La Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) inició una cohorte prospectiva nacional de HI en junio de 2016, extendiéndose el periodo de estudio a octubre de 2019. Los pacientes fueron reclutados de doce hospitales españoles con departamentos de dermatología pediátrica. Inicialmente se planificó un estudio de seguimiento a cinco años, que sigue en curso. Este artículo describe los datos basales de dicha cohorte.

Se incluyeron recién nacidos menores de nueve meses con uno o más HI diagnosticados por sus características clínicas específicas o, en caso de duda, por tinción inmunohistoquímica GLUT-1. Se incluyeron consecutivamente todos los pacientes que acudieron a uno de los hospitales participantes, independientemente de la terapia propuesta (observación clínica o tratamiento). Dado que se trata de un estudio observacional basado en la clínica, el enfoque terapéutico fue decidido durante la práctica clínica rutinaria.

Se excluyó a los pacientes siguientes: aquellos pacientes cuyos familiares tenían planificado un traslado a corto plazo que dificultara el seguimiento; los pacientes que habían iniciado ya algún tipo de tratamiento para HI en el momento de la visita basal; y los pacientes que rechazaron participar en el estudio.

Se registraron al inicio del seguimiento la historia obstétrica materna, las características demográficas y biométricas de los pacientes, las localizaciones de los HI y sus características, tales como los subtipos morfológicos y clínicos, el tamaño, la altura o el tipo de superficie y borde, la presencia o probabilidad de desarrollo de complicaciones, el inicio del tratamiento y los motivos de iniciar la terapia. Todo lo anterior constituyó los datos utilizados en este artículo. Los HI fueron clasificados en función de su distribución (subtipos morfológicos: localizado, indeterminado, segmentario y multifocal), y de su profundidad y bordes (subtipos clínicos: superficial, mixto-sésil, mixto-pedunculado, profundo y abortivo). Las complicaciones se definieron como la presencia de cualquiera de las situaciones siguientes: compromiso ocular, de la vía aérea o visceral, ulceraciones o compromiso funcional (visual, nasal, alimentario, de la vía aérea, tortícolis, obstrucción del conducto auditivo externo o cualquier otra función que el facultativo considerara importante). Las definiciones fueron registradas en el protocolo del estudio, y se creó un atlas fotográfico para garantizar la homogeneidad de la recopilación de los datos sobre las características de los HI.

Los datos fueron recabados por médicos experimentados (los dermatólogos responsables de los departamentos de dermatología pediátrica de cada hospital participante) utilizando un sistema de recopilación de datos online (Openclinica 3.1). El control de calidad consistió en la monitorización continua online mensual y además una monitorización anual presencial de una muestra aleatoria simple de 10 pacientes de cada uno de los hospitales (aprox. el 20% de los pacientes incluidos por año).

Se utilizaron estadísticos descriptivos para explorar las características de la muestra. Utilizamos la prueba Shapiro-Wilk e histogramas para explorar la normalidad de las variables. Las variables continuas se expresaron como media y desviación estándar (DE) o mediana (percentiles 25-75). En cuanto a las variables cualitativas, se calcularon las frecuencias absoluta y relativa. Se evaluaron las diferencias entre las variables cualitativas mediante las pruebas χ2 o exacta de Fisher, según necesidad. Se evaluaron las diferencias entre las variables continuas mediante la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico STATA (versión 16.0; Statacorp, College Station, TX, EE. UU.).

Las características basales de la muestra se reflejan en la tabla 1. La edad media fue de aproximadamente 4 meses. Distinguiendo entre los subtipos clínicos de HI, la edad media de los pacientes con HI profundos fue de 4,5 meses, mientras que en los pacientes con HI con componente superficial fue de 3,8 meses (p=0,0075). Hubo una proporción superior de mujeres (ratio 2:1). El peso y altura medios en la visita basal fueron normales para la edad, al igual que el peso al nacer. La mayoría de recién nacidos llegaron a término. Más del 60% de las madres no tuvo antecedentes obstétricos de interés. Entre aquellas madres con antecedentes obstétricos, el embarazo gemelar, la preeclampsia, la diabetes gestacional y el tratamiento con progesterona fueron las situaciones más prevalentes. Los pacientes cuyas madres fueron tratadas con progesterona no mostraron diferencias en cuanto a complicaciones, tamaño medio o proporción de HI segmentario en comparación con aquellos pacientes cuyas madres no recibieron progesterona.

Las características y localizaciones de los HI se reflejan en la tabla 2. La mayoría de los HI fueron localizados y superficiales. El tamaño mediano (diámetro máximo x mínimo) fue de 17mm x 12mm. Las localizaciones más frecuentes fueron el tronco y la cara. Entre los hemangiomas con componente superficial, los HI superficiales tenían un borde abrupto con más frecuencia, mientras que los HI mixtos tenían mayor probabilidad de tener un borde progresivo (p<0,05). La mayoría de los HI tenían una superficie lisa. La altura del componente superficial fue mayor en los HI mixtos (p<0,0001).

