La enfermedad xantogranulomatosa orbitaria del adulto (EXOA) abarca un conjunto heterogéneo de enfermedades infrecuentes que comparten unas manifestaciones cutáneas y unos hallazgos histopatológicos comunes1,2. Se trata un espectro de histiocitosis de células no-Langerhans con predilección por la infiltración de la órbita y los anejos oculares. Puede cursar además con afectación de otros órganos, asociando manifestaciones sistémicas graves. Al tratarse de una enfermedad infrecuente el tratamiento de la misma es controvertido, con múltiples abordajes planteados en la literatura y pocos ensayos controlados que los avalen3,4.

En función de las características clínicas y las manifestaciones sistémicas se han descrito 4 formas clínicas de EXOA: xantogranuloma orbitario del adulto (XOA), asma del adulto asociado a xantogranulomas orbitarios (AAXO), xantogranuloma necrobiótico (XN) y enfermedad de Erdheim-Chester (EEC).

Los histiocitos causantes de la EXOA y otras histiocitosis se forman en la médula ósea en forma de monocitos. Los monocitos pueden pasar a formar parte del sistema de células dendríticas o del sistema mononuclear fagocítico. Este último sistema está formado por los macrófagos tisulares fijos y por los macrófagos libres. En concreto, la EXOA se origina a partir de los macrófagos libres del sistema monocítico-macrófago5. Esto explica las características inmunohistoquímicas del infiltrado encontrado en la EXOA, compuesto por células positivas para marcadores de estirpe monocítica (CD68, factor xiii) y negativas para marcadores de células dendríticas (S100, langerina, CD1a).

Los macrófagos en la EXOA presentan un citoplasma vacuolado, lo cual les da un aspecto espumoso o «xantomatizado»1.

Se cree que la EXOA se origina por un agente estimulante que induce la proliferación de histiocitos2. No obstante, la naturaleza de dicho estímulo es actualmente desconocida. En el caso del XN la mayoría de los casos se asocian a una paraproteinemia, generalmente IgG1,6. No obstante, sigue sin estar claro si la presencia de paraproteinemia en el XN es el factor iniciador o un cofactor asociado. En la enfermedad de Erdheim-Chester se han descrito numerosos factores fisiopatológicos implicados. Entre ellos los más relevantes son la presencia de una mutación en el gen BRAF en hasta el 68% de los pacientes7,8. Otros hallazgos son el aumento en la producción de IL-69 o la hiperactividad de la vía mTOR en algunos casos con mutación en el gen NRAS10.

El XOA es la forma más benigna, aunque más infrecuente de EXOA, con apenas una decena de casos descritos en la literatura1. Se manifiesta en forma de placas infiltradas amarillentas xantomatosas bilaterales en la región orbitaria (fig. 1). Se ha descrito en pacientes de 38 a 79 años2. Se trata de una enfermedad benigna y con un excelente pronóstico que no cursa nunca con manifestaciones extracutáneas1.

Figura 1.

Placas amarillentas infiltradas periorbitarias en paciente con xantogranuloma orbitario del adulto.

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El AAXO es una forma infrecuente de EXOA. Además de las lesiones orbitarias similares a las del XOA, el AAXO cursa con asma de inicio en la edad adulta11. El diagnóstico de la afectación pulmonar se realiza mediante pruebas funcionales respiratorias, que objetivarán la presencia de un patrón obstructivo reversible de la vía aérea11,12. No existe afectación del parénquima pulmonar, por lo que las pruebas de imagen pulmonar suelen ser negativas2.

