Actas Dermosifiliogr., 1998;89:329-338
TERAPÉUTICA
Combinación de calcipotriol y fotoquimioterapia (PUVA) como tratamiento de la psoriasis en placas: estudio de 178 casos
IGNACIO MORA MORILLAS
ALFREDO ROBLEDO AGUILAR
Unidad de Fotobiología. Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Carlos. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.
Correspondencia:
I. MORA MORILLAS. Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Carlos. 28040. Madrid.
Aceptado el 10 de marzo de 1998.
Resumen.--Objetivo: Valorar la eficacia de la asociación de calcipotriol más PUVA en el tratamiento de la psoriasis.
Material y métodos: Estudio abierto, multicéntrico, realizado sobre 178 pacientes con psoriasis, durante seis semanas. Para determinar la eficacia del tratamiento, se consideró como variable principal el índice PASI.
Resultados: Se observó una buena respuesta en el 79,21% de los casos, con una media de descenso del índice PASI de 13,07 unidades al final del tratamiento. La dosis media de PUVA empleada fue de 87,71 J/cm. Se presentaron efectos adversos en el 18,53% de los pacientes tratados.
Conclusiones: El tratamiento de seis semanas con calcipotriol más PUVA redujó la sintomatología de la psoriasis vulgar.
La dosis total de radiación UVA empleada fue significativamente menor que las utilizadas habitualmente en fotoquimioterapia.
Palabras clave: Psoriasis. Calcipotriol, PUVA-terapia, Índice PASI.
INTRODUCCIÓN
Aunque ya en la década de los treinta, coincidiendo con el aislamiento de la vitamina D, se planteó que la mejoría de la psoriasis con la exposición solar podría deberse a un aumento en la producción de esta vitamina, fue a mediados de los ochenta cuando volvió a reconsiderarse el papel que la vitamina D podría jugar en el tratamiento de la psoriasis. Esto fue a raiz de la comunicación por Morimoto y cols. (1) del caso de un paciente japonés tratado con
1-alfa-OH-D3 por una osteoporosis, que mostró una importante mejoría de la psoriasis que padecía previamente y que había sido refractario a los tratamientos anteriormente utilizados.
Este dato fue confirmado por estudios posteriores usando 1-alfa-OH-D3 por vía oral y 1,25(OH)2D3 oral y tópica (2-4). Posteriormente se demostró que la forma activa de la vitamina D3 [1,25(OH)D3], inhibía la proliferación de los queratinocitos y suprimía la activación de los linfocitos (2, 5-11).
Todo ello propició la búsqueda de derivados bioactivos de la vitamina D que redujeran o eliminaran los efectos sobre la calcemia y mantuvieran el efecto sobre la regulación celular.
Uno de estos derivados, el calcipotriol, sintetizado en 1985 (12), demostró ser un potente inductor de la diferenciación celular inhibiendo la proliferación celular y la síntesis de DNA in vitro, con una actividad comparable a la 1,25(OH)D3 (13), presentaba además un efecto entre cien y doscientas veces menor sobre el metabolismo del calcio (13). Se utilizó para el tratamiento de la psoriasis en ensayos clínicos a partir de 1987, siendo registrado oficialmente como tratamiento de la psoriasis en 1991.
MATERIAL Y MÉTODO
Se presenta un estudio abierto, multicéntrico, no controlado, de seguimiento del tratamiento con calcipotriol más PUVA, en pacientes con psoriasis, realizado por 21 investigadores, según un protocolo en el cual cada investigador incluiría diez pacientes, con arreglo a los siguientes criterios:
Criterios de inclusión: a) Edad superior a dieciocho años; b) psoriasis vulgar que afecte entre el 10 y el 30% de la superficie corporal, para el cual esté indicada la terapia PUVA; y c) psoriasis Area and Severity Index (PASI) entre 1 y 30% (ver tabla I)
TABLA I: EVALUACIÓN DE LAS LESIONES | ||
La EXTENSIÓN de la afectación de la psoriasis se registrará para cada una de las tres áreas: extremidades superiores, tronco y extremidades inferiores (que corresponde al 20, 30 y 40% de la superficie corporal total, respectivamente). Se utilizará la siguiente escala de 0 a 6 puntos. | ||
0 = sin afectación | ||
1 = < 10% | ||
2 = 10-29% | ||
3 = 30-49% | ||
4 = 50-69% | ||
5 = 70-89% | ||
6 = 90-100% | ||
Nota: El cuello y las nalgas pertenecen al tronco, las axilas pertenecen a las extremidades superiores y los pliegues genito-femorales pertenecen a las extremidades inferiores. | ||
Se registrará la intensidad de las lesiones psoriásicas para cada uno de los 3 síntomas siguientes: eritema, engrosamiento y descamación usando la siguiente escala de 0 a 4: | ||
0 = ausencia total de afectación cutánea | ||
1 = afectación ligera | ||
2 = afectación moderada | ||
3 = afectación intensa | ||
4 = máxima intensidad posible de afectación | ||
Se usará la siguiente fórmula para calcular el índice PASI: | ||
Brazos: 0,2 (R + T + S) x E = X | ||
Tronco: 0,3 (R + T + S) x E = Y | ||
Piernas: 0,4 (R + T + S) x E = Z | ||
Donde | R = puntuación del ERITEMA | |
T = puntuación del ENGROSAMIENTO | ||
S = puntuación de la DESCAMACIÓN | ||
E = puntuación de la EXTENSIÓN | ||
La suma de X + Y + Z da un PASI total, que puede variar de 0 a 64,8. | ||
Criterios de exclusión: a) Mujeres gestantes y/o lactantes; b) Psoriasis pustulosa, eritrodermia psoriásica, o psoriasis asociada a infecciones bacterianas, micóticas o víricas; c) Alteraciones en los parámetros de laboratorio; d) Antecedentes de hipersensibilidad a la vitamina D o sus análogos; e) Puvaterapia en el período de ocho semanas previo a la inclusión; y f) Tratamiento previo con corticoides en la semana anterior al inicio del protocolo.
Descripción del tratamiento
El ensayo tendría una duración de seis semanas. Se instruyó a los pacientes para que se aplicaran una fina capa de la medicación en todas las zonas afectadas. La medicación se aplicaba dos veces al día: por la mañana, excepto la mañana del día de la terapia PUVA y por la noche, con un intervalo de aproximadamente doce horas. No se utilizó oclusión.
El hecho de no aplicar la pomada previamente a la radiación UVA se debe a que se ha demostrado que este tipo de luz disminuye la concentración de calcipotriol, y que una capa gruesa del producto reduce la transmisión tanto de UVA como de UVB (14, 15).
Pauta de visitas
En la primera visita o basal se realizaría el diagnostico, una evaluación clínica y analítica, con especial atención a la homeostasis del calcio y se le instruiría al enfermo sobre cómo realizar el tratamiento.
Se realizarían tres visitas más a las dos, cuatro y seis semanas del inicio, en las que se realizaría una evaluación clínica, se valoraría la tolerabilidad, la cumplimentación de la medicación y se anotaría la dosis total de radiación UVA. En la última se realizaría además una analítica control, se anotaría la cantidad de producto utilizado y se realizaría una evaluación global del tratamiento por el investigador y por el paciente.
Para determinar la eficacia del tratamiento, se valoraron los cambios en la extensión e intensidad de las lesiones y el índice PASI según la tabla I. Se anotó el cumplimiento o abandono de la medicación y sus motivos.
Para determinar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento se anotó cualquier reacción adversa durante las seis semanas del estudio, su intensidad, la imputabilidad de dicha reacción al tratamiento, la acción tomada en función de la reacción y el resultado, según los parámetros que se expresan en la tabla II.
TABLA II: CÓDIGOS DE VALORACIÓN DE LA TOLERABILIDAD | ||
Grado de la tolerancia | ||
1 Leve = | Conocimiento de síntomas o signos, pero fácilmente tolerados | |
2 Moderada = | Molestias suficientes para interferir con la actividad usual | |
3 Intensa = | Incapacitado para trabajar o para realizar la actividad usual | |
Acción tomada | Imputabilidad al tto. | |
1 = Sin acción, tratamiento continuado | 1 = Definitivamente no | |
2 = Probablemente no | ||
2 = Dosis reducida | 3 = Posiblemente | |
3 = Tratamiento interrumpido | 4 = Probablemente | |
5 = Definitivamente | ||
Resultado | ||
1 = Recuperado | ||
2 = Recuperado con secuelas | ||
3 = Todavía no | ||
Se seleccionaron doscientos diez pacientes afectos de psoriasis vulgar, de los cuales se incluyeron en el estudio ciento setenta y ocho, de los que el 57,9% eran hombres y el 39,9% mujeres. La media de edad era de 44 (± 14,9) años, siendo su media de peso y altura de 71 (± 13,7 kg. y 167 (± 14) cm respectivamente. La media de duración de la enfermedad era de 13 (± 10) años.
La introducción de los datos se ha llevado a cabo mediante el programa Dbase III +. El análisis se ha realizado mediante el paquete estadístico SAS. El ensayo se ha realizado de una manera descriptiva, ya que es un ensayo abierto con el seguimiento de un solo grupo de tratamiento. El nivel de rechazo de la hipótesis nula se sitúa en un x = 0,05 bilateral para todas las pruebas estadísticas empleadas.
La variable principal, índice PASI, se analizó mediante un modelo ANOVA de medidas repetidas con cuatro categorías. Al resultar significativa la prueba de esfericidad, se escogió el resultado de la prueba multivariante, ya que no está sujeta a esta condición. La evolución de cada síntoma y signo de la psoriasis se estudió mediante la prueba no paramétrica Sing Rank Test (Wilcoxon).
Con todos estos datos se obtuvieron unas tablas para cada síntoma y signo de la enfermedad (extensión, eritema, engrosamiento y descamación), y para cada localización (miembros superiores inferiores y tronco), que expresan la evolución de estos parámetros a lo largo del estudio (tablas III a VI).
TABLA III: EXTENSIÓN TRONCO (EVOLUCIÓN DE SIGNOS Y SÍNTOMAS) | ||||||||
Extensión T. basal | ||||||||
Sin afectación | < 10% | 10- 29% | 30- 49% | 50- 69% | 70- 89% | Diferencia Sgn Rank | ||
Extensión | ||||||||
T. semana 2 | ||||||||
Sin afectación | Número | 33 | 3 | 3 | ||||
Porcentaje | 100,00 | 9,68 | 6,98 | |||||
<10% | Número | 27 | 6 | 2 | ||||
Porcentaje | 87,10 | 13,95 | 5,26 | |||||
10-29% | Número | 1 | 34 | 9 | 3 | |||
Porcentaje | 3,23 | 79,07 | 23,68 | 23,08 | p < 0,0001 | |||
30-40% | Número | 27 | 5 | |||||
Porcentaje | 71,05 | 23,81 | ||||||
50-69% | Número | 16 | 5 | |||||
Porcentaje | 76,19 | 38,46 | ||||||
70-89% | Número | 5 | ||||||
Porcentaje | 38,46 | |||||||
Extensión | ||||||||
T. semana 4 | ||||||||
Sin afectación | Número | 33 | 14 | 10 | 1 | |||
Porcentaje | 100,00 | 45,16 | 23,26 | 2,63 | ||||
<10% | Número | 16 | 9 | 8 | 3 | |||
Porcentaje | 51,61 | 20,93 | 21,05 | 23,08 | ||||
10-29% | Número | 1 | 24 | 19 | 6 | 1 | ||
Porcentaje | 3,23 | 55,91 | 50,00 | 28,57 | 7,69 | p < 0,0001 | ||
30-49% | Número | 10 | 8 | 5 | ||||
Porcentaje | 26,32 | 38,10 | 38,46 | |||||
50-69% | Número | 7 | ||||||
Porcentaje | 33,33 | |||||||
70-89% | Número | 4 | ||||||
Porcentaje | 30,77 | |||||||
Extensión | ||||||||
T. semana 6 | ||||||||
Sin afectación | Número | 33 | 17 | 19 | 7 | 2 | 1 | |
Porcentaje | 100,00 | 54,84 | 44,19 | 18,42 | 9,52 | 7,69 | ||
<10% | Número | 13 | 13 | 21 | 5 | 5 | ||
Porcentaje | 41,94 | 30,23 | 55,26 | 23,81 | 38,46 | |||
10-29% | Número | 1 | 11 | 5 | 7 | 4 | ||
Porcentaje | 3,23 | 25,58 | 13,16 | 33,33 | 30,77 | p < 0,0001 | ||
30-49% | Número | 5 | 5 | 1 | ||||
Porcentaje | 13,16 | 23,81 | 7,69 | |||||
50-69% | Número | 2 | ||||||
Porcentaje | 9,52 | |||||||
70-89% | Número | 2 | ||||||
Porcentaje | 15,38 | |||||||
TABLA IV: ERITEMA TRONCO (EVOLUCIÓN Y SÍNTOMAS) | |||||||
Eritema T. basal | |||||||
Ausencia | Ligera | Moderada | Severa | Máxima | Diferencia Sgn Rank | ||
Eritema | |||||||
T. semana 2 | |||||||
Ausencia | Número | 22 | 4 | 1 | 2 | ||
Porcentaje | 100,00 | 20,00 | 1,49 | 9,09 | |||
Ligera | Número | 12 | 23 | 5 | 1 | ||
Porcentaje | 60,00 | 34,33 | 10,42 | 4,55 | |||
Moderada | Número | 3 | 41 | 23 | 2 | ||
Porcentaje | 15,00 | 61,19 | 47,92 | 9,09 | p < 0,0001 | ||
Severa | Número | 1 | 2 | 17 | 9 | ||
Porcentaje | 5,00 | 2,99 | 35,42 | 40,91 | |||
Máxima | Número | 3 | 8 | ||||
Porcentaje | 6,25 | 36,36 | |||||
Eritema | |||||||
T. semana 4 | |||||||
Ausencia | Número | 22 | 9 | 12 | 2 | 3 | |
Porcentaje | 100,00 | 45,00 | 17,91 | 4,17 | 13,64 | ||
Ligera | Número | 9 | 34 | 19 | 3 | ||
Porcentaje | 45,00 | 50,75 | 39,58 | 13,64 | |||
Moderada | Número | 2 | 21 | 19 | 7 | ||
Porcentaje | 10,00 | 31,38 | 39,34 | 31,82 | p < 0,0001 | ||
Severa | Número | 6 | 4 | ||||
Porcentaje | 12,50 | 18,18 | |||||
Máxima | Número | 2 | 5 | ||||
Porcentaje | 4,17 | 22,73 | |||||
Eritema | |||||||
T. semana 6 | |||||||
Ausencia | Número | 22 | 11 | 23 | 10 | 4 | |
Porcentaje | 100,00 | 55,00 | 34,33 | 20,83 | 18,18 | ||
Ligera | Número | 7 | 37 | 23 | 12 | ||
Porcentaje | 35,00 | 55,22 | 47,92 | 54,55 | |||
Moderada | Número | 2 | 7 | 12 | 2 | ||
Porcentaje | 10,00 | 10,45 | 25,00 | 9,09 | p < 0,0001 | ||
Severa | Número | 1 | 3 | ||||
Porcentaje | 2,08 | 13,64 | |||||
Máxima | Número | 2 | 1 | ||||
Porcentaje | 4,17 | 4,55 | |||||
TABLA V: ENGROSAMIENTO TRONCO (EVOLUCIÓN DE SIGNOS Y SÍNTOMAS) | |||||||
Engrosamiento T. basal | |||||||
Ausencia | Ligera | Moderada | Severa | Máxima | Diferencia Sgn Rank | ||
Engrosamiento | |||||||
T. semana 2 | |||||||
Ausencia | Número | 33 | 8 | 2 | |||
Porcentaje | 100,00 | 34,78 | 3,08 | ||||
Ligera | Número | 15 | 37 | 8 | 2 | ||
Porcentaje | 65,22 | 56,92 | 18,18 | 14,29 | |||
Moderada | Número | 26 | 23 | 2 | |||
Porcentaje | 40,00 | 52,27 | 14,29 | p < 0,0001 | |||
Severa | Número | 13 | 5 | ||||
Porcentaje | 29,55 | 35,71 | |||||
Máxima | Número | 5 | |||||
Porcentaje | 35,71 | ||||||
Engrosamiento | |||||||
T. semana 4 | |||||||
Ausencia | Número | 33 | 17 | 17 | 5 | 3 | |
Porcentaje | 100,00 | 73,91 | 26,15 | 11,36 | 21,43 | ||
Ligera | Número | 6 | 35 | 22 | |||
Porcentaje | 26,09 | 53,85 | 50,00 | ||||
Moderada | Número | 13 | 12 | 5 | |||
Porcentaje | 20,00 | 27,27 | 35,71 | p < 0,0001 | |||
Severa | Número | 5 | 4 | ||||
Porcentaje | 11,36 | 28,57 | |||||
Máxima | Número | 2 | |||||
Porcentaje | 14,29 | ||||||
Engrosamiento | |||||||
T. semana 6 | |||||||
Ausencia | Número | 33 | 18 | 40 | 22 | 3 | |
Porcentaje | 100,00 | 78,26 | 61,54 | 50,00 | 21,43 | ||
Ligera | Número | 4 | 21 | 18 | 5 | ||
Porcentaje | 17,39 | 32,31 | 40,91 | 35,71 | p < 0,0001 | ||
Moderada | Número | 1 | 4 | 2 | 4 | ||
Porcentaje | 4,35 | 6,15 | 4,55 | 28,57 | |||
Severa | Número | 2 | 2 | ||||
Porcentaje | 4,55 | 14,29 | |||||
TABLA VI: DESCAMACIÓN TRONCO (EVOLUCIÓN DE SIGNOS Y SÍNTOMAS) | |||||||
Descamación T. basal | |||||||
Ausencia | Ligera | Moderada | Severa | Máxima | Diferencia Sgn Rank | ||
Descamación | |||||||
T. semana 2 | |||||||
Ausencia | Número | 22 | 15 | 9 | 4 | 1 | |
Porcentaje | 100,00 | 50,00 | 13,43 | 8,51 | 7,69 | ||
Ligera | Número | 15 | 38 | 9 | 1 | ||
Porcentaje | 50,00 | 56,72 | 19,15 | 7,69 | |||
Moderada | Número | 20 | 24 | 3 | |||
Porcentaje | 29,85 | 51,06 | 23,08 | p < 0,0001 | |||
Severa | Número | 10 | 7 | ||||
Porcentaje | 21,28 | 53,85 | |||||
Máxima | Número | 1 | |||||
Porcentaje | 7,69 | ||||||
Descamación | |||||||
T. semana 4 | |||||||
Ausencia | Número | 21 | 21 | 30 | 12 | 2 | |
Porcentaje | 95,45 | 70,00 | 44,78 | 25,53 | 15,38 | ||
Ligera | Número | 1 | 9 | 29 | 20 | 4 | |
Porcentaje | 4,55 | 30,00 | 43,28 | 42,55 | 30,77 | p < 0,0001 | |
Moderada | Número | 6 | 11 | 3 | |||
Porcentaje | 8,96 | 23,40 | 23,08 | ||||
Severa | Número | 2 | 4 | 4 | |||
Porcentaje | 2,99 | 8,51 | 30,77 | ||||
Descamación | |||||||
T. semana 6 | |||||||
Ausencia | Número | 22 | 25 | 44 | 25 | 4 | |
Porcentaje | 100,00 | 83,33 | 65,67 | 53,19 | 30,77 | ||
Ligera | Número | 4 | 19 | 16 | 6 | ||
Porcentaje | 13,33 | 28,36 | 34,04 | 46,15 | p < 0,0001 | ||
Moderada | Número | 1 | 3 | 4 | 3 | ||
Porcentaje | 3,33 | 4,48 | 8,51 | 23,08 | |||
Severa | Número | 1 | 2 | ||||
Porcentaje | 1,49 | 4,26 | |||||
De los 178 enfermos que iniciaron el estudio 13, (7,30%) no lo completaron: cuatro por abandono del tratamiento; tres no fueron evaluados por insuficiencia de semanas; uno pasó a tratamiento sistémico por mala respuesta; uno por cefalea; uno por viaje familiar; y en tres no se especificó el motivo. Terminaron por tanto el tratamiento 165 pacientes, lo que significa un 92,70%.
RESULTADOS
Analítica
Basalmente 17 enfermos tenían la analítica alterada, en base a cifras anormales de colesterol, triglicéridos, glucemia basal, ácido úrico y dos de ellos cifras elevadas de GGT. En ningún momento, tanto a nivel basal como al final del tratamiento se observaron alteraciones de la homeostasis del calcio.
Eficacia
Extensión, eritema, engrosamiento y descamación
En todas las evaluaciones de intensidad encontramos diferencias estadísticamente significativas (p < 0,0001) en todas las comparaciones. Estas diferencias se generan para todos los síntomas y signos debido al paso, a partir de la segunda semana de tratamiento, a categorías menores (mejoría). Esto se produjo tanto en la extremidades superiores e inferiores como en el tronco (tablas III a VI).
Índice PASI
Encontramos diferencias estadísticamente significativas en el índice PASI (p < 0,0001). Estas diferencias eran debidas a una disminución de dicho índice, que alcanzó diferencias significativas a partir de la segunda semana de tratamiento, llegando a su máxima disminución a la sexta. La media de descenso de dicho índice fue 5,7 (±5,2) en la segunda semana, 9,97 (±7.5 en la cuarta y de 13,07 (±9,0) en la sexta (tabla VII y Fig. 1).
TABLA VII: EVOLUCIÓN ÍNDICE PASI | ||
Dif. PASI a la semana 3 | Número | 168 |
Media | 5,71 | |
Des. Típ. | 5,20 | |
Mínimo | 27,00 | |
Máximo | 7,20 | |
Dif. PASI a la semana 4 | Número | 168 |
Media | 9,97 | |
Des. Típ. | 7,50 | |
Mínimo | 36,00 | |
Máximo | 10,80 | |
Dif. PASI a la semana 6 | Número | 168 |
Media | 13,07 | |
Des. Típ. | 9,01 | |
Mínimo | 38,70 | |
Máximo | 10,80 | |
FIG. 1.--Evolución del índice PASI a lo largo del estudio.
Cumplimentación terapéutica de PUVA
La media de sesiones empleada durante todo el ensayo fue de 13,8 (±6,3), siendo la media de dosis de 87,71 (±38,38 J/cm2, con un mínimo de 15 y un máximo de 164 J/cm2 (tabla VIII).
TABLA VIII: DOSIS DE PUVA EMPLEADA | |
N.° de sesiones | 13,80 |
Desv. típica | 6,30 |
Dosis | 87,71 J/cm |
Desv. típica | 38,38 |
Mínimo | 15,00 J/cm |
Máximo | 164,00 J/cm |
Efectos secundarios: tolerabilidad e imputabilidad
Durante el ensayo, 33 pacientes (18,53%) presentaron acontecimientos adversos, que se encuentran listados en la tabla IX, teniendo en cuenta que algún sujeto ha tenido más de un acontecimiento, siendo 145 (81,46%) los que no presentaron ningún efecto secundario.
TABLA IX: ACONTECIMIENTOS ADVERSOS EN 178 PACIENTES TRATADOS CON CALCIPOTRIOL Y PUVA | |
Náuseas | 1 |
H zoster | 1 |
Cefalea | 1 |
Irritación | 24 |
Descamación | 1 |
Extensión | 1 |
Prurito | 12 |
Total | 41 |
Sin acontecimientos | 145 (81,46%) |
Con acontecimientos | 33 (18,53%) |
De todos estos efectos adversos, cinco fueron imputados definitivamente al tratamiento, dieciséis probablemente eran atribuibles al mismo, mientras que ocho no lo eran, y en cuatro no se especificaba su imputabilidad. Estos acontecimientos supusieron la interrupción del tratamiento en ocho casos, dosis reducida en trece y no se tomó ninguna acción en doce (tabla X).
TABLA X: ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (IMPUTABILIDAD) | |
Definitiva | 5 |
Probable | 16 |
No | 8 |
No específica | 4 |
Tratamiento interrumpido | 8 |
Dosis reducida | 13 |
Sin acción | 12 |
Valoración global
Para realizar la valoración del tratamiento se utilizaron cinco parámetros: malo, regular, bueno, muy bueno y excelente. Los resultados fueron del 2,25%, 13,48%, 33,15%, 33,71% y 12,36% respectivamente (Fig. 2). Debido a que la calificación «muy bueno» y «excelente», podría tener una valoración muy subjetiva por parte del investigador, se decidió resumir la valoración en solo tres parámetros: bueno, regular y malo, con lo que se obtiene una valoración de buen resultado en 141 enfermos (79,21%), regular en 24 (13,48%) y malo en 4 (2,25%) (Fig. 3).
FIG. 2.--Valoración global de resultados según cinco parámetros (malo, regular, bueno, muy bueno y excelente)
FIG. 3.--Valoración global de resultados agrupados en tres parámetros (malo, regular y bueno) comparándola con la figura 2
Conclusiones
El tratamiento de seis semanas con calcipotriol mas PUVA redujo la sintomatología de la psoriasis vulgar, tanto en los signos y síntomas individualmente como en el índice PASI.
Esta mejoría se inició en la segunda semana de tratamiento y aumentó con el paso del tiempo hasta la sexta semana.
Treinta y tres pacientes (18,53%) de los 178 incluidos en el ensayo han presentado algún acontecimiento adverso.
La dosis media de PUVA empleada (total de las seis semanas) fue de 87,71 J/cm2, con 13,8 sesiones de media, habiendo utilizado los pacientes entre dos y cinco tubos de calcipotriol.
DISCUSIÓN
El calcipotriol es un derivado de la vitamina D3, que ha demostrado ser útil como monoterapia en el tratamiento de la psoriasis (16-31) y contrastado su eficacia en estudios comparativos frente a otros fármacos utilizados en este proceso; como corticoides tópicos (26, 27, 29, 30, 32-35) y breas (21, 28, 31), en todas las localizaciones incluidas el cuero cabelludo (35, 36) y uñas (37).
Su mecanismo de acción sobre la proliferación celular y diferenciación son similares a los de la 1,25(OH)2D3, inhibiendo la proliferación y promoviendo la diferenciación de los queratinocitos (13, 38-46) y sobre el sistema inmune inhibiendo la proliferación de los linfocitos T, e interfiriendo con las citocinas (6-8, 10, 11, 38, 43, 46, 48-52), mecanismos que están involucrados en la patogenia de la psoriasis (19, 43, 44, 46, 47, 53-55).
Su mecanismo de acción uniéndose a los receptores de la vitamina D, parece ser debido a efectos sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico (7, 8), sin despreciar el efecto que el rápido incremento intracelular de calcio producido puede efectuar sobre la diferenciación (9).
Sus ventajas son que sus efectos secundarios son exclusivamente cutáneos, en forma de quemazón, que puede acompañarse de fenómenos inflamatorios locales (17, 19, 21, 22, 24, 26-28, 30-32), habiéndose descrito una reacción eczematosa que parece ser el extremo del espectro irritante (61). En un estudio histológico reciente (62) se ha demostrado que el efecto es irritativo, aunque se han descrito eczemas de contacto alérgicos (20, 63-65), y por otro lado su menor actividad sobre el metabolismo del calcio, entre cien y doscientas veces menor que la vitamina D3 (13, 56-60), sin describirse a las dosis recomendadas de menos de 100 gramos por semana efectos sobre el metabolismo de esta sustancia en los estudios realizados (17, 19, 22, 23, 27, 31, 58-60, 66, 67, 69).
En cuanto a su uso en combinación con otros tratamientos para la psoriasis, quizás la asociación más frecuente es la fototerapia con luz ultravioleta tanto UVB como UVA, la mayoría en estudios randomizados derecha-izquierda (69-75) con series pequeñas de pacientes y otros a doble ciego (76, 77).
Los datos obtenidos en nuestro estudio, que es el más amplio de los realizados asociando calcipotriol y PUVA, confirman los estudios previos, con una mejoría importante y una disminución del PASI del 79,79%, lo que conduce a una valoración global de buen resultado en el 79,21% de los casos. La dosis de radiación empleada de 87,71 J/cm2 de media, significa una reducción importante sobre las dosis establecidas en fotoquimioterapia de la psoriais, cuya media es de 100 J/cm2 (78-83).
Abstract.--Objective: To evaluate the efficacy of calcipotriol plus PUVA therapy in psoriasis treatment.
Materials and methods: An open, multicenter study of 178 psoriasis patients treated during 6-week period. The PASI index was the main variable considered, in order to asses the efficacy of the treatment.
Results: A good response was observed in 79.21% of the cases, the PASI index decreased 13.07 units, as a mean, at the end of the treatmnet. The main PUVA dose employed was 87.71 J/cm. Adverse events occurred in 18.53% of the treated patients.
Conclusions: A 6-week calcipotriol and PUVA therapy treatment improved the sings and symptoms of psoriasis. The total UVA dose radiation administered was lower than the standard doses usually employed in photochemotherapy.
Mora Morillas I, Robledo Aguilar A. Calcipotriol plus photochemotherapy (PUVA). Combined treatment for psoriasis en plaques. A study of 178 cases. Actas Dermosifiliograf 1998;89:329-338.
Key words: Psoriasis. Calcipotriol. PUVA therapy. PASI index.
BIBLIOGRAFÍA
1. Morimoto S, Kumahara Y. A patient with psoriasis cured by 1 alfa hydroxyvitamin D3. Med J Osaka Univ. 1985;35:51.
2. Smith E., Walworth N, Hlick M. Effect of 1 alfa 25-dihydroxyvitamin D3 on the morphologic and biochemical differentiation of cultured human epidermalkeratinocytes grown in serum-free conditions. J Invest Dermatol 1986;91:383.
3. Morimoto S, Yoshikawa K, Kozuka T. An open study of vitamin D3 treatment of psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 1986;115:421-9.
4. Takamoto S, Onishi T, Morimoto S. Effect of 1 alfa-hydoxycholecalciferol on psoriasis vulgaris: a pilot study. Calc Tissue Int 1986;39:360-4.
5. Hosomi J, Hosoi J, Abe E, Suda TTK. Regulation of terminal differentiation of cultured mouse epidermal cells by 1 alfa 25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinol 1983:1950-7.
6. Rigby WFC, Stacy T, Fanger MW. Inhibition of T lymphocyte mitogenesis by 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol). J Cli Invest 1984;74:1451-5.
7. Koga M, Eisman JA, Sutherland RL. Regulation of epidermal growth factor receptor levels by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human breast cancer cells. Cancer Res 1988;48:2734-9.
8. McLane JA, Kim H-J, Abdelkader N, Katz M. 1,25(OH)2D3 enhances antiproliferative effect and transcription of TGF-beta 1 on human keratinocytes. In: Norman AW; Boullin R, Thomasset M. Eds. Vitamin D: gene regulation structure-function analysis an clinical application. Berlin: de Gruyter 1991, p. 426-7.
9. Tang W, Ziboh V.A. Agonist/inositol triphosphate-induced release of calcium fron murine keratinocytes: a possible link with keratinocyte differentiation. J Invest Dermatol 1991;96:134-8.
10. Larsen CG, Kristensen M, Paludan K. 1,25(OH)2 D3 regulator of interleukin-8 expression and production. Biochem Biophys. Res Commun 176;1020-6.
11. Veyron P, Pamphile R, Binderup L, Touraine JL. Inmunological properties of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogues: a strong effect on the prolongation of mouse skin allograft survival. In: Norman AW, Boullin R, Thomsset M. Eds. Vitamin D: gene regulation structure-function analysis an clinical application. Berlin: Gruyter 1991.
12. Calverley MJ. Synthesis of MC 903, a biologically active vitamin D metabolite analogue. Tetrahedron 1987:4609-19.
13. Binderup L, Bramm E. Effects of a novel vitamin D analogue MC 903 on cell proliferation and cell diferentiation in vitro and on calcium metabolism in vivo. Biochem Pharmacol 1988;37:889-95.
14. Hecker D. UV light can reduce the concentration of calcipotriene. Dermatol Times 1995;16(11):49.
15. Hecker D, Martínez J, Sapadu A, Patel B, Lebwoh L. Effect of topical calcipotriene on transmission of ultraviolet light and effect of ultraviolet light on stability of calcipotriene. J Invest Dermatol 1995;104(4):659.
16. Kragballe K, Beck HI, Sogaard H. Improvement of psoriasis by a topical vitamin D3 analogue (MC 903) in a double-blind study. Br J Dermatol 1988;71:475-8.
17. Kragballe K. Treatment of psoriasis by application of the novel vitamin D analogue MC 903. Arch Dermatol 1989; 181:211-4.
18. Staberg B, Roed-Petersen J, Menne T. Efficacy of topical treatment in psoriasis with MC903, a new vitamin D analogue. Acta Dermato-Venerol 1989;69:147-50.
19. Kragballe K, Fogh K, Sogaard H. Long-term efficacy and tolerability of topical calcipotriol in psoriasis. Ressults of an open study. Acta Dermato-Venerol 1991;71:475-8.
20. Dubertret L, Wallach D, Souteyrand P. Efficacy and safety of calcipotriol (MC 903) ointment in psoriasis J Am Acad Dermatol 1992;27:983-91.
21. Berth-Jones J, Hutchinson PE. Efficacy and safety of calcipotriol. Rev Contemp Pharmacother 1992;3:367-75.
22. Poyner T, Hughes IW, Dass BK, Adnitt PI. Long-term treatment of chronic plaque psoriasis with calcipotriol. J Dermatol Treat 1993;4:173-7.
23. Bourke JS, Berth-Jones J, Iqbal SJ, Hutchinson PE. High-dose topical calcipotriol in the treatment of extensive psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 1993;129:74-6.
24. Efficacy and safety of calcipotriol cream in the treatment of psoriasis vulgaris. Satellite Symposium of the Third Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology 1993; Copenhagen, Denmark.
25. Highton A, Quell J and the Calcipotriene Study Group. Calcipotriene ointment 0.005% for psoriasis: a safety and efficacy study. J Am Acad Dermatol 1995;32:67-72.
26. Kragballe K, Gjertsen BT, de Hoop D. Double-blind, right/left comparison of calcipotriol and betamethasone valerate in treatment of psoriasis vulgaris. Lancet 1991;337: 193-6.
27. Cunliffe WJ, Berth-Jones J, Claudy A. A multicenter comparative study of calcipotriol (MC903) ointment and betamethasone 17-valerate ointments in patients wiht psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 1992;26:736-43.
28. Berth-Jones J, Chu AC, Dodd WAH. A multicenter parallel-group comparison of calcipotriol ointment and short-contact dithranol therapy in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 1992:127:266-71.
29. Scarpa C. Calcipotriol: clinical trial versus betamethasone dipropionate + salicylic acid. Acta Derm Venereol (Stockh) 1994;74 (suppl 186):47.
30. Bruce S, Epinette WW, Fucinella T. Comparative study of calcipotriene (MC 903) ointment and fluocinonide ointment in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1994;31:755-9.
31. Than SN, Lun KC, Cheong WK. A comparative study of calcipotriol ointment and tar in chronic plaque psoriasis. Br. J Dermatol 1994;131:673-7.
32. Ramsay CA, Berth-Jones J, Brundin G. Long-term use of topical calcipotriol in chronic plaque psoriasis. Dermatology 1994;189:260-4.
33. Nielsen PG. Calcipotriol or clobetasol propionate occluded with a hydrocolloid dressing for treatment of psoriasis (letter). Acta Derm Venereol (Stockh) 1993;73:394.
34. Berardesca E, Vignoli GP, Farinelli N. Topical calcipotriol vs clobetasol: instrumental findings. Acta Derm Venereol (Stockh) 1994;74 (suppl 186):178.
35. Klaber MR, Hutchinson PE, Pedvis-Leftick A. Comparative effects of calcipotriol solution (50 ug/ml) and betame thasone 17 valerat solution (1 mg/ml) in the treatment of scalp psoriasis. Br J Dermatol 1994;131:678-83.
36. Green C, Ganpule M, Harris D. Comparative effects of calcipotriol (MC 903) solution and placebo (vehicle of MC 903) in the treatment of psoriasis of the scalp. Br J Dermatol 1994;130:483-7.
37. Kokelj F, Lavaroni G, Piraccini BM, Tosti A. Nail psoriasis treated with calcipotriol (MC 903): an open study. J Dermatol Treat 1994;5:149-50.
38. Muller K, Svenson M, Bendtzen K. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and a novel vitamin D analogue MC 903 are potent inhibitors of interleukin-1 in vitro. Immunol Lett 1988;17:361-6.
39. Binderup L. A novel vitamin D analogue with potent effects on cell proliferation and cell diferentiation. En: Norman AW, Schaefer K, Grigoleit HG, Herrath D. Eds. Vitamin D. Molecular, cellular an clinical endocrinology. Berlin: de Gruyter. 1988, p. 300-9.
40. Kragballe K. Wildfang I. Calcipotriol (MC 903) a novel vitamin D3 analogue, stimulates terminal diferentiation and inhibits proliferation of cultured human keratinocytes. Arch Dermatol Res 1990;282:164-7.
41. Holland DB, Roberts SG, Russell A. Changes in epidermal keratin levels during treatment of psoriasis with the topical vitamin D3 analog MC 903 Br J Dermatol 1990;122:284.
42. De Mare S, de Jong EMGJ, van de Kerkhof PCM. DNA content and Ks8.12 binding of the psoriatic lesion during treatment with the vitamin D3 analog MC 903. Br J Dermatol 1990;123:291-5.
43. De Jong EMG, van de Kerkhof PCM. Simultaneous asessment of inflammation and epidermal proliferation in psoriatic plauqe during long-term treatment with vitamin D3 analogue mc 903: modulations and interrelations. Br J Dermatol 1991;124:221-9.
44. Berth-Jones J, Fletcher A, Hutchinson PE. Epidermal cytokeratin and inmunocyte responses during treatment of psoriasis with calcipotriol and betamethasone valerate. Br J Dermatol 1992;126:356-61.
45. Binderup L, Kragballe K. Origin of the use of calcipotriol in psoriasis treatment. Rev Contemp Pharmacother 1992; 3:357-6.
46. Toole JWP. Mechanism of action of calcipotriol in the therapy of psoriasis. Can J Dermatol 1993;5:385-8.
47. Van de Kerkhof PCM, van Erp PEJ. Calmodulin levels are elevated in the psoriatic lesion. Br J Dermatol 1985;106:217-8.
48. Verburgh CA, Nieboer C. Local application of vitamin D3 derivative MC903 in psoriasis: influence on cellular infiltrate, langerhans cell and keratinocyte (KC) markers. J Invest Dermatol 1989;93:310.
49. Mallett RB, Coulson IH, Purkis PE. An immunohistochemical analysis of the changes in the immnune infiltrate and keratin expression in psoriasis treated with calcipotriol compared with betamethasone ointment. Br J Dermatol 1990;123:291-5.
50. Mäller K, Heilmann C, Poulson LK. The role of monocytes and T-cells in 1,25-dihydroxyvitamin D3 mediated inhibition of B cell functions in vitro. Immunopharmacol 1991;21:121-8.
51. Bagot M, Charue D, Pamphile R, Revuz J. Immunosuppressive effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogue (calcipotriol) on epidermal cells. En: Norman A, Bouillon R, Thomassett M. Eds. Vitamin D: gene regulation, structure-function analysis and clinical application. Berlin: de Gruyter 1991:518-9.
52. Hustmyer FG, Benninger L, Manolagas SC. Comparison of the effects of 22-oxa-1,25(OH)2D3 and MC 903 on the production of IL-6, Y-INF and lymphocyte proliferation in peripheral blood mononuclear cells. J Bone Miner Res 1991;6:S292.
53. Weinstein GD, van Scott EG. Autoradiographic analysis of turnover times of normal and psoriatic epidermis. J Invest Dermatol 1965;45:257-62.
54. Weinstein GD, McCullough JL, Ross PA. Cell kinetic basis for pathophysiology of psoriasis. J Invest Dermatol 1985; 85:579-85.
55. Baker, Fry L. The immunology of psoriasis. Br J Dermatol 1992;126:1-9.
56. Holick M, Pochi P, Bhawan J. Topically applied and orally administered 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a novel, safe, and effective therapy for the treatmen of psoriasis a three-year experience and histologic analysis. J Invest Dermatol 1989;446.
57. Kissmeyer AM, Binderup L. Calcipotriol (MC 903): pharmacokinetics and biological activities of metabolites. Biochem Pharmacol 1991;41:1601-6.
58. Norman AW, Buillon R, Thomasset M. Eds. Effect of calcipotriol on psoriasis: a double-blind, placebo-controlled study of calcipotriol (MC 903) and calcium metabolism. Vitamin D: gene regulation, structure-function analysis and clinical application. Proceedings of the eighth workshop on vitamin D 1991; Paris Berlin: de Gruyter.
59. Saurat JH, Sunek DG, Rizzoli R. Topical calcipotriol and hypercalcaemia. Lancet 1991;337:1287.
60. Berth-Jones J, Bourke JF, Elouzi H. Immediate and longterm effects of topical calcipotriol on calcium haemostasis during treatment of psoriasis.Br J Dermatol 1992; suppl 40.
61. Villaplana J, Mascaró JM; Lecha M; Romaguera C. Low irritancy of 2-day occlusive patch-test with calcipotriol cream. Contact Dermatitis 1994;30:45-6.
62. Lévy J, Gassmäller J, Schroder G. Comparison of the effects of calcipotriol, prednicarbate and clobetasol-17-propionate on normal skin assesed by ultrasound measurements of skin thickness. Skin Pharmacol 1994;7:231-6.
63. Yip J, Goodfield M. Contact dermatitis from MC903, a topical vitamin D3 analogue. Contact Dermatitis 1991;25:139-40.
64. Bruyuzecl DP, Hol CW, Nieboeu C. Allergic contact dermatitis to calcipotriol. Br J Dermatol 1992;127:60.
65. De Groot AC. Contact alergy to calcipotriol. Contact Dermatitis 1994;30:242-3.
66. Dwyer C, Chapman RS. Calcipotriol and hypercalcaemia. Lancet 1991;338:764-5.
67. Berth-Jones J, Bourke J, Iqbal SJ, Hutchinson PE. Urine calcium excretion during treatment of psoriasis with calcipotriol. Br J Dermatol 1993;129:411-4.
68. Wehr R, Gibson J, Epinette W. The safety of topically applied calcipotriene ointment 0.005% (a vitamin D analogue), as measured by blood, urine and bone density analisis in psoriatic patients. Skin Pharmacol 1992;5:206-7.
69. Kragballe K. Combination of topical calcipotriol (MC903) and UVB radiation for psoriasis vulgaris.Dermatologica 1990;181:211-4.
70. Kerscher M, Volkenandt M, Plewig G, Lehmann P. Combination phototherapy of psoriasis with calcipotriol and narrow-band UVB (letter). Lancet 1993;342:923.
71. Speight EL, Farr PM. Calcipotriol improves the response of psoriasis to PUVA. Br J Dermatol 1994;130:79-82.
72. Lars Molin Calcipotriol combined with phototherapy (UVB or PUVA) in the treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1995;5 (suppl 1):184.
73. Nedelen I, Nedelen DM. The calcipotriol (Psocutan) associated with PUVA + UVB in the treatment of psoriasis: J Eur Acad Dermatol Venereol 1995;5 (suppl 1):93.
74. Quirino AP, Resende C, Mesquita-Guimaraes J. PUVA e calcipotriol topico nasoriase vulgar. Estudo de dez doentes. Psoriase Rev 1995;1(3):15-22.
75. Momtaz K, Fitzpatrick TB. Modifications of PUVA: Dermatologic Clinics. October 1995; vol. 13, n.° 4: 867-873
76. Frappaz A, Thivolet J. Calcipotriol in combination with PUVA: a randomized double-blind placebo study in severe psoriasis. Eur J Dermatol 1993;3:351-4.
77. Abel EA. Phototherapy. Dermatologic Clinics. October 1995; vol. 13, n.° 4: 841-9.
78. Wolff K, Gschnait F, Honigsman H et al. Phototesting and dosimetry for photochemotherapy. Br J Dermatol 1977;96:1.
79. Melsky JW, Tanenbaum L, Parrish JA, Fitzpatrick TB, Bleich HL. Oral methoxsalen photochemotherapy for the treatment of psoriasis: a cooperative clinical trial. J Invest Dermatol 1977;68:328.
80. Parrish JA, Le Vine MJ, Fitzpatrick TB. Oral methoxsalen photochemotherapy of psoriais and mycosis fungoides. Int J Dermatol 1980;19:379.
81. Abel EA, Farber EM. Photochemotherapy. En: Rook A Savin J. Recent advances in dermatology 5. Ed Churchill Livingstone 1980, p. 269
82. Baker H. Psoriasis. En: Rook A, Wilkinson DS, Ebling FJG, Champion RH, Burton JL eds. Tratado de Dermatología 4.ª ed. Ed Doyma 1989, p. 1642
83. Sakuntabhai A, Sharpe GR, Farr PM. Response of psoriasis to twice weekly PUVA Br J Dermatol 1993;128:166-71.