Estudio de evaluación económica de la eficiencia (coste/eficacia) de los agentes biológicos mediante la construcción de árboles de decisión deterministas con análisis de sensibilidad. Para ello se han construido árboles de decisión que permiten calcular los costes directos, eficacia (tasa de respondedores con criterio de PASI-75) y la eficiencia (coste/eficacia) de cada uno de los tratamientos (en función de la dosis y duración) de los 4 agentes biológicos que se han comparado (adalimumab, etanercept, infliximab y efalizumab). Para construir cada árbol de decisión se ha partido de los ensayos clínicos en los que se utiliza el tratamiento correspondiente y se ha reproducido su estructura frente a placebo. El modelo simplificado tiene dos ramas: una corresponde al tratamiento con el biológico correspondiente y la otra al tratamiento con placebo (fig. 1). La perspectiva del análisis es la del financiador: Sistema Nacional de Salud (SNS). En consecuencia, se han tenido en cuenta sólo los costes directos. Como tales se han considerado los costes que los agentes biológicos representan para el SNS. El horizonte temporal del modelo es el de la duración de los ensayos clínicos en los que se ha basado cada comparación9-23. No es necesario realizar un ajuste temporal mediante una tasa de descuento de los costes y resultados futuros, dado que los costes y la eficacia se producen como máximo en 24 semanas.

Figura 1.

Modelo simplificado del árbol de decisión.

(0.17MB).

Para poder asignar en los modelos los estimadores de eficacia se realizó una búsqueda de la evidencia científica en las bases de datos Medline, Embase, Biblioteca Cochrane (Registro de ensayos clínicos) e IME (Indice Médico Español). Los términos usados en la búsqueda fueron: psoriasis, psoria*, clinical trial, randomized trial, controlled trial, ensayo clínico, ensayo aleatorio, ensayo aleatori* y ensayo controlado. Los fármacos fueron definidos en la búsqueda con los siguientes términos: adalimumab, Humira, efalizumab, Raptiva, etanercept, Enbrel, infliximab, Remicade. Se acotó la búsqueda a documentos publicados en inglés o español, desde cualquier fecha hasta marzo de 2008. Después de localizar las referencias bibliográficas se eliminaron las repetidas. Se obtuvieron los resúmenes de las referencias seleccionadas, y fueron leídos de forma independiente por dos investigadores (AJB, PL), quienes decidieron si tras su lectura no se solicitaba el artículo por no superar los criterios de inclusión, o si no podía ser excluido, en cuyo caso se solicitaba el trabajo. Los artículos fueron leídos de forma independiente por dos investigadores (AJB, PL), quienes decidieron si el artículo en texto completo cumplía los criterios de inclusión, en cuyo caso se incorporó al análisis. Los criterios aplicados para incluir un estudio en el análisis fueron:

• 1.

  Tratarse de un artículo original.

• 2.

  Que el diseño del estudio correspondiera a un ensayo clínico aleatorio controlado.

• 3.

  Que se mencionase explícitamente la definición clínica de psoriasis moderada-grave.

• 4.

  Que al menos uno de los tratamientos en el ensayo clínico fuera uno de los fármacos de interés (adalimumab, efalizumab, etanercept o infliximab).

• 5.

  Que al menos uno de los comparadores fuera placebo.

• 6.

  Que como mínimo una de las variables de respuesta fuese el PASI-75.

• 7.

  El tamaño muestral podía ser cualquiera, así como la pauta de tratamiento y el periodo de seguimiento.

A cada rama del árbol de decisión se asignó la eficacia de la estrategia del correspondiente tratamiento y del placebo. La medida de eficacia fue la probabilidad de obtener respuesta con el criterio PASI-75, según la evidencia científica publicada en los ensayos clínicos considerados en este estudio9-23. Como estimador de la eficacia del biológico frente a placebo se ha considerado la eficacia incremental, es decir, la ganancia en la proporción de pacientes en los que el biológico consigue respuesta al tratamiento con el criterio PASI-75 respecto al placebo, representada en la figura 1 como Pb-Pp. Expresado en términos de epidemiología clínica, la eficacia incremental es la reducción absoluta del riesgo de no obtener respuesta PASI-75.