El XN es una forma agresiva de EXOA. Cursa con pápulas amarillentas induradas de aspecto xantomatoso (fig. 2) con un curso localmente agresivo2,13. Existe tendencia a desarrollar telangiectasias, ulceración y fibrosis. En un 50% de los casos existe compromiso ocular en forma de proptosis, queratitis o uveítis. Las lesiones no se localizan únicamente en la región orbitaria y puede haber afectación cutánea en otras localizaciones6. Prácticamente en el 100% de los casos el XN se acompaña de la presencia de paraproteinemia13, que puede ir asociada a una gammapatía monoclonal de significado incierto, un mieloma múltiple, una leucemia de células plasmáticas, una macroglobulinemia de Waldestrom o una crioglobulinemia2,14. Las lesiones cutáneas habitualmente preceden al trastorno hematológico, apareciendo de media unos 2,4 años antes del mismo6. Existen casos en los que se ha desarrollado un mieloma múltiple décadas después de la presentación de un XN15.

Figura 2.

Placas xantomatosas infiltradas en paciente con paraproteinemia IgG.

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La EEC es, junto con el XN, una de las formas más comunes de presentación de la EXOA. Puede afectar a individuos de cualquier edad, siendo el doble de frecuente en el sexo masculino. La EEC se trata de una enfermedad multisistémica con afectación de numerosos órganos16. Puede haber afectación prácticamente de cualquier órgano, siendo los más frecuentemente afectos el tejido óseo y el sistema nervioso central17. Puede haber también afectación de la aorta descendente, el retroperitoneo (con manifestaciones similares a las de la fibrosis retroperitoneal), el hígado y el pulmón.

Las 4 formas clínicas de EXOA comparten hallazgos histopatológicos similares2. La biopsia de las lesiones cutáneas muestra un infiltrado intersticial formado por histiocitos con núcleo compacto y múltiples vacuolas en su citoplasma, lo cual le da un aspecto espumoso o «xantomatizado». Junto a los histiocitos típicos de la EXOA se encuentra un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos, células plasmáticas y células gigantes multinucleadas tipo Touton (fig. 3)1. Las vacuolas de los histiocitos son de naturaleza lipídica y se tiñen con técnicas específicas como Oil-red O. El infiltrado inflamatorio acompañante aparece en mayor o menor medida en todos los casos, permitiendo el diagnóstico diferencial con otras entidades como el xantelasma, que carecen del mismo18. Los histiocitos espumosos se disponen formando sábanas y tienen un comportamiento infiltrante, afectando a toda la profundidad de la dermis y pudiendo invadir el tejido muscular orbicular subyacente2. Inmunohistoquímicamente los histiocitos se corresponden con macrófagos libres, por lo que suelen teñir positivamente para CD68, CD163 y factor XIIIa y ser negativos para CD21, CD35, S100 y CD1a (fig. 4)12. No obstante, existen casos de EXOA con expresión de S100 y negativos para factor XIIIa, por lo que ambos hallazgos deben ser interpretados con cautela y nunca descartarse una EXOA basándose en los mismos19.

Figura 3.

Anatomía patológica del xantogranuloma orbitario del adulto. Infiltrado difuso en la dermis compuesto por histiocitos y linfocitos, hematoxilina-eosina (HE), ×4. (a). A mayores aumentos los histiocitos presentan múltiples vacuolas lipídicas, HE, ×20 (b).

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Figura 4.

Perfil inmunohistoquímico típico de una EXOA. Expresión de CD68 en el infiltrado histiocitario (a) con expresión negativa de S100 (b). Se aprecia expresión de S100 en los melanocitos epidérmicos y en algunas células aisladas en la dermis. a) Inmunohistoquímica para CD68, ×20; b) inmunohistoquímica para S100, ×4.

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No es infrecuente encontrar células plasmáticas IgG4 positivas en el infiltrado inflamatorio de la EXOA. Este hallazgo aparece con relativa frecuencia y puede orientar erróneamente el diagnóstico hacia una enfermedad relacionada con IgG4. En el contexto de un infiltrado histiocitario con células espumosas xantomatizadas, la presencia de células plasmáticas IgG4 positivas no tiene mayor relevancia diagnóstica.

