A temperatura normal el formaldehído es un gas incoloro, de olor característico, que puede liberarse a partir de múltiples reacciones, como la combustión de la madera, tabaco, gas natural o keroseno. También puede aparecer de forma natural en una gran variedad de alimentos, como café, caviar, jamón ahumado o bacalao.

Su amplio espectro de acción antimicrobiana, capaz de eliminar gran cantidad de bacterias y hongos, convierte al formaldehído en un buen conservante, presente en múltiples productos. Sin embargo, su uso en cosméticos y en productos de higiene se ha reducido considerablemente debido a su toxicidad2. En su lugar se utilizan agentes capaces de liberar formaldehído lenta y progresivamente en las condiciones de uso habituales, frecuentemente asociados a otros conservantes, como metilparabeno y propilparabeno, para aumentar la actividad antifúngica.

El formaldehído se emplea en productos de limpieza y en gran variedad de productos de aplicación industrial, como adhesivos, pinturas, lacas o aceites de corte (tabla 1).

Es necesario tener en cuenta que, además de los productos en los que específicamente el formaldehído se añade como conservante, también pueden existir “fuentes ocultas”3, donde el formaldehído se considera un contaminante. Estas fuentes ocultas son:

• 1.

  El formaldehído que se emplea para la conservación de la materia prima utilizada para preparar un producto.

• 2.

  El formaldehído empleado para la esterilización de los recipientes donde se prepara o almacena un producto.

• 3.

  El formaldehído liberado por las resinas de formaldehído que forman parte de los tubos de los cosméticos y productos farmacéuticos. La melamina o la carbamida-formaldehído, que se utilizan como recubrimiento de los tubos de plástico, pueden, con el tiempo, liberar formaldehído8,9.

• 4.

  El formaldehído formado in situ por la degradación de componentes que contiene el producto, como la autooxidación de alcoholes etoxilados10 o la oxidación de polisorbato 8011. En un estudio realizado en Suecia, 6 de los 73 medicamentos tópicos con corticoides disponibles en el mercado contenían formaldehído12. En estos casos, el formaldehído se había formado como consecuencia de la oxidación de compuestos presentes en estos medicamentos, como el polietilenglicol y sus derivados, y también por oxidación de sustancias surfactantes empleadas como emulsionantes. Para estos autores la cantidad de formaldehído encontrado en los medicamentos quizás no es suficiente para inducir sensibilización o para desencadenar una dermatitis de contacto alérgica sobre una piel intacta en pacientes previamente sensibilizados. Sin embargo, esta cantidad sí podría mantener o agravar una dermatitis preexistente en pacientes alérgicos a formaldehído.

Los agentes liberadores de formaldehído se definen como sustancias que liberan formaldehído, bien durante su descomposición, bien sintetizadas a partir de formaldehído, y pueden contener residuos de formaldehído libre. Existen más de 40 sustancias descritas en la literatura como agentes liberadores de formaldehído. De estos solo unos pocos se manejan realmente en la práctica diaria de una consulta de alergia cutánea (tabla 2).

Desde un punto de vista didáctico podemos dividir los liberadores de formaldehído en 2 subgrupos: el subgrupo de agentes que liberan formaldehído por descomposición y el de agentes sintetizados a partir de formaldehído.

La mayoría de las sustancias liberadoras de formaldehído que tienen interés en alergia cutánea corresponde al grupo que libera formaldehído por descomposición. Dentro de este grupo se encuentran quaternium-15, imidazolidinil urea, diazolidinil urea, DMDM hidantoína y bronopol, que se emplean fundamentalmente en cosméticos. También pertenecen a esta categoría grotan BK y los bioban (bioban CS 1135, bioban CS 1246 y bioban P 1487), que se añaden como conservantes a productos de uso industrial (tabla 3).

Todas estas sustancias tienen la capacidad de liberar pequeñas cantidades de formaldehído de forma lenta, mientras este se va necesitando, de manera que, cuando el formaldehído se agota, el liberador aporta más formaldehído. Así, la cantidad de formaldehído presente en el producto se mantiene baja, pero es suficiente para prevenir el crecimiento de microorganismos6. A pesar de que la capacidad biocida de los liberadores se debe en parte a la liberación de formaldehído, también muchos de estos agentes tienen capacidad antimicrobiana por sí mismos, independiente de la liberación de formaldehído13,14.