Cuando sólo se disponía de un ensayo clínico la eficacia incremental y sus intervalos de confianza fueron calculados como diferencia de proporciones entre la eficacia del biológico y la del placebo por el método de Fleiss24, y si hemos tenido más de un ensayo clínico se ha realizado un metanálisis, calculando la reducción absoluta del riesgo (eficacia incremental) y sus intervalos de confianza, asumiendo un modelo de efectos aleatorios y, en consecuencia, aplicando el método de DerSimonian-Laird25. La heterogeneidad de los ensayos clínicos ha sido medida con el indicador I2. El valor del I2 oscila entre 0 y 100 %, y describe el grado de inconsistencia entre los ensayos incluidos en el metanálisis. Aunque no hay una categorización de los valores recomendados del I2, en general se acepta que la heterogeneidad es baja, moderada, o alta, para I2 del 25, 50 y 75 %, respectivamente26.

Como medida adicional de la eficacia se ha calculado el número necesario de pacientes a tratar (NNT) para conseguir un respondedor PASI-75. El NNT y sus intervalos de confianza se han calculado como el inverso de la reducción absoluta del riesgo, esto es, como el inverso de la eficacia incremental.

Se han considerado sólo los costes diferenciales, que son los de los fármacos biológicos a precio de venta de laboratorio (PVL). Se asume que el resto de costes son idénticos con cada uno de los biológicos. Para calcular el coste de cada tratamiento se ha considerado la dosis que recibió cada paciente según el ensayo clínico en que se basa el análisis. Ésta se ha multiplicado por el PVL de la dosis de cada medicamento. Para calcular el PVL se partió del precio de venta al público (PVP) de cada fármaco, según la base de datos del medicamento que administra la Organización Farmacéutica Colegial y que ofrece en su página web27. Para pasar el coste según PVP + IVA al PVL se han utilizado los factores de conversión establecidos por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios28. Un resumen de los costes de los agentes biológicos se muestra en la tabla 1. Cuando el fármaco se presenta en viales de una determinada cantidad se ha calculado el número requerido de éstos a partir de los miligramos necesarios, asignando al residuo el coste de un vial completo. Por ejemplo, si un paciente necesita 347 mg de un fármaco cuya presentación es en viales de 100 mg, se ha asignado el coste de 4 viales de 100 mg.

En el caso de los biológicos cuya dosis depende del peso (infliximab y efalizumab) se ha calculado el coste de la dosis según el peso de los pacientes. Como no todos los estudios ofrecen cifras del peso de los pacientes, y para que el análisis tenga validez para España, se ha calculado el peso de los pacientes del estudio si fueran españoles, aplicando el peso de los adultos españoles29 estandarizado por edad y sexo, según la edad y proporción de hombres y mujeres del estudio. Este peso estandarizado se ha incrementado en la proporción en la que el peso de los pacientes con psoriasis es mayor que el de la población general de su misma edad y sexo. Para calcular la diferencia de peso entre los pacientes con psoriasis y la población general se ha utilizado la diferencia encontrada en el índice de masa corporal (IMC) en el estudio de Herron et al 30. Este estudio ofrece información sobre el IMC, pero no del peso, por lo que se ha estandarizado el IMC a la población española de la misma edad y sexo y se ha calculado el peso a partir del IMC correspondiente a la estatura de la población española según estas dos variables29.

Para calcular la eficiencia de cada agente biológico con respecto al placebo se ha calculado la ratio de coste/eficacia incremental. Para ello se ha efectuado el cálculo de un cociente en el que el numerador es la diferencia de costes entre los tratamientos comparados (biológico y placebo) y el denominador es la eficacia incremental. En la figura 1 está representado por la fórmula: (Cb – Cp)/(Pb – Pp).

