Actas Dermosifiliogr., 1998;89:435-443

REVISIONES

El ácido hialurónico y sus aplicaciones en dermatología

Resumen.--El ácido hialurónico es un glucosaminoglucano de alto peso molecular, sintetizado por el sistema vacuolar de los fibroblastos y otras células, entre ellas los queratinocitos, con participación de los factores de crecimiento y en otras citocinas. Se encuentra en todos los fluidos y tejidos corporales, siendo la piel su principal reservorio. Entre sus funciones se encuentran el formar parte de la estructuración de la matriz extracelular, de la homeostasis y de la migración celular. Por ello, juega un papel fundamental en el envejecimiento cutáneo, la curación de las heridas y la cicatrización. Terapéuticamente se usa en implantes de relleno cutáneo, antienvejecimiento y en aplicaciones tópicas en la curación de las heridas. La limitación que supone su degradación enzimática se intenta vencer con la creación de nuevos derivados esterificados (geles, apósitos), que aumentan su permanencia manteniendo sus características fisicoquímicas y fisiología.

Palabras clave: Ácido hialurónico. Piel. Envejecimiento cutáneo. Curación de las heridas. Cicatrización.

Abstract.--Hyaluronic acid, is a high-molecular weight glycosaminoglican sinthesized in the vacuolar system of fibroblasts and other cells, as keratinocytes, with participation of growth factors and others cytokines. It ocurrs in all vertebrate tissues and body fluids; the skin is its main reservoir in the body. The functions proposed are the maintenance of the extracellular matrix, cell proliferation and migration and homeostasis. Its major rol is focused on wound healing, scarring and deterioriation of the agin skin. It is used therapeutically for antigiaging, for filling implants, and for topical application in wound healing. Although it is rapidly degraded by an enzyme, it is posible to enhance its residence time by means of new HA esters (gel and dressings) which have the same physicochemical properties and phisiology.

Guerra Tapia A, Gómez de la Fuente E. The role of hyaluronic acid in dermatology. Actas Dermosifiliogr. 1998;98:435-443

Key words: Hyaluronic acid. Skin. Aging. Wound healing. Scarring.

AURORA GUERRA TAPIA

ENRIQUE GOMEZ DE LA FUENTE

Servicio de Dermatología.

Hospital Universitario Doce de Octubre.

Madrid.

Correspondencia:

AURORA GUERRA TAPIA. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Doce de Octubre. Avda. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid.

Aceptado el 13 de mayo de 1998.

INTRODUCCIÓN

En los últimos años, la literatura médica se ha visto enriquecida con numerosos artículos sobre el ácido hialurónico (AH). Muchas de estas publicaciones han puesto de actualidad en dermatología una molécula que, al parecer, presenta nuevas expectativas terapéuticas en variadas afecciones cutáneas, como son la reparación tisular y el proceso de curación de las heridas, las cicatrices patológicas y el envejecimiento cutáneo. Por ello, hemos creído interesante actualizar nuestros conocimientos sobre esta sustancia y sus aplicaciones dermatológicas.

CONCEPTO Y CARACTERÍSTICAS

El AH recibe su denominación del tejido en el que fue aislado por Meyer y Palmer en 1934 (1), el cuerpo vítreo del ojo bovino (Hyalos, vidrio), y del de uno de sus azúcares constituyentes, el ácido urónico.

El AH (hialuronato a Ph fisiológico), es un glucosaminoglucano, polisacárido de alto peso molecular (entre 100.000 y 8.000.000), con una estructura de unidades disacáridas repetidas, constituidas por 200-10.000 polímeros lineales polianiónicos de N-acetilglucosamina ligadas al ácido D-glucorónino (Fig. 1) [ácido D-glucorónico (1-B-3) N-acetil-D-glucosamina (1-b-4)]n. Cada una de las moléculas de AH mide 2,5 µm de longitud, pero puede llegar hasta 20 µm.

La concentración total en el ser humano es de unos 15 g, renovándose un tercio cada día. Su vida media plasmática es de 2,5 a 5,5 minutos (2).

El AH se sintetiza en el sistema vacuolar o de endomembranas de los fibroblastos fundamentalmente, así como de otras células mesenquimales como condroblastos, osteoblastos y células musculares lisas. Otras células como las epiteliales, y entre ellas los queratinocitos, la producen en menor proporción. La regulación de su biosíntesis (Fig. 2) no se conoce exactamente, aunque parece ser que los factores de crecimiento y algunos mediadores de la inflamación la activan, involucrando la señal de transducción, a las protein-cinasas.

