El virus del papiloma humano (VPH) es un conocido factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de cuello de útero1,2. También es reconocida su implicación en la etiopatogenia del carcinoma epidermoide de las mucosas (vulva, pene, ano), o en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (faringe)3. Sin embargo, su papel en el desarrollo del cáncer cutáneo no melanoma (CCNM) es más discutido. Los estudios realizados para valorar la implicación del VPH en la oncogénesis cutánea son muy dispares, en parte debido a las diferencias en los métodos utilizados para la detección y tipificación del VPH, el tipo de muestra analizada, así como la falta de inclusión de potenciales factores de confusión para el riesgo de cáncer de piel, sobre todo aquellos relacionados con la exposición solar.

De acuerdo con la actual clasificación taxonómica4, la familia Papillomaviridae está compuesta por 16 géneros, que se identifican con las letras griegas (alfa, beta, gamma, etc.). Cada género incluye una o varias especies, que van numeradas, y dentro de cada especie encontramos los tipos, subtipos y variantes. En la tabla 1 se muestra la clasificación del VPH del género beta. La relación entre VPH y el cáncer de piel se ha sustentado en varias premisas como la asociación epidemiológica observada entre las verrugas y los carcinoma epidermoides cutáneos (CEC) en pacientes con epidermodisplasia verruciforme5, la coexistencia de signos histológicos de infección viral y displasia epitelial en una misma biopsia6,7 o la identificación de ADN del VPH en muchos CCNM8,9. En un principio se intentó extrapolar los mecanismos identificados en los VPH mucosos oncogénicos para determinar cuáles serían las estrategias o mecanismos moleculares de los VPH-β (y VPH-γ) para inducir carcinogénesis cutánea. Sin embargo, se comprobó que las vías de actuación de los tipos cutáneos son diferentes, bastante más complejas y posiblemente en colaboración con otros cofactores como la radiación ultravioleta (UV) o la inmunosupresión. De estudios moleculares realizados en cultivos celulares se desprende que las dianas principales de los VPH-β se centran en mecanismos antiapoptóticos y en el bloqueo de las vías protectoras de la integridad del genoma encargadas de reparar el daño provocado por la radiación UV. En este sentido, se ha observado que los VPH-β 8 y 20 tienen la capacidad de bloquear la acción de las proteínas proapoptóticas BAK y BAX10, cuya acción es similar pero independiente de la p53. Así mismo, se ha identificado otra proteína (proteína XRCC1) reparadora de dímeros de timidina inducidos por la radiación UV, que puede ser interceptada por algunos VPH-β como el HPV811. Las proteínas VPH E6 y E7 son oncoproteínas codificadas por el virus. Estudios recientes han examinado el papel de estas proteínas en la transformación a CEC en pacientes trasplantados. Se han encontrado transcripciones E6/E7 en VPH8, 9 y 15 en queratosis actínicas y CEC, sugiriendo un papel activo de VPH en la patogenia de estas lesiones12. Además se ha descubierto que los VPH8 y VPH5 tienen una capacidad inhibitoria sobre la interleucina-8 que participa en la estimulación de una respuesta inmunitaria que controla aquellas células dañadas por la radiación UV13.

Sin embargo, la falta de resultados consistentes de ADN del VPH en el cáncer de piel, el frecuente hallazgo de VPH en la piel normal y la falta de identificación de un grupo de «alto riesgo» de VPH en el cáncer de piel cuestionan el papel del VPH en el desarrollo de CCNM.

En el presente estudio tratamos de determinar la prevalencia y el espectro de los tipos de VPH en piel tumoral y piel sana perilesional de pacientes trasplantados renales y pacientes inmunocompetentes, así como evaluar la influencia de diferentes factores clínicos en la prevalencia del VPH en el cáncer cutáneo.

En este estudio se ha examinado una población de pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes para identificar la prevalencia y el espectro de los tipos de VPH presentes en el tejido tumoral y en la piel sana perilesional. La mayor prevalencia de VPH encontrada en pacientes inmunodeprimidos frente inmunocompetentes concuerda con otros artículos publicados previamente. En el estudio de Harwood et al.17 se compara por la técnica de PCR degenerada la prevalencia de VPH en 148 muestras: 85 muestras de pacientes inmunodeprimidos (44 CEC, 24 CBC y 17 lesiones premalignas: queratosis actínicas o CEC in situ) y 63 de pacientes inmunocompetentes (22 CEC, 30 CBC y 11 lesiones premalignas) encontrando una mayor prevalencia de VPH en las lesiones de los pacientes inmunodeprimidos en comparación con los pacientes inmunocompetentes (82 frente 36%; p<0,001).