En el modelo de evaluación económica subyace cierto grado de incertidumbre procedente de los estimadores de eficacia y de costes, y de las asunciones del modelo. El efecto que esta incertidumbre tiene sobre la eficiencia ha sido evaluado mediante un análisis de sensibilidad. Dicho análisis se ha realizado construyendo tres escenarios: basal, más favorable y menos favorable para cada tratamiento. En el escenario basal las ratios de eficiencia se han calculado como una ratio en la que el numerador es el estimador central del coste incremental del biológico y el denominador es el estimador central de la eficacia incremental. En el escenario más favorable para cada tratamiento las ratios de eficiencia se han calculado como un cociente, en el que el numerador es el estimado más favorable del coste incremental y el denominador es el estimado más favorable de la eficacia incremental del biológico. En el escenario más desfavorable las ratios de eficiencia se han calculado como un cociente en el que el numerador es el estimado más desfavorable del coste incremental y el denominador es el estimado más desfavorable de la eficacia incremental del biológico.

Para calcular el estimado más favorable y más desfavorable del coste incremental se han utilizado diversas aproximaciones, según la información disponible. Cuando no constaba información sobre la dosis y ésta depende del peso (infliximab y efalizumab), se ha aplicado el peso medio de la población española estandarizada a la edad y sexo de los sujetos de estudio, y corregida por el aumento de peso que tienen los pacientes con psoriasis29,30. Los estimados más favorables y desfavorables se han calculado a partir de los intervalos de confianza de la diferencia de peso entre sujetos con psoriasis y sin psoriasis, calculados a partir del estudio de Herron30, ajustados por el peso de la población española 29. Para los costes de los fármacos que se dan a una dosis fija y no hay variabilidad (adalimumab y etanercept) los estimados más favorable, menos favorable y basal coinciden.

Para calcular el estimado más favorable y más desfavorable de la eficacia incremental se han utilizado, respectivamente, los límites superior e inferior del intervalo de confianza al 95 %. Cuando se disponía de un único ensayo clínico fueron calculados como diferencia de proporciones con el método de Fleiss24. Si el tratamiento ha sido utilizado en más de un ensayo clínico, la reducción absoluta de riesgo y sus intervalos de confianza fueron calculados con el método de DerSimonian-Laird, asumiendo un modelo de efectos aleatorios25. El software empleado para el metanálisis ha sido el desarrollado por el grupo CASPe31, y para el modelo de evaluación económica se ha utilizado el programa MS-Excel.

En la búsqueda de la evidencia se identificaron 15 ensayos clínicos sobre la eficacia de los agentes biológicos en el tratamiento de la psoriasis moderada-grave que cumplían los criterios de inclusión9-23. No hubo ningún ensayo publicado en español. La información sobre las pautas, dosis de tratamiento y eficacia de cada uno de los agentes biológicos se ha obtenido de estos 15 ensayos, que fueron realizados en diversos países y han sido publicados entre los años 2001 y 2008. De estos artículos dos se refieren a adalimumab9,10, 4 a etanercept11-14, 4 a infliximab15-18 y 5 a efalizumab 19-23. Varios utilizan diferentes dosis del agente biológico; en este estudio se ha tenido en cuenta únicamente las pautas y dosis recomendadas por la ficha técnica32-35. En algunos de los ensayos el grupo placebo pasó a ser tratado con un biológico en algún momento del seguimiento; en estos casos se ha considerado como duración del tratamiento el tiempo en el que este grupo se ha mantenido sólo con la terapia con placebo. La duración del tratamiento osciló, según los ensayos, entre 10 y 24 semanas.

Un resumen de las características de los artículos incluidos se muestra en la tabla 2.