Aunque las 4 formas de EXOA pueden ser indistinguibles desde el punto de vista histopatológico, existen ciertos hallazgos que pueden indicar el diagnóstico de una forma clínica en particular. La presencia de abundantes folículos linfoides se ha descrito con mayor frecuencia en el AAXO12. El hallazgo de xantogranulomas rodeando áreas extensas de degeneración del colágeno y hendiduras de colesterol es propio del XN (fig. 5)13. Finalmente, la fibrosis intersticial extensa es característica de la EEC3.

Figura 5.

Anatomía patológica del xantogranuloma necrobiótico. Infiltrado inflamatorio granulomatoso compuesto por histiocitos y células inflamatorias acompañantes, hematoxilina-eosina (HE), ×4 (a). Se aprecia degeneración del colágeno, HE, ×20 (b) y abundantes células gigantes multinucleadas tipo Touton, con una roseta de núcleos en el centro y citoplasma vacuolado en la periferia, HE, ×20 (c).

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La figura 6 muestra el diagnóstico diferencial de la EXOA. Este debe realizarse fundamentalmente con los xantelasmas, que pueden aparecer asociados o no a hipercolesterolemia20. El factor diferenciador fundamental de la EXOA frente a un xantelasma es la presencia de infiltración e inflamación, que se manifiesta de forma clínica con lesiones más duras e infiltradas, proptosis o compromiso de los movimientos oculares2. Histopatológicamente la presencia de un infiltrado inflamatorio con células plasmáticas y células gigantes multinucleadas, asociando un patrón infiltrativo más profundo de los histiocitos y fibrosis intersticial confirman el diagnóstico de EXOA1.

Figura 6

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Debe realizarse también el diagnóstico diferencial con otras enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis, el granuloma anular o una reacción por cuerpo extraño. En estos casos la biopsia cutánea aporta el diagnóstico definitivo21.

La ECC, por la afectación de múltiples órganos diana, puede simular numerosos síndromes y enfermedades como la histiocitosis de células de Langerhans, la granulomatosis de Wegener, procesos linfoproliferativos, fibrosis retroperitoneal o enfermedad de Takayasu17,22. No es infrecuente un retraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico definitivo3.

Tras la confirmación histológica de una EXOA, el siguiente paso es evaluar el grado de afectación sistémica del paciente2. Esta evaluación debería realizarse en cualquier paciente con xantogranulomas orbitarios, ya que las formas clínicas pueden ser indistinguibles desde el punto de vista anatomopatológico1. La evaluación del paciente con EXOA se basa en 3 pilares: la evaluación de la afectación orbitaria, de afectación hematológica y de infiltración de órganos periféricos2.

La afectación orbitaria se valorará mediante una tomografía computarizada o una resonancia magnética orbitaria. En ellas se evaluará el grado de invasión de estructuras orbitarias por el infiltrado xantogranulomatoso. No es infrecuente la afectación de la musculatura extrínseca ocular y la glándula lagrimal. Son infrecuentes el atrapamiento del nervio óptico, la presencia de lesiones destructivas o la extensión intracraneal del infiltrado. Estos hallazgos sugieren el diagnóstico de ECC.

La afectación hematológica se dirige a descartar la presencia de paraproteinemia, en forma de gammapatía monoclonal de significado incierto, mieloma múltiple u otro trastorno linfoproliferativo. Se debería realizar una citometría de flujo con inmunofenotipado y una inmunoelectroforesis en todos los pacientes con EXOA, tanto de forma basal como mediante controles periódicos, realizándose una biopsia de médula ósea en los casos en los que persistan las dudas diagnósticas. Es fundamental un control a largo plazo de los pacientes, puesto que con frecuencia las lesiones cutáneas anteceden en años a la aparición del proceso hematológico responsable.

En la ECC se afectan numerosos órganos y sistemas. Es por ello fundamental una exhaustiva anamnesis y exploración clínica en todos los pacientes con EXOA de cara a descartar el compromiso de órganos vitales3,18.

El tratamiento de la EXOA presenta 3 vertientes: el control de la enfermedad orbitaria, el control de la enfermedad hematológica (si esta está presente) y el control de las manifestaciones sistémicas.