Experimentalmente, la síntesis de AH por los queratinocitos, puede inhibirse por la adición de cloruro cálcico al medio de cultivo, y estimularse por el ácido retinoico (3). En el ratón, la aplicación tópica de estradiol provoca un considerable aumento del AH, mientras que la administración de corticoides o la alimentación con ascorbato reduce la síntesis de AH por los queratinocitos en los medios de cultivo (4). Los tratamientos con corticoides reducen la cantidad de glucosaminoglucanos, especialmente de AH, modificando la distribución, proporción relativa y estructura de los proteoglicanos del tejido conectivo.

La hialuronidasa puede hidrolizar los enlaces glucosídicos del hialuronato, haciendo que los tejidos sean más susceptibles a invasiones bacterianas. Un enzima similar presente en el esperma hidroliza la sustancia intercelular de la corona radiada y la membrana pelúcida, ambas ricas en glucosaminoglucano, que rodean al óvulo de muchos animales, permitiendo así la penetración del espermatozoide.

FIG. 1.--Estructura química del ácido hialurónico.

FIG. 2.--Síntesis del ácido hialurónico: los factores de crecimiento y algunos mediadores de la inflamación la activan, involucrando la señal de transducción a las protein-cinasas. Experimentalmente, la síntesis de AH por los queratinocitos puede inhibirse por la adición de cloruro cálcico, ascorbato o corticoides, y estimularse por el ácido retinoico o el estradiol.

UBICACIÓN DEL ÁCIDO HIALURÓNICO

El AH se encuentra en todos los tejidos y fluidos corporales de los vertebrados. Las concentraciones mayores se encuentran en tejidos conectivos blandos, y la más baja en sangre (5) (tabla I).

El AH está presente de manera extensa en la matriz extracelular del tejido conectivo. Forma disoluciones claras y viscosas, que sirven de lubricante en el líquido sinovial de las articulaciones y confieren su consistencia gelatinosa al humor vítreo del ojo. Es también componente central de la matriz extracelular de cartílagos y tendones, en los que contribuye a su elasticidad y resistencia a la tensión.

La piel, dada su gran extensión, constituye el primer reservorio de todo el cuerpo, siendo el 50% del total (6). En la epidermis se encuentra en mayor densidad en el estrato espinoso, en menor densidad en la capa basal y no se encuentra en el estrato granuloso y córneo (7). En la dermis se encuentra entre las fibras colágenas y elásticas, relacionado espacialmente con las microfibrillas de colágeno (8). (Las proteínas fibrosas como el colágeno y la elastina se encuentran entrelazadas con los proteoglucanos extracelulares, en cuya formación es básico el AH).

Los patrones del AH en la piel cambian según la edad del sujeto, tendiendo a disminuir en su forma libre, aunque puede aumentar el ligado a tejidos (4) (tabla II). Las proteínas transportadoras o de unión al AH, hialadherinas (HABPs) (9), sufren también cambios relacionados con la edad, aumentando de forma concurrente al aumento de AH ligado a tejidos.

Igualmente, cambia la distribución del AH en las cicatrices tisulares según su antigüedad. En las cicatrices maduras es semejante a la piel normal, pero con una capa de AH más delgada. En las cicatrices hipertróficas tiene una disposición diferente, apareciendo como una estrecha banda, aun menor, en dermis papilar. En queloides, la distribución de AH en dermis papilar remeda la de la dermis reticular (10).

Los niveles séricos oscilan entre 10 y 100 microgramos por litro, elevándose en caso de esclerodermia, cirrosis y artritis reumatoide, tanto por aumento de producción como por disminución de su degradación. Su aclaramiento desde la circulación sistémica se hace por vía hepática, a través de receptores endoteliales y por la degradación a monosacáridos y sus productos de oxidación. La excreción urinaria representa menos del 1% del aclaramiento total (2).

FUNCIONES DEL AH

Las funciones del AH, aún no conocidas de forma absoluta, se presumen de las propiedades fisicoquímicas del polímero y de su interacción con otros componentes macromoleculares (tabla III) (11). Por su propia estructura, se encuentra implicado en la organización de la matriz extracelular.

El AH es básico en la formación de proteoglucanos (Fig. 3). Éstos están compuestos por una larga cadena de hialuronato, a la que se unen de manera no covalente numerosas moléculas de proteína núcleo, a intervalos de 40 nm, unidas a su vez covalentamente a muchas moléculas de glucosaminoglucanos más cortas, como sulfato de condroitina, sulfato de queratán, sulfato de heparán y sulfato de dermatán. Proteínas fibrosas como el colágeno y la elastina se encuentran entrelazadas con estos enormes proteoglucanos extracelulares, formando una malla entrecruzada que proporciona resistencia y elasticidad a la totalidad de la matriz extracelular.

FIG. 3.--Proteoglucano: una única molécula de ácido hialurónico de gran longitud, asociado no covalentemente con muchas moléculas de proteína núcleo, cada una de las cuales contiene sulfato de condroitina y sulfato de queratán unidos covalentemente.