En la actualidad todavía no existen datos suficientes sobre si realmente los agentes liberadores de formaldehído suponen un riesgo para los pacientes alérgicos a formaldehído. A pesar de que no se conoce con certeza qué cantidad de formaldehído libre presente en un producto resulta segura para estos pacientes, se considera que niveles > 200 p.p.m probablemente sean capaces de suscitar una dermatitis de contacto en personas alérgicas a formaldehído15,16. La mayoría de los liberadores presentes en cosméticos, empleados a las concentraciones permitidas en Europa, son capaces de liberar > 200 p.p.m.17-21.

En el laboratorio es posible conocer la cantidad de formaldehído que libera un liberador gracias a la 13C NMR espectroscopia cuantitativa18. Se trata de un método puramente físico que evita los problemas que pueden dar otras técnicas a la hora de analizar formaldehído en presencia de liberadores. Con otras técnicas, el formaldehído es captado por un reactor de forma que, al disminuir la cantidad de formaldehído libre, el liberador aporta más formaldehído, que será de nuevo captado por el reactor. De esta manera, con la mayoría de los métodos, la cantidad de formaldehído obtenida es superior a la real. Desafortunadamente, en condiciones reales, no es posible conocer cuánto formaldehído libre existe en un producto que contiene liberadores de formaldehído. Esto se debe a que la cantidad de formaldehído liberado depende de múltiples factores, como la naturaleza del liberador y su concentración en el producto, el pH, la temperatura y el tiempo que el producto lleva almacenado o el nivel de contaminación microbiana y la presencia de otros componentes. No todos los liberadores liberan la misma cantidad de formaldehído. En un estudio17 el orden de liberación, de menor a mayor cantidad de formaldehído liberado, fue imidazolidinil urea < DMDM hidantoína< diazolidinil urean< quaternium-15. En general se considera que, de los liberadores que se emplean más frecuentemente en cosméticos, el quaternium-15 es el que más formaldehído libera, mientras que el bronopol es el que lo hace en menor cantidad. El pH influye notablemente en la liberación de formaldehído. Imidazolidinil urea, diazolidinil urea y DMDM hidantoína liberan mayor cantidad de formaldehído en pH alcalino18. A mayor temperatura, mayor es la cantidad de formaldehído presente en una solución, de la misma forma que, cuanto mayor es el tiempo que un producto lleva almacenado, mayor es la cantidad de formaldehído liberado. La presencia de otros ingredientes también va a modificar la concentración de formaldehído. Por ejemplo, en un champú libre de proteínas, quaternium-15 al 0,1% liberó 482 p.p.m. de formaldehído, mientras que en un champú con proteínas solo liberó 122 p.p.m.17, probablemente por la formación de complejos entre formaldehído y proteínas, que dio lugar a una menor cantidad de formaldehído libre.

A pesar de que todas estas sustancias se engloban dentro de una misma categoría, la realidad es que se trata de compuestos con una estructura química muy diferente. Este dato puede tener interés porque actualmente se postula que probablemente no toda la alergia a liberadores de formaldehído sea debida a sensibilización a formaldehído, ya que existe un gran número de pacientes que muestran un resultado positivo a liberadores en las pruebas epicutáneas, pero sin reacción a formaldehído. Recientemente se ha publicado que únicamente el 40-60% de las reacciones a liberadores de formaldehído son debidas a reacción a formaldehído y que esta cifra es aún menor para bronopol (solo el 15% de las reacciones a bronopol se deben a sensibilización a formaldehído)22. Es decir, que probablemente existen otros componentes en los liberadores que pueden actuar también como alérgenos y provocar sensibilización, que no depende de la liberación de formaldehído. En diversos trabajos recientes se intenta encontrar los alérgenos implicados que permitan explicar esta evidencia clínica. Se ha postulado que el “compuesto HU” (4-hidroximetil-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-urea), un compuesto formado a partir de la degradación de diazolidinil urea y presente también en imidazolidinil urea, podría estar implicado en la alergia a estos dos liberadores cuando esta no depende de formaldehído7,23. Esto podría explicar los numerosos casos descritos en la literatura de co-sensibilización a estos 2 liberadores sin formaldehído23-25.

Recientemente Kireche et al6 realizaron un estudio para intentar comprobar si para algunos liberadores de formaldehído existen intermediarios, diferentes a formaldehído, capaces de formar un complejo antigénico hapteno-proteínas, un paso clave en el proceso de sensibilización, y por tanto que pueda explicar que estas sustancias tengan un potencial de sensibilización per se, independiente de la liberación de formaldehído. El resultado fue que para los agentes liberadores de formaldehído escogidos, DMDM hidantoína, metenamina (hexamina) y bronopol, muchas especies reactivas, además del formaldehído, podían formar estas estructuras antigénicas.

Algunos de los liberadores, sin embargo, sí se pueden incluir dentro de un mismo grupo estructuralmente relacionado. Es el caso de DMDM hidantoína, imidazolidinil urea y diazolidinil urea, que pertenecen al grupo de hidantoínas. También se pueden incluir dentro de un mismo grupo a metenamina (hexamina) y a quaternium-15, que es un derivado cloroalil de metenamina6. Este hecho podría explicar los casos co-sensibilización a varios liberadores, químicamente relacionados, sin resultados positivos a formaldehído24,25.

Por otro lado están los agentes que se sintetizan a partir de formaldehído y que pueden contener formaldehído libre como residuo. Entre estos agentes destacan las resinas de formaldehído como la melamina y la urea-formaldehído, que se empleaban habitualmente como sustancias de apresto. Estas resinas contenían gran cantidad de formaldehído libre y suponían una causa común de dermatitis de contacto alérgica por ropa en pacientes alérgicos a formaldehído. Sin embargo, las resinas que se utilizan actualmente liberan mucha menor cantidad de formaldehído y por ello este problema ha pasado a ser menos frecuente, aunque todavía existen casos de este tipo de alergia de contacto26,27.

Actualmente no se considera que tengan relevancia en la alergia a formaldehído las resinas de fenol-formaldehído, como fenol-3 resina de formaldehído28 y p-tert-butil fenolformaldehído resina29, ya que aunque están sintetizadas a partir de formaldehído, no liberan realmente formaldehído cuando el producto está acabado. Tampoco la resina de tosilamida-formaldehído. Esta resina, basada en toluenesulfonamida y formaldehído está presente en gran cantidad de lacas de uñas. Hoy en día se considera que la cantidad de formaldehído libre en una laca de uñas acabada y seca es casi nula. Es por esto que los pacientes no suelen sensibilizarse a formaldehído a través de las lacas de uñas y tampoco las lacas de uñas suelen dar problemas en pacientes que ya son sensibles a formaldehído16.

Tampoco consideraremos en esta revisión compuestos que pueden presentar reacciones cruzadas con formaldehído, como el glutaraldehído y el glioxal30-32.

El formaldehído está incluido dentro de la batería estándar del GEIDAC. Actualmente se considera que las pruebas epicutáneas para detectar sensibilización deben realizarse con parches de formaldehído al 1% en agua. Anteriormente se empleaban parches con concentraciones mayores, entre 3 y 5%, que resultaban en gran cantidad de falsos positivos. A pesar de haber disminuido la concentración al 1%, todavía se considera que los parches de formaldehído provocan gran cantidad de falsos positivos, ya que menos de un 50% de los resultados positivos que se obtienen aparecen de nuevo cuando se retesta este alérgeno44. Por otro lado, también pueden ocurrir falsos negativos con esta concentración. Según el estudio de Trattner et al más del 40% de los pacientes alérgicos a formaldehído no se detectan cuando el formaldehído se parchea al 1% en agua en lugar de al 2% en agua45. Debemos tener en cuenta que los pacientes que reaccionan únicamente frente a formaldehído, pero no frente a liberadores, pueden tratarse de falsos positivos, mientras que los pacientes que reaccionan frente a varios liberadores, pero sin formaldehído, pueden tratarse de falsos negativos.

El quaternium-15 es el único liberador de formaldehído incluido en la batería estándar del GEIDAC, aunque en algunos centros también imidazolidinil urea y diazolidinil urea se testan en la batería estándar para intentar mejorar el estudio de pacientes alérgicos a formaldehído. Actualmente, los liberadores se parchean en vaselina en lugar de en agua, porque se ha visto que con vaselina se detectan más casos de sensibilización7 (tabla 4).

El estudio se puede completar con la realización de pruebas con productos propios que aporte el paciente. Dependiendo del tipo de producto se pueden aplicar como una prueba epicutánea o mediante test de aplicación abierta repetida. En caso de que un paciente alérgico a formaldehído tenga una reacción positiva a un producto propio y negativa a los componentes del producto, se puede intentar determinar la presencia de formaldehído como contaminante en ese producto.

Los métodos para la detección de formaldehído quedan reflejados en la tabla 5.