Dentro del control local de la enfermedad los corticoides sistémicos (prednisona oral 1mg/kg con disminución gradual tras el control de las lesiones) son el tratamiento más empleado2. Con frecuencia se consigue una mejoría moderada de las lesiones locales, aunque no es infrecuente la reaparición al disminuir la dosis o retirar el tratamiento21. Los corticoides intralesionales (en forma de acetónido de triamcinolona 40mg/ml) también se han empleado en el tratamiento del XOA, aunque poseen una eficacia inferior a los corticoides sistémicos23.

La cirugía es una opción controvertida en la EXOA. Aunque algunos trabajos comunican resultados satisfactorios1, el riesgo de recidiva a corto plazo (6-12 meses en la mayoría de casos) la convierte en un abordaje poco recomendable21.

La radioterapia orbitaria, asociada a corticoides sistémicos, se ha empleado con éxito en algunos casos de EXOA2. Se cree que posee una eficacia superior a la cirugía. Sin embargo se han comunicado casos de exacerbación de las lesiones cutáneas tras la misma24.

El metotrexato es eficaz en los XOA corticorrefractarios o corticodependientes. En este segundo caso permiten reducir la dosis de corticoides evitando efectos adversos a largo plazo. Puede conseguirse la mejoría de las lesiones con metotrexato cuando los corticoides sistémicos han fallado25.

Recientemente se ha descrito una mejoría espectacular de las lesiones orbitarias en 2 pacientes tras la infusión de inmunoglobulinas intravenosas y la realización de fotoféresis extracorpórea26. Se trata de 2 casos de xantogranuloma necrobiótico con lesiones localmente desfigurantes que no habían respondido al tratamiento con corticoides, metotrexato y quimioterapia sistémica. Tras el inicio del tratamiento las lesiones desaparecieron por completo dejando solo cicatrización residual.

El control del proceso hematológico subyacente en los casos de XN se asocia en la mayoría de ocasiones al control de las lesiones cutáneas15. Habitualmente se empleaban esquemas de quimioterapia basados en clorambucilo similares a los empleados en el mieloma múltiple13,27. Actualmente el tratamiento con talidomida, lenalidomida y autotrasplante de progenitores hematopoyéticos se acompaña de buenas tasas de respuesta en pacientes con XN secundario a procesos hematológicos proliferativos26–29.

El tratamiento de las manifestaciones sistémicas en la EEC es fundamental de cara a mejorar el pronóstico vital de esta enfermedad3. Los corticoides sistémicos no suelen ser eficaces en las manifestaciones extracutáneas, por lo que no están indicados en el tratamiento de esta enfermedad16,18. El tratamiento con interferón alfa a dosis de 3-9MU 3 veces por semana se considera actualmente el tratamiento de primera línea, aunque no todos los casos responden y la enfermedad suele presentar un curso agresivo independiente del tratamiento22. Otras opciones empleadas en casos sin respuesta a IFN-alfa son el anakinra o la cladribina30, con discretas tasas de respuesta31. Recientemente se están desarrollando abordajes novedosos mediante terapias biológicas dirigidas. Entre ellas, la que mejor resultado está demostrando es el uso de inhibidores de BRAF (vemurafenib, dabrafenib) en los casos de EEC con mutación del gen BRAF32–34. Otros tratamientos con eficacia teórica y que actualmente están siendo estudiados es la inhibición de IL-6 (tocilizumab)9 o el sirolimus en los casos con mutación de NRAS10.

Finalmente, puesto que la afectación ósea es la más frecuente en los pacientes con EEC, los bisfosfonatos se han empleado con éxito en pacientes con afectación ósea aislada, con mejoría de la sintomatología asociada35.

Como conclusiones las EXOA son un grupo heterogéneo de enfermedades con pronóstico variable y manifestaciones histopatológicas similares. Es fundamental una correlación clinicopatológica adecuada para establecer el diagnóstico correcto de la enfermedad.

Los autores no reconocen ningún conflicto de intereses en relación con este artículo.