En la unión de las células al material extracelular, participan diversas familias de proteínas: las integrinas ponen sitios de unión para otras familias de proteínas de adhesión (entre las que se incluyen la fibronectina y la laminina) que se unen a proteoglucanos. Es probable que este complejo sistema de fijación de proteínas no sirva únicamente para anclar células a la matriz extracelular, sino también para dirigir la migración de células en el tejido en desarrollo, a lo largo de rutas determinadas por la organización de la matriz extracelular (12).

Su capacidad de retención acuosa sugiere que el AH juega un papel importante en el mantenimiento del espacio extracelular, facilita el transporte de solutos iónicos y nutrientes y preserva la hidratación cutánea. Los lugares de la epidermis, ricos en AH (tabla II), pueden atraer agua desde la dermis, mientras que los lípidos extracelulares originados en los queratinosomas del estrato granuloso, donde ya no está presente el AH, bloquean la difusión del agua a través de la piel formando una barrera que impide la pérdida de agua. Ambos procesos son cruciales para el mantenimiento de la hidratación cutánea (7).

Como voluminosa molécula predominante en el medio extracelular, aumenta cuando se produce proliferación, regeneración y reparación. Un elevado nivel de AH, promueve la migración celular en los tejidos proliferantes, mientras que los niveles descendidos coinciden con el inicio de la diferenciación.

Las proteínas transportadoras o de unión al AH, hialadherinas (HABPs), parecen igualmente importantes en su actividad (9). Toole (11) las ha clasificado en dos grupos: HABPs estructurales, que ligan proteínas, y HABPs asociadas a la superficie celular, que actúan como receptores. Se cree que estos dos grupos tiene ligandos al AH comunes a una sola familia de proteínas. Entre las HABPs identificadas se encuentran el fibrinógeno (13), el colágeno (14), CD44 (14), RHAMM (receptor for hyaluronan-mediated motility) (15), albúmina e hialuronidasa.

Todos estos datos hacen que la atención principal acerca de las funciones del AH desde el punto de vista dermatológico, se centre en sus acciones en el envejecimiento cutáneo (16), en la curación de las heridas (17), y las cicatrices.

EL AH Y EL ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO

Con el paso del tiempo, existe un empeoramiento de la calidad de tejido conectivo humano y de sus procesos de reparación. En ningún lugar es tan llamativo este deterioro como en la piel. Los cambios son evidentes, encontrándose una disminución global de la cantidad de AH con la edad (tabla IV).

TABLA IV: CURACION DE LAS HERIDAS

El descenso de los niveles de AH durante el envejecimiento implica una contracción de la matriz extracelular y una reducción de su viscosidad, una alteración en el nivel de difusión de iones y macromoléculas desde la sangre a los tejidos y viceversa, interviniendo probablemente en la aparición de sequedad y arrugas. Ghersetich y cols. (18) demostraron una disminución de los gránulos densos de AH y de sus filamentos en dermis, utilizando tinciones con azul-alcián, en relación con la edad.

En la piel fotoenvejecida, paradójicamente, se encuentra junto a la elastosis solar un acúmulo de AH. Bernstein y cols. (19) demostraron en un mismo individuo un aumento de AH en la piel expuesta respecto a la piel protegida. Sin embargo, el depósito de este material se producía en la dermis superficial, pero no entre las fibras colágenas y elásticas como sucede en la piel normal. La anormal distribución puede explicar la aparente paradoja del incremento de AH en la piel fotodañada.

Por otra parte, es sabido que los tratamientos con glucocorticoides reducen la cantidad de glucosaminoglucanos, especialmente AH, modificando su distribución, proporción relativa y estructura, proporcionando posiblemente el desarrollo de profundos cambios cutáneos como la atrofia, estrías o enlentecimiento en la curación de las heridas, frecuentes en el envejecimiento (20).

Por el contrario, tras el tratamiento de las arrugas con diversas técnicas de terapéutica física y/o química, Ghersetich y cols. (18) encontraron un significativo aumento en las tinciones del AH localizado en las fibras colágenas y elásticas y en la matriz extracelular, sugiriendo que la amortiguación de las arrugas tras el tratamiento podrían ser el resultado de un aumento de glucosaminglucanos, con el consiguiente edema, resultado de la retención de agua por el AH.

Del mismo modo, el ácido retinoico, usado como tratamiento del fotoenvejecimiento, incrementa el acúmulo de HA epidérmico, estimulando su síntesis por los queratinocitos (3, 7, 21). Tras seis meses de tratamiento con ácido retinoico, la epidermis fotoenvejecida aumentó su grosor en un 23% (22). El estudio inmunohistoquímico demostró su elevación del 31% en la intensidad de la tinción de AH en el estrato espinoso de la piel tratada, con respecto a la piel antes del tratamiento.