Dos ensayos clínicos publicados comparan la eficacia de adalimumab con placebo a las 16 semanas de tratamiento9,10. Los pacientes tratados con adalimumab recibieron 80 mg subcutáneos en la semana 0, seguido de 40 mg cada dos semanas desde la semana 1 a la 15. Los costes de adalimumab, por paciente, son de 5.141 euros en los tres escenarios (basal, más favorable y más desfavorable). Con el metanálisis realizado con estos dos artículos la eficacia incremental de adalimumab con respecto a placebo es de 64,16 % (60,38 %-67,94 %) (límite inferior del intervalo de confianza al 95 %-límite superior del intervalo de confianza al 95 %). El NNT es 2 (2-2). El I2 es de 0 %, por lo que no hay heterogeneidad entre los artículos incluidos en el metanálisis. La ratio de coste/eficacia incremental en el escenario basal es de 8.013 euros por respondedor PASI-75 ganado, en el escenario más favorable es de 7.568 euros y en el más desfavorable asciende a los 8.515 euros (tabla 3).

En los ensayos realizados con etanercept11-14 se han utilizado tres pautas de tratamiento en cuanto a la dosis y la duración: 25 mg dos veces por semana durante 12 semanas11-13; 25 mg dos veces por semana durante 24 semanas 13; y 50 mg dos veces por semana durante 12 semanas11,12,14.

La eficacia de etanercept en pauta de 25 mg dos veces por semana durante 12 semanas ha sido analizada en tres ensayos clínicos11-13, por lo que se ha realizado un metaná- lisis de éstos. Los costes por paciente son 2.842 euros en los tres escenarios (basal, más favorable y más desfavorable). Con el metanálisis realizado con los tres ensayos la eficacia incremental con respecto a placebo es de 30,33 % (25,49 %-35,16 %). El NNT es 4 (4-3). El I2 es de 0 %, por lo que no hay heterogeneidad entre los artículos incluidos en el metanálisis. Dada la eficacia incremental y el coste, la ratio de coste/eficacia incremental es de 9.370 euros en el escenario basal, de 8.082 euros en el más favorable y de 11.147 euros en el más desfavorable (tabla 4).

La eficacia de etanercept en pauta de 25 mg dos veces por semana durante 24 semanas ha sido analizada en un solo ensayo clínico 13. Los costes son de 5.683 euros por paciente en los tres escenarios (basal, más favorable y más desfavorable). La eficacia incremental con respecto a placebo es de 50,69 % (36,47-64,90 %), NNT = 2 (2-3). Por lo tanto, la ratio de coste/eficacia incremental es de 11.213 euros en el escenario basal, de 8.757 euros en el más favorable y de 15.582 euros en el más desfavorable (tabla 4).

La eficacia de etanercept en pauta de 50 mg dos veces por semana durante 12 semanas ha sido analizada en tres ensayos clínicos11,12,14, por lo que se ha realizado un metanálisis de estos tres. Los costes son de 5.683 euros por paciente en los tres escenarios (basal, más favorable y más desfavorable). Con el metanálisis realizado con estos tres ensayos, la eficacia incremental con respecto a placebo es de 44,41 % (40,34-48,48 %); NNT = 3 (3-3). El I2 es de 0 %, por lo que no hay heterogeneidad entre los artículos incluidos en el metanálisis. Dados estos costes y eficacia incremental, la ratio de coste/eficacia incremental es de 12.797 euros en el escenario basal, de 11.722 euros en el más favorable y de 14.088 euros en el más desfavorable (tabla 4).

Se han identificado 4 ensayos clínicos que analizan la eficacia de infliximab 15-18. En éstos la dosis utilizada fue 5 mg/kg y la duración 1015-18 o 24 semanas 15. Cuando el tiempo fue 10 semanas infliximab se administró a los pacientes en las semanas 0, 2 y 6, y cuando fue de 24 semanas se administró en las semanas 0, 2, 6, 14 y 22. Infliximab existe en presentaciones de 100 mg (vial de 20 cc y 100 mg en polvo)34. Por lo tanto, para asignar costes en los ensayos clínicos analizados se ha considerado que el de cada fracción residual de 100 mg es el coste de 100 mg.

La eficacia de infliximab a dosis de 5 mg/kg ha sido analizada en 4 ensayos clínicos15-18 de 10 semanas de duración; por lo tanto se ha realizado un metanálisis con estos 4 ensayos. Los costes son de 8.044 euros por paciente en los escenarios basal y más desfavorable y de 6.435 euros en el más favorable. Con el metanálisis realizado con estos 4 ensayos la eficacia incremental con respecto a placebo es de 76,44 % (72,41-80,48 %). NNT = 2 (2-2). El I2 es de 16 %, indicando una baja heterogeneidad entre los artículos incluidos en el metanálisis. La ratio de coste/eficacia incremental, por tanto, es de 10.523 euros en el escenario basal, de 7.996 euros en el más favorable y de 11.109 euros en el más desfavorable (tabla 5).

La eficacia de infliximab a dosis de 5 mg/kg ha sido analizada en un único ensayo clínico15 de 24 semanas de duración. Los costes por paciente son de 13.407 euros en los escenarios basal y más desfavorable y de 10.726 euros en el escenario más favorable. En este ensayo la eficacia incremental es de 78,35 % (71,27-85,43 %). NNT = 2 (2-2). Por lo tanto, la ratio de coste/eficacia incremental es de 17.112 euros en el escenario basal, de 12.555 euros en el más favorable y de 18.812 euros en el más desfavorable (tabla 5).

Se han identificado 5 ensayos clínicos que analizan la eficacia de efalizumab a las 12 semanas19-23, por lo tanto se ha realizado un metanálisis con éstos. Los pacientes recibieron 0,7 mg/kg en la primera dosis y 1 mg/kg en las siguientes 11 dosis.

Como efalizumab se dispensa en viales de 125 mg, en los ensayos clínicos analizados se ha considerado que el coste de cada fracción residual de 125 mg es el de 125 mg.

Los costes por paciente son de 3.600 euros en los tres escenarios (basal, más favorable y más desfavorable). Con el metanálisis realizado con estos 5 ensayos la eficacia incremental con respecto a placebo es de 24,49 % (19,14-29,84%). NNT = 5 (4-6). El I2 es de 78 %, indicando una alta heterogeneidad entre los artículos incluidos en el metanálisis. Esta alta heterogeneidad es debida en gran medida a la elevada variabilidad en la eficacia encontrada entre los ensayos, que oscila entre el 17,50 %23 y el 36,54 %19 (tabla 6). Por lo tanto, la ratio de coste/eficacia incremental es de 14.699 euros en el escenario basal, de 12.064 euros en el más favorable y de 18.805 euros en el más desfavorable (tabla 6).

El resumen de los hallazgos se muestra en la tabla 7. La eficacia incremental en el estimador central de la eficacia (escenario basal) osciló entre un mínimo de 24,29 % (efalizumab) y un máximo de 78,35 % (infliximab 5 mg/kg a las 24 semanas de tratamiento). Los biológicos más eficaces son infliximab y adalimumab, ambos con una eficacia incremental superior al 60 % de respondedores PASI-75. La eficiencia, en términos de coste/eficacia incremental, en el escenario basal, osciló entre 8.013 euros (adalimumab a las 16 semanas) y 17.112 euros (infliximab a dosis de 5 mg/kg a las 24 semanas) por respondedor PASI-75 ganado. En consecuencia, el biológico más eficiente, en términos de coste/eficacia, es adalimumab (8.013 euros por respondedor PASI-75 ganado). Según el análisis de sensibilidad, adalimumab se mantiene como el biológico más eficiente, tanto en el escenario más favorable (7.568 euros por respondedor PASI-75 ganado), como en el más desfavorable (8.515 euros por respondedor PASI-75 ganado).