La evaluación del color fue rojo brillante en 460 (78%) de los casos, rosa pálido en 84 (14%), escasamente perceptible en 32 (6%) e imperceptible en 11 (2%).

Solo 16 (3%) pacientes presentaron complicaciones en la visita basal, principalmente ulceraciones, y 15 (3%) presentaron compromiso funcional, principalmente de tipo visual (tabla 3). Cuarenta y nueve (8%) pacientes presentaron riesgo de compromiso funcional, siendo de nuevo la visión la función más comprometida. Cinco (1%) pacientes presentaron síndrome de PHACE, y 1 (0%) paciente presentó síndrome de LUMBAR.

El inicio y los motivos del tratamiento se reflejan en la tabla 4. Algo más del 50% de los pacientes inició tratamiento en la visita basal. De entre estos pacientes, aproximadamente el 75% inició tratamiento con timolol tópico (5mg/ml dos veces al día; se dispuso de datos en el 80% de los casos, pero ya que esta es la posología recomendada en estudios anteriores21, es esperable que esta dosificación fuera usada en la mayoría de los pacientes), y aproximadamente el 25% inició tratamiento con propranolol oral (dosificación inicial mediana: 1mg/kg/día, según las recomendaciones de la Agencia Europea del Medicamento22; se dispuso de datos sobre la dosis de partida en el 76% de los casos, aunque es esperable que esta posología fuera utilizada en la mayoría de los pacientes). Solo dos pacientes iniciaron tratamiento con láser, y no hubo otras terapias.

En términos de características sociodemográficas, una mayor proporción de mujeres inició tratamiento con propranolol (tabla 1). En comparación con el ensayo pivotal, la edad fue similar y la ratio mujer-varón fue superior. Los demás datos no fueron comunicados en el ensayo.

En cuanto a las características de los HI, en los pacientes con HI segmentario, HI mixto y HI profundo, HI con mayor diámetro, mayor altura, borde progresivo, superficie lisa, y HI localizados en la cara fue más frecuente el inicio del tratamiento con propranolol. En comparación con la población del ensayo, se encontraron proporciones superiores de HI indeterminado y HI segmentario tratados con propranolol, y proporciones similares de HI superficial y HI facial. No se comunicaron en el ensayo otros datos acerca de las características de los HI (tabla 2).

Los pacientes con complicaciones, compromiso funcional, o riesgo de compromiso funcional, y aquellos con síndrome PHACE iniciaron el tratamiento con propranolol con mayor frecuencia (tabla 3). En el ensayo no se comunicaron los datos relativos a las complicaciones.

El principal motivo para iniciar tratamiento, tanto con propranolol (79%) como con timolol (52%), fue el compromiso estético (tabla 4). Solo en 47 (66%) pacientes tratados con propranolol y 260 (50%) pacientes no tratados con propranolol se observó un diámetro de los HI superior a 15mm (lo cual era un criterio de inclusión para el ensayo). Los pacientes que iniciaron el tratamiento debido a un compromiso estético tuvieron mayor probabilidad de haber recibido timolol (70%, 140) que propranolol (29%, 57). La información acerca de los motivos de iniciar el tratamiento no fue comunicada en el ensayo clínico.

La edad en la visita basal de nuestra cohorte fue similar a la de los diversos estudios publicados desde el primer uso del propranolol18,23, comunicado por primera vez como tratamiento de los HI en 200824, e inferior a la edad comunicada en los estudios realizados previamente19,25. Este hallazgo podría reflejar el incremento de capacitación y formación de los facultativos de atención primaria, reflejado en una mayor precisión diagnóstica y una derivación a los dermatólogos más rápida. Sin embargo, los pacientes siguen siendo valorados con cierto retraso por los dermatólogos, dado que muchos HI aparecen aproximadamente a las dos semanas de edad, y que la etapa de mayor crecimiento se produce durante el segundo mes de vida1. Otras características demográficas, tales como la ratio de sexo, el peso al nacer o la edad gestacional fueron similares a las comunicadas en estudios previos18,26,27.

El subtipo morfológico más frecuente fue el localizado, tal y como ha sido comunicado previamente28,29. Se ha notificado mayor incidencia de secuelas y de peores resultados estéticos en los HI superficiales y mixtos, así como en los HI con borde abrupto14,15,18. En comparación con estos estudios, en nuestra cohorte observamos una mayor proporción de HI superficiales y una menor proporción de HI mixtos. La prevalencia de la superficie en empedrado, que ha sido asociada a anetoderma15, fue similar entre los HI superficiales y los HI mixtos.

El tamaño mediano de los HI de nuestra muestra fue menor que el comunicado por Chamlin et al. en 200712, lo cual podría reflejar también una detección y una consulta dermatológica de los HI más tempranas. En cuanto a la localización, la cara y el tronco fueron las zonas más frecuentemente afectadas.