Estos hechos apoyan la importancia del AH en el envejecimiento cutáneo.

EL AH COMO TRATAMIENTO DEL ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO

El AH para el tratamiento del envejecimiento cutáneo se puede obtener de sustancias naturales, como la cresta de gallo, la aleta de tiburón y el cordón umbilical, o mediante técnicas de bioingeniería, gracias a un proceso de fermentación bacteriana.

En los albores de los años 80 fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos el primer producto médico basado en el AH: el Healon. Se trata de un material quirúrgico viscoelástico, que provee el oftalmólogo de un instrumento ideal en las operaciones de sustitución de cataratas. Desde aquellas fechas hasta nuestros días ha sido desarrollada una vasta gama de aplicaciones médicas y cosméticas con tecnología basada en la aplicación del ácido hialurónico (23), que, por otra parte, es altamente biocompatible, no produciendo efectos secundarios o rechazos tras su aplicación.

Una de las técnicas cosméticas más novedosas en el tratamiento del envejecimiento cutáneo es la que intenta la corrección de las arrugas mediante infiltraciones de ciertas sustancias, entre las que se encuentra el AH. Sin embargo, la escasa duración de los efectos beneficiosos requiere aplicaciones frecuentes, limitando en parte los buenos resultados obtenidos.

Un derivado del AH, en forma de gel, se está utilizando como material de relleno de tejidos blandos. Esta sustancia tiene las mismas características polianiónicas que el AH, pero con una superior viscosidad, elasticidad y permanencia, gracias a la incorporación de un grupo vinisulfona que reacciona con los grupos hidroxilo de la cadena polisacárida, dando lugar a enlaces cruzados sulfonil-bis-etil.

EL AH Y LA CURACIÓN DE LAS HERIDAS

La cicatrización de las heridas se lleva a cabo mediante un proceso complejo, que de manera artificiosa se ha separado en varias fases: fase de hemostasia, fase de inflamación, fase de proliferación y migración y fase de maduración o remodelación de la matriz extracelular (Fig. 4).

Inicialmente, tras la solución de continuidad, se produce una vasoconstricción capilar y una activación y degranulación de las plaquetas a través de mediadores y factores de crecimiento, con la consiguiente adhesión y agregación de las mismas, dando lugar al tapón plaquetario (fase de hemostasia). A continuación se produce una vasodilatación y aumento de permeabilidad, produciéndose en la herida un infiltrado inflamatorio moderado (fase inflamatoria). Los macrófagos y mastocitos constituyen una fuente adicional y muy importante de citocinas que dirigen la reparación. Así, el factor de crecimiento transformador beta (TGF beta) promueve la síntesis y depósito de colágeno y otros componentes proteicos de la matriz por parte de los fibroblastos.

De forma casi paralela a estos procesos, se inicia la reepitelización ­ya existe migración epidérmica en las primeras 24 horas­, en la que juega un importante papel el factor de crecimiento epidérmico (EGF). La angiogénesis y la fibroplasia (proliferación de vasos, fibroblastos e histiocitos) dan lugar al tejido de granulación, rico en proteoglucanos (AH) y colágeno III, hacia el quinto día. Finalmente, en la etapa de maduración la síntesis y degradación de colágeno continúa, y el colágeno III es sustituido por colágeno I, quedando constituida la cicatriz definitiva.

En todo este proceso, el AH juega un importante papel:

1. El AH es el primer componente de la matriz extracelular que aparece a altas concentraciones en la lesión en proceso de reparación, y que modula todas las fases de curación de una herida.

2. En las heridas cutáneas abiertas, el contenido de AH aumenta precozmente, cae entre el día 5 y el 10, y posteriormente permanece constante. Sin embargo, los glucoaminoglucanos sulfatados, aumentan solamente del día 5 al 7.

3. Adicionalmente, la acción del AH en la homeostasis favorece la hidratación tisular, que posee un efecto positivo en la regeneración tisular. Podríamos decir que el AH atrapa agua en la herida. Esto es importante, ya que los frentes epiteliales acudirán solamente a los lugares donde el estado de hidratación permita la supervivencia de las células (17).

4. En las fases iniciales de formación de tejido de granulación, los fibroblastos depositan una matriz de fibronectina y AH que facilita la migración y proliferación celular y posteriormente forman una matriz de colágeno y proteoglucanos que aumenta la resistencia tisular. El AH actúa como matriz para soportar y guiar la subsiguiente migración de las células epiteliales: tanto durante la regeneración celular como durante la morfogénesis, el AH aparece en los momentos de movimiento celular y mitosis, y desaparece cuando comienza la diferenciación. Su papel en la motilidad celular puede ser doble. De una parte, puede modificar la adhesión de la membrana celular y la matriz extracelular durante el movimiento de la célula (24). De otra, se puede convertir en una estructura extraordinariamente hidratada, crean un espacio adicional entre el colágeno o las células, facilitando su movimiento.

5. El AH incrementa las respuestas fagocitarias de los macrófagos. Los macrófagos liberan los factores de crecimiento del tejido conectivo durante la fagocitosis.

6. Existen diferentes líneas de investigación que sugieren que el AH puede estimular la división celular, actuando en la fase de proliferación celular.

a) Con respecto a los fibroblastos:

* La producción de AH es mayor durante la proliferación de fibroblastos in vitro (25).

* Los fibroblastos aislados del tejido de granulación inicial producen mayor cantidad de AH que los fibroblastos de la piel normal.

* La estimulación de fibroblastos en cultivo mediante suero, insulina o factor de crecimiento epidérmico, produce un marcado aumento de la producción de AH. Por tanto, la presencia de AH en la matriz extracelular parece ser importante para la división celular fibroblástica.

b) Con respecto a los queratinocitos:

* Las células epiteliales en proliferación expresan receptor de hialuronato, lo que sugiere interacciones con el AH (26).

* Los estudios de Hosomi y cols. (27), in vivo e in vitro, muestran un aumento del número de queratinocitos en la epidermis tratada con AH respecto a los controles, suponiendo un estímulo para su proliferación por parte del AH.

c) Con respecto a la angiogénesis, el AH puede estimular este proceso indirectamente a través de la activación de diferentes poblaciones celulares como macrófagos o neutrófilos.

EL AH Y LAS HERIDAS EN EL FETO

La matriz extracelular fetal contiene AH como glucosaminglucano predominante, de forma distinta a la del adulto. El hecho de que las heridas quirúrgicas en el feto curen sin cicatriz se ha relacionado con el AH fetal, basándose en una serie de hechos:

1. En la matriz de las heridas fetales predomina el AH. Krummel y cols. (28) descubrieron la composición de esta matriz colocando esponjas de alcohol polivinílico en heridas fetales y extrayéndolas de dos a seis días después. Observaron que las esponjas se teñían con alzul alcián, lo que indicaba la presencia de un glucosaminoglucano. El tratamiento previo de las esponjas con hialuronidasa eliminaba esta captación de alzul alcián, lo que indicaba que este glucosaminoglucano era el AH.

2. El AH inhibe la agregación plaquetaria y la liberación de citocinas. Esta inhibición disminuye la respuesta inflamatoria, que puede explicar la mínima cicatrización en la reparación dérmica fetal (29).

3. Los fibroblastos fetales tienen mayor densidad de receptores celulares de superficie para AH.

4. El AH estimula la producción del factor de necrosis tumoral alfa por los macrófagos humanos in vitro. Este factor reduce los niveles de colágeno en la herida, y por tanto, la cicatriz (30). Los altos niveles de AH en el feto conseguirían por este mecanismo una menor fibroplasia.

5. En las heridas fetales, el AH se mantiene en altos niveles sin disminuir hasta la total reparación (31).

6. La formación de cicatrices postnatales tratadas con AH tópico extraído de tejido (32) son menores.

7. Por el contrario, la degradación de AH in vivo en las heridas fetales al añadir hialuronidasa conduce a un aumento de fibrosis, inflamación, depósito de colágeno y angiogénesis (33).

EL AH COMO TRATAMIENTO EN LA CURACIÓN DE LAS HERIDAS

Vistas las propiedades del AH en la fisiología de la curación de las heridas (y de manera fundamental en las heridas fetales), parece lógico pensar que su aplicación tópica resulte un estímulo para la reparación tisular. La capacidad para modular la reparación de tejidos adultos y hacerlos más parecidos a los fetales, más ricos en AH, sería un buen camino para reducir la formación de cicatrices en la curación de las heridas.

Diversos trabajos clínicos han evaluado estos efectos desde un punto de vista experimental, clínico e histológico.

Así, los trabajos de Doillon y cols. (34) in vitro e in vivo demuestran que el AH y la fibromectina aumentan el movimiento de fibroblastos en una esponja de colágeno, y el depósito de fibras colágenas durante la fase temprana de la curación.

Igualmente, la piel artificial enriquecida con AH aumenta la velocidad de formación del tejido de granulación (35, 36). También la aplicación tópica de AH en heridas de rata produce un aumento de la migración y diferenciación epitelial con menor tejido fibroso (37, 38).

Del mismo modo, las perforaciones timpánicas en las ratas curan más rápidamente cuando se aplica AH en el oído medio (32). La administración de AH en las heridas corneales de ratas facilita la curación, probablemente por la unión a una matriz provisional de fibronectina en el área de la herida (39). El enriquecimiento artificial con AH del tejido herido de la bolsa maxilar del hámster mejora la microcirculación, reduce la extravasación y acelera su cierre (17). Los estudios de Hosomi y cols. (27), in vivo e in vitro, muestran un aumento del número de queratinocitos en la capa córnea tratada con AH respecto a los controles, suponiendo un estímulo para su proliferación por parte del AH.

Ortonne (40) evaluó la eficacia y tolerancia de la aplicación de apósitos de gasa con AH frente a una pasta de dextranómero en 50 pacientes con úlceras de piernas de distintas etiologías. La pasta de dextranómetro está formada por micropartículas esféricas hidrofílicas que absorben agua, exudados, tejido necrótico y bacterias, aislándolos del contacto con la herida. La tolerabilidad local de ambos tratamientos fue excelente. Los parámetros objetivos, incluyendo el aspecto y dimensiones de las úlceras, mejoraron en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, la reducción del tamaño de las úlceras y del edema acompañante fue mayor y más rápida en los pacientes tratados con AH.

Las alteraciones cutáneas producidas por la radioterapia fueron menores en los pacientes tratados profilácticamente con una crema de AH, según demostraron Liguori y cols. (41) en el estudio doble ciego contra placebo sobre 134 pacientes.

Otros autores han realizado estudios que demuestran una mejoría clínica de úlceras avasculares y mayor supervivencia de injertos de piel gracias al AH como inductor de factores de crecimiento (42). De hecho, las células tratadas con factores de crecimiento incrementan la producción de ácido hialurónico (43), siendo éste uno de los mecanismos en los que se basa su acción.

Sin embargo, los beneficios obtenidos por el uso de AH pueden estar limitados por su rápida degradación tras la administración tópica. Para obviar este inconveniente se están creando derivados del AH mediante esterificación de grupos carboxílicos (44) que, aun con diferentes propiedades fisicoquímicas, mantienen las propiedades fisiológicas originales del AH, aumentando su resistencia a la degradación enzimática y por tanto su permanencia tras la aplicación (45).

EL AH EN EL TRATAMIENTO DE LAS CICATRICES PATOLÓGICAS

Se han relacionado los altos niveles de AH presentes en el feto y la propiedad de sus tejidos de ser reparados sin la formación de cicatriz (5). Igualmente, es sabido que en las cicatrices patológicas se produce un incremento de la fibroplasia y del depósito de colágeno (33).

Por otra parte, las cicatrices maduras tienen una cantidad de AH semejante a la piel normal, pero en una capa más delgada. En las cicatrices hipetróficas aparece una estrecha banda, aun menor, en dermis papilar. En queloides, la distribución de AH es más fina en dermis papilar, remedando la de la dermis reticular (10).

Basándose en estos hechos, Borgognoni y cols. (46) han realizado un estudio en orden a comprobar si la aplicación intralesional de AH en las cicatrices hipertróficas y queloides podría mejorarlos. Trataron, en 24 pacientes, un total de 23 cicatrices hipertróficas y nueve queloides una vez a la semana durante un período comprendido entre 12 y 20 semanas con inyecciones de soluciones de AH de tres diferentes pesos moleculares. Se produjeron modificaciones clínicas e histológicas favorables, con la solución de hialuronato sódico al 1% y peso molecular de 500.000 a 750.000, pero no con las otras dos concentraciones de menor peso molecular.

CONCLUSIÓN

El papel del AH en la piel humana, su principal reservorio, aunque no completamente determinado, parece no obstante trascendental. Su participación básica en la matriz extracelular constituyendo los enormes proteoglucanos sobre los que se entrelazan el colágeno y la elastina, su capacidad de retención acuosa facilitando el transporte de solutos y preservando la hidratación cutánea, y la inducción de la migración celular en los procesos de proliferación, regeneración y reparación, avalan su importancia.

Sus aplicaciones en el tratamiento del envejecimiento cutáneo, en la curación de las heridas y en la cicatrización patológica progresan a pasos agigantados. Los nuevos polímeros esterificados de AH que disminuyen uno de los principales inconvenientes de sus aplicaciones ­la degradación enzimática precoz­ parecen ser un gran avance en estas terapéuticas.

BIBLIOGRAFÍA

1. Meyer K, Palmer JW. The polisacarides of the vitreus humor. J Biol Chem 1934;107:629-34.

2. Goa KL, Benfield P. Hyaluronic acid. A review of its pharmacology and use as surgical aid in opthalmology and its therapeutic potential in joint disease and wound healing. Drugs 1994;47:536-66.