El abordaje terapéutico de los pacientes alérgicos a formaldehído y liberadores suele ser complicado por la dificultad de evitar estas sustancias. El formaldehído de por sí ya es difícil de evitar, dada su amplia distribución en productos de uso habitual. Además, hay que tener en cuenta el formaldehído presente en productos como contaminante y el formaldehído que se libera a partir de otras sustancias. En la actualidad todavía no existen datos suficientes que permitan conocer si los agentes liberadores de formaldehído suponen realmente un riesgo para los pacientes sensibilizados a formaldehído. Posiblemente, la cantidad de formaldehído que puede ser liberado a partir de un agente liberador no sea suficiente como para provocar una dermatitis si el producto se emplea de forma ocasional sobre una piel sana, pero sí podría agravar una dermatitis preexistente. El empleo regular de liberadores, o el empleo de varios liberadores de forma concomitante, algo relativamente frecuente, puesto que estas sustancias están presentes en múltiples productos de uso diario, sí podría desencadenar una reacción en pacientes alérgicos a formaldehído. Desafortunadamente, no existen datos para saber, a través del etiquetado de un producto, si este puede ser peligroso para un paciente sensibilizado, puesto que no es posible conocer cuál es realmente la cantidad de formaldehído libre presente en ese producto.

Aunque para algunos autores no es necesario evitar todos los liberadores de formaldehído5, en nuestra experiencia la dermatitis de contacto alérgica a formaldehído no se suele resolver si el paciente sigue empleando liberadores de formaldehído. Por tanto, nuestra recomendación es que los pacientes alérgicos a formaldehído eviten también todos los liberadores, sobre todo si están presentes en productos que se emplean de forma regular y sobre piel dañada. En caso de que no exista alternativa (en ocasiones es difícil encontrar productos que no contengan ni formaldehído ni liberadores), se puede intentar utilizar productos conservados en bronopol (que es el que menor cantidad de formaldehído libera), realizando previamente un test de provocación con el producto en las condiciones de uso habituales para asegurarse que resulta seguro para el paciente (fig. 3).

Figura 3.

Propuesta de protocolo de manejo terapéutico.

LF: liberadores de formaldehido.

*Recomendamos estudiar siempre todos los liberadores presentes en productos de higiene y cosméticos y en función de la clínica y la profesión del paciente, añadir liberadores presentes en productos específicos como los presentes en la batería de aceites de corte.

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Es necesario tener presente que, además del formaldehído y los liberadores que vienen etiquetados en el producto, pueden existir otras fuentes de formaldehído. El exceso de formaldehído empleado para sintetizar el liberador, el formaldehído empleado para esterilizar los recipientes donde se prepara el producto, el empleado como conservante en la materia prima a partir de la cual se prepara el producto o el formado a partir de otros ingredientes que pueda contener el producto, como el polietilenglicol y sus derivados, son ejemplos de estas “fuentes ocultas” de formaldehído. Si tenemos pacientes alérgicos a formaldehído que no mejoran a pesar de evitar estrictamente tanto el formaldehído como los liberadores, podemos determinar si existe formaldehído en algún producto sospechoso (por ejemplo en un textil), si las técnicas antes mencionadas están disponibles en nuestro medio.

Además, parece que no toda la alergia a liberadores de formaldehído es debida a la liberación de formaldehído, sino que existen también otros componentes de estas sustancias que pueden actuar como alérgenos. Por tanto, ante un paciente con pruebas epicutáneas positivas a liberadores sin formaldehído habría que plantearse varias opciones. Una opción que podría explicar esta situación es que se trate de un falso negativo del formaldehído. Por eso, recomendamos repetir la prueba epicutánea con formaldehído (al 1 y al 2% en agua) siempre que exista positividad a liberadores sin formaldehído, para evitar los falsos negativos45. Otra opción es que realmente se trate de una sensibilización al liberador o liberadores a través de un mecanismo diferente de la liberación de formaldehído. En este último caso, la evitación únicamente del liberador o liberadores que hayan resultado positivos sería suficiente para conseguir mejorar la dermatitis del paciente. Consideramos, sin embargo, que si aparecen varios liberadores de distinto grupo químico, en este caso lo más probable es que las reacciones sean debidas a la liberación de formaldehído, y por tanto los pacientes deberían evitar tanto el formaldehído como el resto de los liberadores (fig. 4).

Figura 4.

Pruebas epicutáneas positivas para múltiples liberadores de formaldehído de distinto grupo químico. Esto debe ser interpretado como alergia a formaldehído y, por tanto, el paciente debería evitar todas las fuentes liberadoras del mismo.

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En la tabla 6 adjuntamos las recomendaciones que facilitamos a nuestros pacientes.