La proporción de pacientes con HI en nuestra muestra, que sufrieron ulceración u otras complicaciones, fue inferior a la comunicada previamente al uso de propanolol12,26. Estas diferencias pueden deberse a la efectividad del tratamiento, pero también a la exclusión de los pacientes que ya habían iniciado el tratamiento en el momento de la visita basal en nuestro estudio. La visión fue la función más frecuentemente afectada, ya que la localización periorbital es relativamente común16.

Más del 50% de los pacientes inició el tratamiento en la visita basal. El rápido incremento del uso de betabloqueantes para el tratamiento de los HI ha originado una mayor proporción de pacientes que reciben terapias, en comparación con lo anteriormente comunicado27. El principal motivo de iniciar el tratamiento fue el compromiso estético. El timolol fue el tratamiento más frecuente. Este fármaco tiene una tasa de respuesta similar a la de propranolol, y superior al láser y a la observación, con arreglo a un metaanálisis reciente21. Sin embargo, no existen ensayos clínicos que valoren su efectividad, y actualmente se usa fuera de ficha técnica. La presencia de complicaciones en los HI fue un motivo importante para iniciar el tratamiento con propranolol, aunque el principal motivo, como en el caso de timolol, fue el compromiso estético. Las pacientes femeninas y aquellos pacientes con HI segmentarios (que están asociados a ulceración y complicaciones7,12,28), con HI mixtos o profundos, HI de mayor altura y tamaño, o HI localizados en la cara, fueron más propensos a recibir propranolol. Sin embargo, los HI superficiales, HI con borde abrupto, y HI con superficie en empedrado, que son factores relacionados con peores resultados estéticos14,15,18, fueron tratados menos frecuentemente con propranolol. Un hecho destacable es que 4 de los 5 pacientes con síndrome de PHACE recibieron propranolol, ya que actualmente se considera un tratamiento seguro en ausencia de arteriopatías graves30,31. Los dos pacientes que no recibieron tratamiento con betabloqueantes tenían HI ulcerados, y recibieron en cambio tratamiento con láser.

El uso de propranolol se basa principalmente en los resultados de un ensayo clínico17, aunque los criterios restrictivos de elegibilidad podrían limitar la generalización de sus resultados. Los pacientes elegibles tenían de 35 a 150 días de edad, con un HI proliferativo que requiría terapia sistémica, con un diámetro mayor de al menos 15mm. Los criterios de exclusión eran, entre otros, los HI en el área del pañal, HI con amenaza funcional, HI ulcerados con falta de respuesta a curas simples, pacientes que habían recibido previamente tratamiento, HI con diagnóstico clínicamente incierto (particularmente lesiones subdérmicas) o pacientes nacidos pretérmino que no habían alcanzado aún la edad equivalente al término.

En nuestro estudio, la edad de los pacientes que iniciaron tratamiento con propranolol en la visita basal fue similar a la de los pacientes del ensayo clínico, mientras que la ratio mujer-varón fue superior (3.5:1 vs. 2.5:1). El resto de características demográficas no se comunicaron en el ensayo. En comparación con el ensayo clínico, la proporción de HI localizados fue inferior, la de HI indeterminados y segmentarios superior, y la de HI superficiales similar. El tamaño no fue notificado en el ensayo, aunque el tamaño mínimo para cumplir los criterios de inclusión fue de 15mm, como hemos comentado anteriormente. En nuestra cohorte, solo 47 (66%) pacientes tratados con propranolol tenían un HI con diámetro superior a 15mm. La proporción de afectación facial/no facial fue similar. En el ensayo clínico, el componente superficial se definió únicamente como plano o elevado, y la última categoría se subdividió entre ligero, moderado y marcado, lo cual dificulta la comparación con nuestros resultados. Los datos acerca de otras características, complicaciones y causas del inicio del tratamiento de los HI no fueron comunicados en el ensayo clínico, lo cual limita la comparación de los datos. Por tanto, aunque 1/3 de nuestros pacientes no habrían sido incluidos en el ensayo debido al tamaño de su HI y aunque la proporción de HI segmentarios (relacionado con peores resultados) es superior, parece que propranolol está siendo utilizado en una población general similar a la del ensayo, aunque esta afirmación no puede confirmarse definitivamente debido a la carencia de datos.

La principal fortaleza de este estudio es que se trata de una de las mayores cohortes prospectivas de pacientes con HI tras la comercialización de propranolol, y es probable que sea representativa de las características y terapias actuales de los HI en la práctica clínica. La principal limitación de nuestro estudio es la exclusión de aquellos pacientes que ya recibían tratamiento en el momento de la visita basal, lo cual podría haber originado un sesgo de selección. Sin embargo, como la principal variable de resultado del estudio será la comparación ciega del resultado estético entre las fotografías estandarizadas obtenidas en la visita basal, previamente al inicio del tratamiento (o la observación clínica) y las obtenidas al final del periodo de seguimiento de cinco años, la disponibilidad de una foto previa al inicio del tratamiento se consideró necesaria para la inclusión.