3. Akiyama H, Saito M, Quiu G y cols. Analitical studies on hyaluronic acid synthesis by hormonal human epidermal keratinocytes cultured in a serum-free medium. Biol Pharm Bull 1994;17:361-4.

4. Manuskiatti W, Maibach HI. Hyaluronic acid and skin: wound healing and aging. Intern J Dermatol 1996;35:539-44.

5. Laurent TC, Fraser JR. Hyaluronan. Faseb J 1992;6:2397-404.

6. Reed LK, Lilja K, Laurent TC. Hyaluronan in the rat with special reference to the skin. Acta Physiol Scand 1988; 134: 405-11.

7. Tammi R, Ripellino JA, Margolis RU, Tammi M. Localization of epidermal hyaluronic acid using the hyaluronate binding region of cartilage proteoglican as a specific probe. J Invest Dermatol 1988;90:412-4.

8. Lamberg SI, Yuspa SH, Hascall VC. Synthesis of hyaluronic acid is decreased and synthesis of proteoglycans is increased when cultured mouse epidermal cells differenciate. J Invest Dermatol 1986;86:659-67.

9. Banerjee SD, Toole BP. Monoclonal antibody to chick embrio hyaluronan-binding protein: changes in distribution of binding protein during early brain developement. Dev Biol 1991;146:186-97.

10. Bertheim U, Hellstrom S. The distribution of hyaluronan in human skin and mature, hypertrophic and keloid scars. Br J Plast Surg 1994;47:483-9.

11. Toole BP. Hyaluronan and its binding proteins, the hyaladherins. Curr Opin Cell Biol 1990;2:839-44.

12. Lehninger AL, Nelson DL, Cox MM. Principios de bioquímica. Segunda Edición. Barcelona: Ed. Omega, S. A. 1995.

13. Leboeuf RD, Raja RH, Fuller GM, Weigel PH. Human fibrinogen specifically binds hyaluronic acid. J Biol Chem 1986;261:12586-92.

14. Wang C, Tammi M, Tammi R. Distribution of hyaluronan and its CD44 receptor in the epithelia of human skin appendages. Histochemistry 1992;98:105-12.

15. Yang B, Yang BL, Savani RC, Turley EA. Identification of a common hyaluronan-binding motif in the hyaluronan-binding proteins RHAMM, CD44 and link protein. Embo J 1994;13:286-96.

16. Meyer LJ, Stern R. Age-deperndent changes of hyaluronan in human skin. J Invest Dermatol 1994;102:385-9.

17. King SR, Hickerson WL, Proctor KG. Beneficial actions of exogenous hyaluronic acid on wound healing. Surgery 1991;109:76-84.

18. Ghersetich I, Teofoli P, Benci M, Lotti T. Ultrastructural study of hyaluronic acid before and after the use of a pulsed electromagnetic field, electrorydesis, in the treatment of wrinkles. Int J Dermatol 1994;33:661-3.

19. Bernstein EF, Underhill CB, Hahn PJ, Brown DB, Uitto J. Chronic sun exposure alters both the contente and distribution af dermal glycosaminoglycans. Br J Dermatol 1996; 135:255-62.

20. Sarnstrand B, Bratsand R, Malmstrom A. Effect of glucocorticoids on glycosaminoglycan metabolism in cultured human skin fibroblasts. J Invest Dermatol 1982;79:412-7.

21. Tammi R, Ripellino JA, Margolis RU y cols. Hyaluronate accumulation in human epidermis treated with retinoic acid in skin organ culture. J Invest Dermatol 1989;92:326-32.

22. Lundin F, BB GM. Topical retinoic acid treatment of photoaged skin: its effect on hyaluronan distribution in epidermis and on hyaluronan and retinoic acid in suction blister fluid. Acta Derm Venereol (Stock), 1992;72:423-7.

23. Cisneros JL, Singla R, Del Río R. Implantes cutáneos biocompatibles en dermocosmética. Fluidos por infiltración. Piel 1997;12:492-6.

24. Lark MW, Laterra J, Culp LA. Close and focal contact adhesions of fibroblast to fibronectin-containing matrix. Fed Proc 1985;44:394-403.

25. Hopwood JJ, Dorfman A. Glycosaminoglycan synthesis by cultured human skin fibroblast after transformation with simian virus 40. J Biol Chem 1977;252:4777-85.

26. Clark RAF. Biología de la reparación de heridas dérmicas. En: Clínicas dermatológicas. Curación de las heridas. McGraw Hill. Ed. 1993;673-94.

27. Hosomi M, Katakami C, Yamamoto M. The effect of hyaluronic acid on keratocyte proliferation. Nippon Ganka Gakkai Sasshi 1996;100:448-52.

28. Krummel T, Nelson J, Diegelmann R y cols. Fetal response to injury in the rabbit. J Pediatr Serg 1987;22:601-44.

29. Olutoye OO, Barone HJ, Yager DR, Uchida T, Cohen IK, Diegelmann RF. Hyaluronic acid inhibits fetal platelet function: implications in scarless healing. J Pediatr Seug 1997; 32:1037-40.

30. Boyce DE, Thomas A, Hart J, Moore K, Harding K. Hyaluronic acid induces tumour necrosis factor-alfa production by human macrophages in vitro. B J Plactic Surgery 1997; 50:362-8.

31. Mast BA, Diegelmann RF, Krummel TM, Cohen IK. Hyaluronic acid modulates proliferation, collagen and protein synthesis of cultured fetal fibroblasts. Matrix 1993;13:441-6.

32. Hellstrom S, Laurent C. Hyaluronan and healing of timpanic membrane perforations. An experimental study. Acta Otorrinolaryngol (suppl) 1987;442:54-61.

33. Mast BA, Haynes JH, Trummel TM y cols. In vivo degradation of fetal wound healing hyaluronic acid results in increased fibroplasia, collagen deposition, and neovascularization. Plast Reconstr Surg 1992;89:503-9.

34. Doillon CJ, Dunn MG, Berg RA, Silver FH. Collagen deposition during wound repair. Scanning Electron Microsc 1985;2:897-903.

35. Murashita T, Nakayama Y, Hirano T, Ohashi S. Aceleration of granulation tissue ingrowth by hyaluronic acid in artificial skin. Br J Plast Surg 1996;49:58-63.

36. Doillon CJ, Silver FH. Collagen based wound dressing effects of hyaluronic acid and fibronectin on wound healing. Biomaterials 1986;7:3-8.

37. Trabuchi E, Preis Batuffaldi F, Baratti C, Montorsi W. Topical treatment of experimental skin lesions in rats: macroscopic, microscopic and scanning electronmicroscopic evaluation of the healing process. Int J Tissue React 1986;8: 533-44.

38. Abatangelo G, Martelli M, Vecchia P. Healing of hyaluronic acid-enriched wounds: histological observations. J Surg Res 1983;35:410-6.

39. Nakamura M, Sato N, Chikama TI, Hasegawa Y, Nishida T. Hyaluronan facilitates corneal epithelial wound healing in diabetic rats. Exp Eye Res 1997;64:1043-50.

40. Ortonne JP. A controlled study of the activity of hialuronic acid in the treatment of venous leg ulcers. J Dermatol Treatment 1996;7:75-81.

41. Liguori V, Guillemin C, Pesce GF, Mirimanoff RO, Bernier J. Double-blind randomized clinical study comparing hyaluronic acid cream to placebo in patientes treated with radiotherapy. Radiother oncol 1997;42:155-61.

42. Brown DM, Chung SH, Pasia EN, Khouri RK. Treatment of avascular ulcers with cytokine-induced tissue generation and skin grafting. Am J Surg 1996;171:247-50.

43. Tiedemann K, Malmstrom A, Westewrgren-Thorson G. Cytokine regulation of proteoglycan production in fibroblasts: separate and synergistic effects. Matrix biol 1997; 15:469-78.

44. Rastrelli A, Beccaro M, Biviano F. Hyaluronic acid esters, a new class of semisynthetic biopolymers: chemical and physico-chemical characterization. Clin Implant Materials 1990;9:199-205.

45. Zhong SP, Campoccia D, Doherty PJ, Williams RL, Benedetti L, Williams DF. Biodegradation ofd hyaluronic acid derivates by hyaluronidase. Biomaterial 1994;15:359-365.

46. Borgognoni L, Reali UM. Intralesional hyaluronic acid treatment of pathological scars. An Plast Surg 1997;38:308-9.

  FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA

De acuerdo con las normas aprobadas por la Asamblea General de la AEDV en su Reunión del 22 de mayo de 1998, en Santander, la Academia podrá conceder anualmente a sus miembros hasta un máximo de TREINTA CRÉDITOS, los cuales pueden obtenerse del siguiente modo:

DIEZ créditos mediante las respuestas a las preguntas de respuesta múltiple relativas al artículo de Revisión que encabeza cada número de Actas Dermo-Sifiliográficas.

DIEZ créditos mediante la asistencia a las distintas sesiones del Congreso Nacional.

CUATRO créditos mediante asistencia a las Reuniones de las Secciones Territoriales y Grupos de Trabajo de la Academia.

TRES créditos mediante la asistencia a Congresos Internacionales que tenga créditos reconocidos.

TRES créditos mediante la asistencia a otros Cursos, Reuniones y Congresos que hayan obtenido la acreditación de la AEDV.