Al comparar la prevalencia de VPH entre piel tumoral y piel sana perilesional la presencia de VPH ha sido mayor en piel sana perilesional que en piel tumoral, tanto en pacientes inmunodeprimidos como en inmunocompetentes, aunque estos resultados no han alcanzado significación estadística. La alta prevalencia de ADN del VPH en piel sana perilesional, tanto en pacientes inmunodeprimidos como en inmunocompetentes, concuerda con los hallazgos de estudios anteriores que sugieren que el ADN del VPH se encuentra ampliamente distribuido en la piel de la población general18,19. Estudios realizados en personas inmunocompetentes han encontrado ADN del VPH en 67-74% de los pelos arrancados19,20 y en el 69-80% de los frotis de piel21. Estos estudios, junto con nuestros datos, sugieren que la presencia de ADN de VPH es generalizada en piel de apariencia normal. En otros estudios, en cambio, se detectó ADN del VPH con mayor frecuencia en piel tumoral que en piel sana. En el estudio de Forslund et al.22 se comparó la presencia de VPH en CCNM, queratosis actínicas y piel sana del mismo paciente, hallándose una prevalencia de VPH mayor en la piel tumoral que en la piel sana, y llegaron a la conclusión que la especie VPH-β2 se asociaba a CEC. En nuestro estudio no determinamos la presencia de VPH en queratosis actínicas y la mayoría de tumores incluidos fueron CBC. En este punto debemos puntualizar que la mayoría de trabajos relacionan la infección del VPH con el CEC23. Los trabajos que intentan buscar una asociación entre infección por VPH y CBC son menores24,25, y la gran mayoría no encuentran una asociación estadísticamente significativa.

No hemos encontrado diferencias significativas en el espectro de tipos de VPH entre las 2 poblaciones, si bien el género VPH-β fue el más prevalente, sobre todo la especie VPH-β1. Datos similares se muestran en otros artículos26, aunque muchos de estos trabajos se basan en la clasificación taxonómica clásica de VPH en: mucosos, cutáneos o asociados a epidermodisplasia verruciforme (EV)27. Según la clasificación de Villiers de 20044 (que clasifica los VPH en 16 géneros) los tipos anteriormente clasificados como VPH-EV ahora se incluyen en el género β: VPH-β1 y VPH-β2. En el estudio de Asgari et al.8 la especie más prevalente fue VPH-β2, aunque en este estudio, como en el nuestro, el tipo más frecuente detectado fue el VPH-20 (perteneciente a VPH-β1).

Las muestras de áreas fotoexpuestas mostraron mayor prevalencia de ADN del VPH tanto en pacientes inmunodeprimidos como en inmunocompetentes. Nuestro estudio apoya la teoría de la importante interacción de la luz UV y la presencia de VPH. La radiación UV también se asoció con CCNM en pacientes VPH-beta positivos en el estudio de Bouwes Bavinck et al.28. Al estudiar los posibles factores de confusión solo la localización del tumor en áreas fotoexpuestas se asoció con un mayor riesgo de VPH en pacientes inmunodeprimidos. En pacientes inmunocompetentes la exposición solar ocupacional alta, la localización del tumor en áreas fotoexpuestas y el fototipo bajo también se asociaron con un mayor riesgo de VPH de forma significativa. El importante papel de la radiación UV también se refleja en otros trabajos como el de Forslund et al.22, donde el ADN del VPH también se asoció de forma significativa con la exposición al sol, tanto en piel tumoral como en piel sana.

Al comparar la presencia de VPH en las muestras tumorales la presencia de VPH fue mayor en los CEC in situ que en los CEC o CBC, tanto en pacientes inmunodeprimidos como inmunocompetentes. Este hallazgo coincide con los estudios que sostienen la teoría de que el VPH en el cáncer de piel se detecta con mayor frecuencia en las lesiones más precoces como los CEC in situ y queratosis con displasia, sugiriendo que la influencia del VPH se centraría fundamentalmente en las etapas iniciales de la carcinogénesis cutánea, más que en la perpetuación tumoral29,30. En nuestro trabajo, si bien no determinamos la presencia de VPH en queratosis actínicas, la presencia de queratosis actínicas o verrugas se asoció a mayor riesgo de VPH en pacientes inmunodeprimidos, aunque estos resultados no alcanzaron significación estadística, seguramente por el tamaño muestral limitado.

Los datos obtenidos en este estudio ponen de relieve las diferencias potencialmente importantes en la prevalencia de VPH de pacientes inmunodeprimidos e inmunocompetentes, apoyando la compleja interacción entre VPH, la exposición a la radiación UV y el estado de inmunosupresión. La mayor prevalencia de VPH encontrada en piel sana perilesional sugiere que el ADN del VPH se encuentra ampliamente distribuido en la población general. Si bien no hemos encontrado correlación entre la presencia de VPH y el cáncer de piel hemos de tener en cuenta que se trata de una serie pequeña, de carácter informativo y que se necesitan estudios más amplios para valorar la implicación del VPH en el cáncer de piel.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses