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y&#47;o que ha desarrollado met&#225;stasis ganglionares o viscerales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a>&#46; El manejo de los pacientes con cSCC avanzado es frecuentemente complicado&#44; y hasta hace poco la elecci&#243;n de f&#225;rmacos sist&#233;micos era limitada&#44; y con eficacia modesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; &#250;ltimamente existe evidencia creciente sobre la eficacia de la inmunoterapia para el cSCC&#46; Cemiplimab &#40;anticuerpos monocolonales anti-PD1&#41; es el primer agente inmunoterap&#233;utico aprobado para el tratamiento del cSCC metast&#225;sico o localmente avanzado&#44; habiendo demostrado una actividad antitumoral sustancial con un perfil de seguridad aceptable en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; La evidencia de los estudios en el mundo real con cemiplimab es a&#250;n escasa&#44; y consiste principalmente en informes sobre casos individuales&#44; existiendo solo dos estudios retrospectivos recientes de pacientes tratados con diversos inhibidores de PD-1 &#40;incluyendo cemiplimab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; En el presente estudio reportamos los resultados cl&#237;nicos de 13 pacientes con cSCC avanzado tratados con cemiplimab&#46; La principal medida del resultado fue la respuesta al tratamiento&#46; Los objetivos secundarios fueron la evaluaci&#243;n de las reacciones adversas &#40;RA&#41; graves relacionadas con el tratamiento&#44; y la supervivencia libre de progresi&#243;n &#40;SLP&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">M&#233;todos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; un estudio prospectivo observacional&#44; que incluy&#243; 13 pacientes tratados con cemiplimab en la Fundaci&#243;n Instituto Valenciano de Oncolog&#237;a&#44; entre abril de 2019 y noviembre de 2020 &#40;6 pacientes con enfermedad localmente avanzada&#44; 7 con enfermedad metast&#225;sica nodular o visceral&#41;&#46; Se administr&#243; el tratamiento por v&#237;a intravenosa a una dosis autorizada de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 3 semanas&#46; Se defini&#243; la respuesta parcial &#40;RP&#41; como la reducci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; del di&#225;metro cl&#237;nico y&#47;o radiol&#243;gico&#44; y la respuesta completa &#40;RC&#41; como la desaparici&#243;n cl&#237;nica y radiol&#243;gica completa del tumor&#46; Se defini&#243; la progresi&#243;n como el incremento de la masa tumoral de &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#46; La enfermedad estable no cumpli&#243; los criterios de progresi&#243;n o respuestas completa o parcial&#46; Los pacientes con progresi&#243;n de la enfermedad recibieron hasta 6 ciclos de cemiplimab antes de suspenderse el tratamiento&#46; Los departamentos de Oncolog&#237;a y Dermatolog&#237;a llevaron a cabo un seguimiento conjunto de todos los pacientes&#44; realizando un examen f&#237;sico minucioso y una entrevista previa a cada infusi&#243;n&#44; as&#237; como pruebas de laboratorio de control que incluyeron un recuento celular completo y un panel bioqu&#237;mico b&#225;sico &#40;electr&#243;litos&#44; funci&#243;n hep&#225;tica y renal&#44; y niveles de lactato deshidrogenasa&#41;&#46; Se realizaron cuadros cl&#237;nicos de control cada 6-9 semanas por parte del departamento de Dermatolog&#237;a&#46; Se realizaron estudios de imagen de control con una periodicidad variable&#58; para confirmar las respuestas al tratamiento cl&#237;nico&#44; para evaluar la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; y para verificar el mantenimiento de la respuesta&#46; Se estudi&#243; la expresi&#243;n de PDL-1 en muestras histol&#243;gicas de 11 casos&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis estad&#237;stico descriptivo utilizando el programa IBM-SPSS 25&#46;0&#46; El presente estudio fue aprobado por el comit&#233; de revisi&#243;n institucional de la Fundaci&#243;n Instituto Valenciano de Oncolog&#237;a&#44; obteni&#233;ndose consentimiento informado de los pacientes o de sus familiares&#44; conforme a los procedimientos establecidos por el comit&#233; de &#233;tica de nuestro hospital&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluy&#243; en el presente estudio a un total de 13 pacientes&#44; de los cuales todos eran varones&#44; salvo una paciente&#44; y la mayor&#237;a de ellos eran personas mayores &#40;edad media de 81 a&#241;os&#44; rango 56-91&#41;&#46; Las principales caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y los resultados del tratamiento se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Los pacientes recibieron una media de 6 ciclos de cemiplimab &#40;rango 1-23&#41;&#46; A nivel general&#44; 8 casos &#40;62&#37;&#41; respondieron a cemiplimab tras una media de 2 ciclos &#40;rango 2-4&#41;&#46; Tres pacientes &#40;23&#37;&#41; reflejaron una respuesta completa&#44; y 5 &#40;38&#37;&#41; una RP&#46; Los pacientes respondedores recibieron una media de 9 ciclos de tratamiento&#46; Todos los pacientes&#44; salvo uno&#44; con RP inicial&#44; presentaron progresi&#243;n de la enfermedad subsiguiente&#44; lo cual origin&#243; la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; Uno de los pacientes con RC &#40;caso 2&#41; falleci&#243; por causas diferentes mientras segu&#237;a recibiendo cemiplimab&#46; En el caso 8&#44; se suspendi&#243; cemiplimab tras 11 ciclos &#40;5 ciclos tras lograr una respuesta radiol&#243;gica completa&#41;&#44; sin progresi&#243;n hasta la fecha&#46; Finalmente&#44; el &#250;ltimo paciente con RC &#40;caso 4&#41; sigue recibiendo cemiplimab &#40;23 ciclos hasta la fecha&#41;&#58; dada la localizaci&#243;n de alto riesgo del tumor&#44; nos pareci&#243; muy arriesgada la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; La SLP para los pacientes respondedores fue de 5&#44;9 meses &#40;rango 1&#44;9-15&#44;5&#41;&#46; Cinco pacientes no reflejaron respuesta al tratamiento &#40;uno de ellos se perdi&#243; durante el seguimiento tras haber recibido solo un ciclo de tratamiento&#41;&#46; El seguimiento medio fue de 9 meses &#40;rango 3&#44;5-16&#41;&#46; En cuanto a la toxicidad relacionada con el tratamiento&#44; 6 pacientes &#40;46&#37;&#41; desarrollaron RA&#44; siendo la mayor&#237;a de ellas leves &#40;G1&#41;&#46; Uno de los pacientes de nuestra serie present&#243; una RA grave o letal&#46; Ning&#250;n paciente suspendi&#243; el tratamiento debido a RA&#46; Los efectos secundarios m&#225;s comunes fueron fatiga&#44; mareo y diarrea &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; la expresi&#243;n de PD1-L se midi&#243; en 11 casos&#44; con un valor medio del 10&#37; &#40;rango 1-90&#37;&#41;&#46; La expresi&#243;n de PD1-L no parece guardar relaci&#243;n con la respuesta al tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Discusi&#243;n</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cemiplimab demostr&#243; una actividad antitumoral sustancial en los ensayos cl&#237;nicos conducentes a su aprobaci&#243;n&#44; con una tasa de respuesta objetiva de casi el 50&#37; en el tratamiento del cSCC localmente avanzado y metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; observamos una tasa considerablemente alta de RC &#40;23&#37;&#41;&#44; con una tasa de respuesta &#40;TR&#41; general mayor en comparaci&#243;n con los ensayos cl&#237;nicos &#40;62&#37;&#41;&#46; Los datos de los dos otros estudios previos en el mundo real difieren&#58; Hanna et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> encontraron una TR general menor en comparaci&#243;n con los ensayos cl&#237;nicos &#40;31&#44;5&#37;&#41;&#44; mientras que Salzmann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> reportaron una TR mayor &#40;58&#44;7&#37;&#41;&#46; La experiencia con pembrolizumab y nivolumab es m&#225;s limitada&#44; pero los resultados preliminares reflejan unas TR muy similares a las de cemiplimab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Sigue sin estar claro por qu&#233; algunos pacientes muestran respuestas extraordinarias a la inmunoterapia&#44; y otros no responden en absoluto&#46; Se ha puesto el foco en el rol de la expresi&#243;n de PD-L1 y en la presencia de TILs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; De manera sorprendente&#44; los datos disponibles sugieren que la respuesta al tratamiento no parece estar relacionada con la expresi&#243;n de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Nuestra serie respalda estos hallazgos&#44; pues los pacientes con respuestas completas muestran niveles muy variables de la expresi&#243;n de PD-L1&#46; La duraci&#243;n del tratamiento &#243;ptima sigue siendo imprecisa&#44; no existiendo evidencia suficiente para determinar durante cu&#225;nto tiempo deber&#237;a mantenerse la terapia tras haberse logrado una respuesta objetiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10&#44;11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; parece que los pacientes que responden a la terapia inducen una respuesta a largo plazo &#40;especialmente aquellos con respuestas completas&#41;&#44; y pocos pacientes progresan subsiguientemente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; este no fue el caso para los pacientes con respuestas parciales&#44; ya que todos los pacientes salvo uno presentaron progresi&#243;n de la enfermedad subsiguiente a pesar de la terapia continua&#46; En los pacientes con respuesta completa&#44; la decisi&#243;n de proseguir el tratamiento se tom&#243; sobre la base de su perfil de riesgo&#46; En el caso 5&#44; la localizaci&#243;n de alto riesgo del tumor y el miedo a una recidiva de la enfermedad potencialmente fatal impidieron la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; En el caso 8&#44; debido a la localizaci&#243;n de bajo riesgo del tumor &#40;potencialmente susceptible de tratamiento quir&#250;rgico en caso de recidiva&#41; decidimos suspender el tratamiento&#44; sin producirse signos de progresi&#243;n de la enfermedad durante el seguimiento&#46; En esta serie compuesta principalmente de personas mayores&#44; cemiplimab demostr&#243; un perfil de seguridad muy bueno&#44; sin ninguna RA grave relacionada con el tratamiento&#44; y sin ninguna suspensi&#243;n del tratamiento debido a RA intolerables &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Las RA m&#225;s comunes fueron similares a las reportadas en estudios previos&#46; Sin embargo&#44; todos los pacientes tratados con cemiplimab deber&#225;n ser supervisados en t&#233;rminos de efectos secundarios potenciales&#44; ya que estos podr&#237;an ser graves o letales&#46; En resumen&#44; cemiplimab reflej&#243; una actividad antitumoral evidente&#44; aunque las tasas de respuesta fueron menores que lo anteriormente reportado en ensayos cl&#237;nicos&#46; En esta serie de casos&#44; el n&#250;mero de respuestas completas y el buen perfil de tolerabilidad al f&#225;rmaco fueron significativos&#46; Las principales limitaciones del presente estudio son el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes incluidos y el periodo de seguimiento relativamente corto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusiones</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cemiplimab ha demostrado ser efectivo para el tratamiento del cSCC avanzado en la pr&#225;ctica cl&#237;nica del mundo real&#46; Aunque los datos preliminares han demostrado unas tasas de respuesta menores que lo anteriormente reportado en los ensayos cl&#237;nicos&#44; su actividad antitumoral y su buena tolerabilidad la sit&#250;an como una de las terapias de primera l&#237;nea para el cSCC avanzado&#46; Es necesaria m&#225;s investigaci&#243;n para definir enfoques terap&#233;uticos adicionales &#40;tales como inmunoterapia adyuvante y neoadyuvante&#41; y determinar los perfiles de los pacientes que puedan predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran la ausencia de conflicto e intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localizaci&#243;n del tumor primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Met&#225;stasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Expresi&#243;n de PDL-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mejor respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de ciclos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidad inmunorrelacionada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Suspensi&#243;n del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Causa de la suspensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Paciente 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n de grado 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progresi&#243;n tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejilla izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Astenia de grado 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muri&#243; de ictus isqu&#233;mico &#40;paciente con historia de infarto de miocardio e ictus previo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ganglios linf&#225;ticos regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicidad no reportada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progresi&#243;n tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Frente derecha &#40;invasi&#243;n orbital&#44; invasi&#243;n perineural cl&#237;nica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ganglios linf&#225;ticos regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fuerte positivo &#40;90&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Astenia de grado 1 y mareo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuello&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ganglios linf&#225;ticos regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mareo de grado 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progresi&#243;n tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nariz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicidad no reportada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progresi&#243;n tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mano izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ganglios linf&#225;ticos regionales&#59; carcinomatosis pleural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fuerte positivo &#40;60&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicidad no reportada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progresi&#243;n tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejilla izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;20&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diarrea de grado 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta completa sostenida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicidad no reportada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Perdido durante el seguimiento durante la pandemia por COVID-19&#44; progresi&#243;n tumoral subsiguiente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pierna izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ganglios linf&#225;ticos regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fuerte positivo &#40;55&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicidad dermatol&#243;gica &#40;psoriasis de grado 2&#59; penfigoide bulloso de grado 1&#41;Diarrea de grado 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Progresi&#243;n tumoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Labio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ganglios linf&#225;ticos regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No estudiada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicidad no reportada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Muri&#243; de infecci&#243;n por COVID-19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Paciente 12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">91&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nariz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">D&#233;bil positivo &#40;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta parcial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Toxicidad no reportada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Páginas T610-T615 (junio 2022)
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Cemiplimab en el carcinoma de células escamosas cutáneo avanzado: experiencia del mundo real en un centro oncológico monográfico
Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Real-World Experience in a Monographic Oncology Center
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E. Ríos-Viñuelaa,
Autor para correspondencia
elisariosvi@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, P. Álvarezb, J. Laverniab, C. Serra-Guilléna, C. Requenaa, E. Berniaa, A. Diagoc, B. Llombarta, O. Sanmartína
a Department of Dermatology, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
b Department of Oncology, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia, España
c Department of Dermatology, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
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El manejo del carcinoma de células escamosas cutáneo (cSCC) avanzado es complicado, siendo modesta la eficacia de muchos de los fármacos sistémicos disponibles. Cemiplimab ha demostrado su eficacia en el tratamiento del cSCC avanzado en ensayos clínicos, pero los datos del mundo real siguen siendo limitados. Con el objetivo de evaluar la eficacia de cemiplimab en un entorno clínico del mundo real, realizamos un estudio observacional prospectivo de 13 pacientes con cSCC avanzado. Seis pacientes (46%) tenían enfermedad localmente avanzada, mientras que 7 (54%) tenían enfermedad metastásica. Un total de 8 pacientes (62%) respondieron a cemiplimab, 5 (38%) mostraron una respuesta parcial y 3 (23%) mostraron una respuesta completa. Cuatro pacientes con respuesta parcial inicial presentaron una progresión de la enfermedad subsiguiente durante el seguimiento. Seis pacientes (46%) desarrollaron efectos secundarios, siendo leves la mayoría de los mismos (G1). La supervivencia libre de progresión fue de 5,9 meses, con un seguimiento medio de 9 meses. En conclusión, cemiplimab demostró su utilidad en el tratamiento del cSCC avanzado, con unas tasas de respuesta aceptables, un número destacable de respuestas completas y un perfil de seguridad muy bueno.

Palabras clave:
Carcinoma de células escamosas cutáneo
Cáncer escamoso metastásico
Carcinoma de células escamosas localmente avanzado
Cemiplimab
Inhibidores PD-1
Abstract

Management of advanced cSCC is challenging, and many available systemic medications have modest efficacy. Cemiplimab has demonstrated efficacy in the treatment of advanced cSCC in clinical trials, but real-world data are still limited. With the objective of evaluating the efficacy of cemiplimab in a real-world clinical setting, we conducted a prospective observational study of 13 patients with advanced cSCC. Six patients (46%) had locally advanced disease, while 7 (54%) had metastatic disease. A total of 8 patients (62%) responded to cemiplimab. Five (38%) showed a partial response, while 3 (23%) showed a complete response. Four patients with an initial partial response presented subsequent disease progression during follow-up. Six patients (46%) developed AEs, most of which were mild (G1). PFS was 5.9 months, with a median follow-up was 9 months. In conclusion, cemiplimab demonstrated its utility in the treatment of advanced cSCC, with acceptable response rates, a remarkable number of complete responses, and a very good safety profile.

Keywords:
Advanced cutaneous squamous cell carcinoma
Metastatic squamous cell carcinoma
Locally-advanced squamous cell carcinoma
Cemiplimab
PD-1 inhibitors
Texto completo
Introducción

El carcinoma de células escamosas cutáneo (cSCC) es la segunda neoplasia cutánea más común, habiéndose incrementado su incidencia en los últimos decenios1,2. La mayoría de los casos de cSCC comportan un buen pronóstico y pueden ser tratados mediante escisión quirúrgica2,3. Si embargo, un pequeño porcentaje de casos entran en la categoría de cSCC avanzado, que se define como un tumor quirúrgicamente extirpable, y no susceptible de terapia curativa de radiación, y/o que ha desarrollado metástasis ganglionares o viscerales1,4. El manejo de los pacientes con cSCC avanzado es frecuentemente complicado, y hasta hace poco la elección de fármacos sistémicos era limitada, y con eficacia modesta3–6. Sin embargo, últimamente existe evidencia creciente sobre la eficacia de la inmunoterapia para el cSCC. Cemiplimab (anticuerpos monocolonales anti-PD1) es el primer agente inmunoterapéutico aprobado para el tratamiento del cSCC metastásico o localmente avanzado, habiendo demostrado una actividad antitumoral sustancial con un perfil de seguridad aceptable en los ensayos clínicos7–9. La evidencia de los estudios en el mundo real con cemiplimab es aún escasa, y consiste principalmente en informes sobre casos individuales, existiendo solo dos estudios retrospectivos recientes de pacientes tratados con diversos inhibidores de PD-1 (incluyendo cemiplimab)10,11. En el presente estudio reportamos los resultados clínicos de 13 pacientes con cSCC avanzado tratados con cemiplimab. La principal medida del resultado fue la respuesta al tratamiento. Los objetivos secundarios fueron la evaluación de las reacciones adversas (RA) graves relacionadas con el tratamiento, y la supervivencia libre de progresión (SLP).

Métodos

Se realizó un estudio prospectivo observacional, que incluyó 13 pacientes tratados con cemiplimab en la Fundación Instituto Valenciano de Oncología, entre abril de 2019 y noviembre de 2020 (6 pacientes con enfermedad localmente avanzada, 7 con enfermedad metastásica nodular o visceral). Se administró el tratamiento por vía intravenosa a una dosis autorizada de 350mg cada 3 semanas. Se definió la respuesta parcial (RP) como la reducción ≥20% del diámetro clínico y/o radiológico, y la respuesta completa (RC) como la desaparición clínica y radiológica completa del tumor. Se definió la progresión como el incremento de la masa tumoral de ≥10%. La enfermedad estable no cumplió los criterios de progresión o respuestas completa o parcial. Los pacientes con progresión de la enfermedad recibieron hasta 6 ciclos de cemiplimab antes de suspenderse el tratamiento. Los departamentos de Oncología y Dermatología llevaron a cabo un seguimiento conjunto de todos los pacientes, realizando un examen físico minucioso y una entrevista previa a cada infusión, así como pruebas de laboratorio de control que incluyeron un recuento celular completo y un panel bioquímico básico (electrólitos, función hepática y renal, y niveles de lactato deshidrogenasa). Se realizaron cuadros clínicos de control cada 6-9 semanas por parte del departamento de Dermatología. Se realizaron estudios de imagen de control con una periodicidad variable: para confirmar las respuestas al tratamiento clínico, para evaluar la progresión de la enfermedad, y para verificar el mantenimiento de la respuesta. Se estudió la expresión de PDL-1 en muestras histológicas de 11 casos. Se realizó un análisis estadístico descriptivo utilizando el programa IBM-SPSS 25.0. El presente estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Fundación Instituto Valenciano de Oncología, obteniéndose consentimiento informado de los pacientes o de sus familiares, conforme a los procedimientos establecidos por el comité de ética de nuestro hospital.

Resultados

Se incluyó en el presente estudio a un total de 13 pacientes, de los cuales todos eran varones, salvo una paciente, y la mayoría de ellos eran personas mayores (edad media de 81 años, rango 56-91). Las principales características clínicas y los resultados del tratamiento se muestran en la tabla 1. Los pacientes recibieron una media de 6 ciclos de cemiplimab (rango 1-23). A nivel general, 8 casos (62%) respondieron a cemiplimab tras una media de 2 ciclos (rango 2-4). Tres pacientes (23%) reflejaron una respuesta completa, y 5 (38%) una RP. Los pacientes respondedores recibieron una media de 9 ciclos de tratamiento. Todos los pacientes, salvo uno, con RP inicial, presentaron progresión de la enfermedad subsiguiente, lo cual originó la suspensión del tratamiento. Uno de los pacientes con RC (caso 2) falleció por causas diferentes mientras seguía recibiendo cemiplimab. En el caso 8, se suspendió cemiplimab tras 11 ciclos (5 ciclos tras lograr una respuesta radiológica completa), sin progresión hasta la fecha. Finalmente, el último paciente con RC (caso 4) sigue recibiendo cemiplimab (23 ciclos hasta la fecha): dada la localización de alto riesgo del tumor, nos pareció muy arriesgada la suspensión del tratamiento. La SLP para los pacientes respondedores fue de 5,9 meses (rango 1,9-15,5). Cinco pacientes no reflejaron respuesta al tratamiento (uno de ellos se perdió durante el seguimiento tras haber recibido solo un ciclo de tratamiento). El seguimiento medio fue de 9 meses (rango 3,5-16). En cuanto a la toxicidad relacionada con el tratamiento, 6 pacientes (46%) desarrollaron RA, siendo la mayoría de ellas leves (G1). Uno de los pacientes de nuestra serie presentó una RA grave o letal. Ningún paciente suspendió el tratamiento debido a RA. Los efectos secundarios más comunes fueron fatiga, mareo y diarrea (tabla 1). Por último, la expresión de PD1-L se midió en 11 casos, con un valor medio del 10% (rango 1-90%). La expresión de PD1-L no parece guardar relación con la respuesta al tratamiento.

Tabla 1.

Principales características clínicas y resultados del tratamiento

  Edad  Sexo  Localización del tumor primario  Metástasis  Expresión de PDL-1  Mejor respuesta  Número de ciclos  Toxicidad inmunorrelacionada  Suspensión del tratamiento  Causa de la suspensión 
Paciente 1  83  Cuero cabelludo  No  Débil positivo (10%)  Enfermedad progresiva  Erupción de grado 2  Sí  Progresión tumoral 
Paciente 2  82  Mejilla izquierda  No  Débil positivo (5%)  Respuesta parcial  14  Astenia de grado 1  Sí  Murió de ictus isquémico (paciente con historia de infarto de miocardio e ictus previo) 
Paciente 3  73  Cuero cabelludo  Ganglios linfáticos regionales  Débil positivo (10%)  Respuesta parcial  10  Toxicidad no reportada  Sí  Progresión tumoral 
Paciente 4  80  Frente derecha (invasión orbital, invasión perineural clínica)  Ganglios linfáticos regionales  Fuerte positivo (90%)  Respuesta completa  23  Astenia de grado 1 y mareo  No   
Paciente 5  81  Cuello  Ganglios linfáticos regionales  Débil positivo (5%)  Respuesta parcial  Mareo de grado 1  Sí  Progresión tumoral 
Paciente 6  86  Nariz  No  Débil positivo (5%)  Enfermedad progresiva  Toxicidad no reportada  Sí  Progresión tumoral 
Paciente 7  59  Mano izquierda  Ganglios linfáticos regionales; carcinomatosis pleural  Fuerte positivo (60%)  Enfermedad progresiva  Toxicidad no reportada  Sí  Progresión tumoral 
Paciente 8  77  Mejilla izquierda  No  Débil positivo (20%)  Respuesta completa  11  Diarrea de grado 1  Sí  Respuesta completa sostenida 
Paciente 9  78  Cuero cabelludo  No  Débil positivo (5%)  Enfermedad progresiva  Toxicidad no reportada  Sí  Perdido durante el seguimiento durante la pandemia por COVID-19, progresión tumoral subsiguiente 
Paciente 10  56  Pierna izquierda  Ganglios linfáticos regionales  Fuerte positivo (55%)  Respuesta parcial  Toxicidad dermatológica (psoriasis de grado 2; penfigoide bulloso de grado 1)Diarrea de grado 1  Sí  Progresión tumoral 
Paciente 11  88  Labio  Ganglios linfáticos regionales  No estudiada  Respuesta parcial  Toxicidad no reportada  Sí  Murió de infección por COVID-19 
Paciente 12  91  Nariz  No  Débil positivo (1%)  Respuesta parcial  Toxicidad no reportada  No   
Paciente 13  88  Oreja izquierda  Ganglios linfáticos regionales  No estudiada  Enfermedad progresiva  Toxicidad no reportada  Sí  Progresión tumoral 
Discusión

Cemiplimab demostró una actividad antitumoral sustancial en los ensayos clínicos conducentes a su aprobación, con una tasa de respuesta objetiva de casi el 50% en el tratamiento del cSCC localmente avanzado y metastásico7–9. En nuestra serie, observamos una tasa considerablemente alta de RC (23%), con una tasa de respuesta (TR) general mayor en comparación con los ensayos clínicos (62%). Los datos de los dos otros estudios previos en el mundo real difieren: Hanna et al.10 encontraron una TR general menor en comparación con los ensayos clínicos (31,5%), mientras que Salzmann et al.11 reportaron una TR mayor (58,7%). La experiencia con pembrolizumab y nivolumab es más limitada, pero los resultados preliminares reflejan unas TR muy similares a las de cemiplimab10,11. Sigue sin estar claro por qué algunos pacientes muestran respuestas extraordinarias a la inmunoterapia, y otros no responden en absoluto. Se ha puesto el foco en el rol de la expresión de PD-L1 y en la presencia de TILs11. De manera sorprendente, los datos disponibles sugieren que la respuesta al tratamiento no parece estar relacionada con la expresión de PD-L15. Nuestra serie respalda estos hallazgos, pues los pacientes con respuestas completas muestran niveles muy variables de la expresión de PD-L1. La duración del tratamiento óptima sigue siendo imprecisa, no existiendo evidencia suficiente para determinar durante cuánto tiempo debería mantenerse la terapia tras haberse logrado una respuesta objetiva5,10,11. Sin embargo, parece que los pacientes que responden a la terapia inducen una respuesta a largo plazo (especialmente aquellos con respuestas completas), y pocos pacientes progresan subsiguientemente11. En nuestra serie, este no fue el caso para los pacientes con respuestas parciales, ya que todos los pacientes salvo uno presentaron progresión de la enfermedad subsiguiente a pesar de la terapia continua. En los pacientes con respuesta completa, la decisión de proseguir el tratamiento se tomó sobre la base de su perfil de riesgo. En el caso 5, la localización de alto riesgo del tumor y el miedo a una recidiva de la enfermedad potencialmente fatal impidieron la suspensión del tratamiento. En el caso 8, debido a la localización de bajo riesgo del tumor (potencialmente susceptible de tratamiento quirúrgico en caso de recidiva) decidimos suspender el tratamiento, sin producirse signos de progresión de la enfermedad durante el seguimiento. En esta serie compuesta principalmente de personas mayores, cemiplimab demostró un perfil de seguridad muy bueno, sin ninguna RA grave relacionada con el tratamiento, y sin ninguna suspensión del tratamiento debido a RA intolerables (fig. 1). Las RA más comunes fueron similares a las reportadas en estudios previos. Sin embargo, todos los pacientes tratados con cemiplimab deberán ser supervisados en términos de efectos secundarios potenciales, ya que estos podrían ser graves o letales. En resumen, cemiplimab reflejó una actividad antitumoral evidente, aunque las tasas de respuesta fueron menores que lo anteriormente reportado en ensayos clínicos. En esta serie de casos, el número de respuestas completas y el buen perfil de tolerabilidad al fármaco fueron significativos. Las principales limitaciones del presente estudio son el pequeño número de pacientes incluidos y el periodo de seguimiento relativamente corto (fig. 2).

Figura 1.

Caso 8: cSCC avanzado con invasión orbital, invasión perineural clínica, y metástasis ganglionares regionales. (A-C): fotografías clínicas del paciente antes de iniciar la terapia, tras 2 ciclos, y tras 8 ciclos, respectivamente. En (A), existe ptosis obvia del párpado derecho debido a la invasión perineural tumoral. (D-F): imágenes de RM ponderadas en T2 antes de iniciar la terapia, tras 4 ciclos, y tras 18 ciclos, respectivamente. La masa grande frontal observada en (D) ha desaparecido completamente en (F) lo cual refleja, por tanto, la respuesta completa al tratamiento.

(0.32MB).
Figura 2.

Casos 12 (A y B) y 2 (C y D). (A y B): cSCC localmente avanzado en la nariz de una mujer anciana. Existe una reducción drástica de la masa tumoral tras solo 2 ciclos de cemiplimab (B). (C y D): cSCC localmente avanzado en la mejilla izquierda de un hombre anciano. Antes de iniciarse la terapia, el paciente presentó un gran tumor ulcerado (C). Tras 10 ciclos, el paciente mostró una respuesta completa al tratamiento, con desaparición completa de la masa tumoral y exposición ósea maxilar secundaria.

(0.37MB).
Conclusiones

Cemiplimab ha demostrado ser efectivo para el tratamiento del cSCC avanzado en la práctica clínica del mundo real. Aunque los datos preliminares han demostrado unas tasas de respuesta menores que lo anteriormente reportado en los ensayos clínicos, su actividad antitumoral y su buena tolerabilidad la sitúan como una de las terapias de primera línea para el cSCC avanzado. Es necesaria más investigación para definir enfoques terapéuticos adicionales (tales como inmunoterapia adyuvante y neoadyuvante) y determinar los perfiles de los pacientes que puedan predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento.

Conflicto de intereses

Los autores declaran la ausencia de conflicto e intereses.

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