón-beta (INF-beta) y el 5-Fluorouracilo (5-FU) en condilomas acuminados (CA) del tipo papuloso, en piel del pene, en 16 pacientes inmunocompetentes que habían presentado tres o más recidivas.

Métodos: Después de un mes de pretratamiento con una crema de 5-FU al 5% aplicada dos veces al día, dos días consecutivos por semana, administramos dos ciclos, separados por un mes, de INF-beta a la dosis de 2 Millones de U.I./día 10 días consecutivos vía intramuscular, continuando el tratamiento tópico hasta la finalización de la terapia sistémica.

Resultados: Al mes de terminado el tratamiento observamos una respuesta completa en 5 pacientes (31%), buena en 3 (19%) (disminución mayor o igual al 75% del area lesional), en 5 pacientes no hubo respuesta (31%), y 3 abandonaron el tratamiento (19%). Los 3 pacientes con buena respuesta curaron con una o dos sesiones de nitrógeno líquido, terapia que no había sido efectiva con anterioridad. No hubo recidivas en 4 de los pacientes curados que completaron un año de seguimiento.

Conclusión: El tratamiento combinado de INF-beta y 5-FU puede recomendarse como terapia alternativa en pacientes inmunocompetentes, con CA recurrentes del tipo papuloso, localizados en piel del pene.

Palabras clave: Condiloma acuminado. Interferón beta. 5-Fluoruracilo

INTRODUCCIÓN

El aumento de las infecciones por el papilomavirus humano, que en nuestro medio es del 400 ó 500% (1, 2), y su posible implicación en la carcinogénesis genital, fundamentalmente femenina, nos obligan a investigar terapias que disminuyan las recidivas que se observan con los tratamientos tópicos, los cuales no eliminan la infección subclínica o latente (3). Se presentan recidivas proximadamente en el 30% de los pacientes, siendo mayor aún ese porcentaje en las inmunodeficiencias celulares, en las que suponen un reto terapéutico (4, 5); se han detectado alteraciones de la inmunidad celular en pacientes con papulosis bowenoide recidivante (6). Además de ello las recurrencias deterioran las relaciones interpersonales y son fuente de contagio.

Por todo ello, hemos realizado un estudio abierto con la combinación terapéutica de interferón-beta (INF-beta) y 5-fluorouracilo (5-Fu), cuya posible efectividad no había sido estudiada anteriormente.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se evaluó la combinación de INF-beta (Frone®) y 5-FU (Efudix®) en condilomas acuminados (CA) de tipo papuloso (fig. 1), localizados en piel del pene de 16 pacientes inmunocompetentes con edades comprendidas entre 15 y 55 años, que habían presentado tres o más recidivas con diferentes tratamientos tópicos que incluyeron crioterapia con nitrógeno líquido en todos los casos, y podofilotoxina, electrocoagulación y 5-FU en proporción variable (tabla I).

FIG. 1.--Condilomas acuminados del tipo papuloso en pene.

Se excluyeron los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al INF, enfermedad hepática, renal, cardíaca o tiroidea, epilépticos, y aquellos con recuento plaquetario inferior a 50.000/mm3. Tampoco incluimos inmunodeficientes, por ser menor en ellos la eficacia del INF (7), pacientes con CA hipertróficos o perianales en los que creemos más adecuado un tratamiento ablativo, ni los casos localizados en mucosas donde el 5-FU puede producir ulceraciones. No fue posible incluir a ninguna mujer en el estudio debido a las características asistenciales de nuestro hospital, en donde las enfermedades de transmisión sexual femeninas son remitidas a ginecología. El cumplimiento escrupuloso de todos estos criterios de inclusión hizo que el grupo de pacientes estudiados no fuera muy numeroso. En un estudio anterior, sólo 8 de 108 pacientes con condilomas los cumplían (8).

Después de un pretratamiento de un mes de duración con una crema de 5-FU al 5% aplicada dos veces al día dos días consecutivos por semana, con el que intentábamos facilitar el reconocimiento antigénico de los queratinocitos infectados, administramos dos ciclos, separados por un mes, de INF-beta a la dosis de 2 millones de U.I. diarias, 10 días seguidos por vía intramuscular. El tratamiento tópico se continuaba hasta la finalización de la terapia sistémica.

Los pacientes eran evaluados mediante contaje y medición de las lesiones con papel milimetrado al comienzo, antes de administrar cada ciclo de INF, y al mes de terminado el tratamiento, momento en que se determinó la respuesta al mismo, considerando curación completa la desaparición total de las lesiones, buena respuesta la reducción igual o superior al 75% área lesional, respuesta moderada la de aquellos pacientes que mostraban una reducción comprendida entre el 25 y 75%, y mala en aquellos con una disminución igual o inferior al 25%.

A todos ellos se les practicaba una analítica rutinaria al inicio, y después de cada ciclo de interferón. Los pacientes curados pasaban a seguimiento trimestral durante un año.

RESULTADOS

Observamos una curación completa en 5 pacientes (31%), buena respuesta en 3 (19%), en 5 pacientes no hubo respuesta (31%), y 3 no completaron el tratamiento (19%) (Tabla I). El abandono se debió en un caso a la aparición de una exulceración en glande por aplicación inadecuada de la crema, y en los otros dos a la imposibilidad de atender a todas las visitas que el estudio requería. No se observaron reacciones adversas por el INF. Los tres pacientes con buena respuesta curaron después de administrar una o dos sesiones de nitrógeno líquido. De los ocho pacientes curados o con buena respuesta, cuatro completaron el seguimiento sin observarse recidivas.

DISCUSIÓN

Los INF son glucoproteínas producidas por las células implicadas en la respuesta inmune, y funcionan como citocinas, mensajeros intercelulares con acciones antivíricas, antiproliferativas, e inmunomoduladoras (9). Existen tres grandes familias denominadas alfa, beta y gamma. El beta es producto de un gen único, tiene al menos dos subtipos, y está producido por fibroblastos, células epiteliales y macrófagos. Éste y el alfa comparten los mismos receptores y una actividad inmunomoduladora semejante (10) pues:

-- Inducen la expresión de antígenos HLA de clase I y II en células no inmunes, y de receptores para el factor de necrosis e interleucina dos en los linfocitos T, con proliferación celular subsiguiente (10).

-- Mejoran el funcionalismo de las células con capacidad citotóxica, principalmente las natural killer (NK) con acción no restringida por antígenos de histocompatibilidad. De hecho la actividad terapéutica del INF se ha asociado a la aparición de un infiltrado de células NK (11).

-- Estimulan la expresión de antígenos de superficie celular asociados al PVH, permitiendo al sistema inmune reconocer las células infectadas (12).

Los INF se han empleado en CA refractarios a otras terapias con resultados dispares. Los porcentajes de curación oscilan entre el 20 (8, 13) y el 82% (14), siendo habitualmente discretos, y en ocasiones similares al del placebo (15, 16). La diversidad de resultados no parece depender del tipo de INF utilizado (17, 18), y podría explicarse por diferencias posológicas, así como por el tipo de infección y el grado de afectación de los pacientes tratados en los diversos estudios, que han sido exhaustivamente revisados por Rockley (8).

La utilidad del INF como terapia única resulta cuestionable, al desconocerse la posología más adecuada, ser costoso, exigir muchas visitas, no carecer de efectos secundarios y tener una eficacia limitada. Por esta razón se ha combinado con otras terapias citolíticas o ablativas, que al liberar antígenos virales podrían estimular la respuesta inmune inducida por el INF (8).

Se ha observado que la asociación de INF beta y electrocoagulación es más eficaz que los dos tratamientos por separado (19), que la administración subcutánea de INF alfa 2b después de electrocoagulación y láser disminuía las recurrencias (20, 21), y que la administración conjunta de INF alfa-2a e isotretinoína incrementa la eficacia de esta última (22). Sin embargo estudios realizados en series largas de pacientes no han probado que el empleo combinado de INF alfa 2a y crioterapia o láser de C02 sea de utilidad (23, 24).

El 5-FU es una pirimidina fluorada que inhibe la síntesis de ARN y ADN, usada habitualmente en crema al 5% para el tratamiento de los C.A. Tiene un índice de curaciones del 70% y un bajo coste, estando su uso limitado por sus efectos colaterales, principalmente mucositis erosivas. Sus propiedades inmunoestimulantes son posiblemente superiores a las de otros tratamientos tópicos, pues la exulceración que produce facilita la exposición antigénica, desencadena una reacción inflamatoria de predominio mononuclear proporcional a la respuesta terapéutica (25), y se incorpora a las proteínas originando membranas celulares alteradas más inmunógenas (26, 27), propiedad que hemos tratado de aprovechar con el mes de pretratamiento. Esta asociación terapéutica no ha sido estudiada hasta la presente, y consideramos interesante valorar si las propiedades inmunoestimulantes de ambos tratamientos podrían verse mutuamente reforzadas.

Al ser un estudio abierto no podemos afirmar que la combinación de INF beta y 5-FU aumente la efectividad de este último, aunque nosotros pensamos que lo hace, pues: a) no hubo curaciones en el mes de pretratamiento, b) con los tratamientos tópicos se obtienen a menudo mejorías parciales, lo cual contrasta con la respuesta «todo o nada» observada en este estudio; y c) el 5-FU fue utilizado por dos de los pacientes curados, previamente a su inclusión en el estudio.

Teniendo en cuenta las características de los pacientes tratados, pensamos que podemos considerar satisfactorios los resultados y recomendar el empleo de esta terapia en pacientes inmunocompetentes con CA papulosos multirecidivantes localizados en piel de pene.

Abstract.­Objective: To evaluate the combination of interferon-beta (INF-beta) and 5-Fluoruracil (5-FU) in condyloma acuminatum (CA) of the papular type in penis skin, in 16 inmunocompetent patients that had presented three or more recurrencies.

Methods: After a one-month pretreatment with 5% 5-FU cream applied twice a day, two consecutive days per week, we administered two cycles, separated by one month, of INF beta 2 millions U.I. daily I.M. for ten days; the topical treatment was continued until the end of the sistemic therapy.

Results: One month after cessation of therapy a complete response was observed in 5 patients (31%), good in three (19%) (75% or more diminution of the lesional area), no response in 5 (31%), and three did not finish the treatment (31%). The three patients with good response were healed after up to two liquid nitrogen sessions, therapy that had not been effective before. No relapses were observed in four of the responder patients that completed a one-year follow-up.

Conclusion: The combined treatment with 5-FU and INF beta can be recommended as an alternative therapy in inmunocompetent patients, with recurrent genital warts of the papular type, in penis skin.

Ojeda A, Crespo V, Vera A, Crespo A, Sánchez Fajardo F. Study of the association of 5-fluorouracil and interferon beta in recurrent genital warts. Actas Dermosifliogr 1998;89:128-132.

Key words: Condyloma acuminatum. Interferon beta. 5-Fluoruracil

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