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apareciendo dos tercios de los casos en mayores de 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La incidencia global oscila entre 0&#44;1 y 0&#44;7 casos por 100&#46;000 varones&#46; Se estima que en todo el mundo se diagnostican unos 4&#46;000 nuevos casos cada a&#241;o&#44; lo que representa menos del 0&#44;5&#37; de todos los c&#225;nceres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Concretamente&#44; en Espa&#241;a&#44; la incidencia anual se sit&#250;a entre el 0&#44;7 y 1&#44;5 casos&#47;100&#46;000 varones&#44; representando aproximadamente un 0&#44;7&#37; de los tumores malignos en hombres&#46; En otras zonas de Europa Occidental la incidencia es similar&#44; pero en pa&#237;ses como Uganda y Brasil es hasta 4 veces superior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Estas amplias variaciones de incidencia estar&#237;an justificadas por diferencias socioecon&#243;micas y culturales&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores de riesgo</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales factores de riesgo implicados en el desarrollo del CEP ser&#237;an la mala higiene&#44; no estar circuncidado&#44; la infecci&#243;n por el virus del papiloma humano &#40;VPH&#41; y algunas dermatosis inflamatorias cr&#243;nicas&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mala higiene contribuye al desarrollo del CEP a trav&#233;s de la acumulaci&#243;n de esmegma y otros irritantes en el espacio balanoprepucial&#44; as&#237; como a una mayor incidencia de infecciones bacterianas y&#47;o candidi&#225;sicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de CEP aparecen en varones no circuncidados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La circuncisi&#243;n neonatal tiene un papel preventivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4&#44;5</span></a>&#44; pero no se ha demostrado que realizada m&#225;s tard&#237;amente tenga el mismo efecto beneficioso&#46; Tambi&#233;n es evidente que la fimosis&#44; presente en un 40-85&#37; de estos tumores&#44; impide una higiene correcta del glande&#44; contribuye a la inflamaci&#243;n cr&#243;nica y favorece su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado una relaci&#243;n directa entre la infecci&#243;n por el VPH y el CEP&#46; Ambos se relacionan directamente con el n&#250;mero de parejas sexuales y la edad temprana de las primeras relaciones sexuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; mientras que un 95&#37; de los c&#225;nceres de c&#233;rvix se relacionan con esta infecci&#243;n viral&#44; esto es menos usual en los CEP&#46; Es m&#225;s frecuente en los carcinomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;70-100&#37; de los casos&#41; que en las formas invasivas &#40;30-60&#37;&#41; y var&#237;a de uno a otro subtipo histol&#243;gico&#58; alcanza el 70-100&#37; en los CEP basaloides y condilomatosos y se sit&#250;a solo en el 30&#37; de los comunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; El serotipo implicado con mayor frecuencia es el VPH 16 &#40;69&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; si bien se han detectado otros serotipos oncog&#233;nicos&#44; con especial relevancia del VPH 18<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La historia de condilomas acuminados&#44; aunque est&#233;n causados por VPH de bajo riesgo oncog&#233;nico &#40;VPHbr&#41;&#44; aumenta la probabilidad de padecer un CEP entre 3 y 5 veces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; A este hecho posiblemente contribuyen las conductas sexuales de riesgo que muchas veces coexisten&#44; con posibilidad de reinfectarse por otros VPH&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tumor de Buschke-L&#246;westein&#44; o condiloma gigante&#44; a pesar de que en la literatura se ha clasificado como un carcinoma verrucoso&#44; es mejor considerarlo una entidad separada&#46; Las principales razones para ello son que tiene caracter&#237;sticas cl&#237;nico-patol&#243;gicas distintivas&#44; simulando cl&#237;nica e histol&#243;gicamente un condiloma&#44; se relaciona con VPHbr &#40;6 y 11&#41;&#44; aparece a edades relativamente tempranas y pr&#225;cticamente no tiene capacidad metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro proceso excepcional es la balanitis querat&#243;sica&#44; mic&#225;cea y pseudoepiteliomatosa de Lortat-Jacob&#46; Afecta el glande de varones de edad avanzada no circuncidados&#46; Al igual que el tumor de Buschke-L&#246;westein&#44; se considera una lesi&#243;n premaligna o de bajo grado de malignidad&#46; No se ha relacionado con la infecci&#243;n por el VPH&#46; Se inicia como una placa cubierta de escamas mic&#225;ceas&#44; plateadas&#44; con un aspecto psoriasiforme&#44; que puede hacerse francamente querat&#243;sica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Histol&#243;gicamente se observa desde una simple hiperplasia epitelial hiperquerat&#243;sica con m&#237;nima atipia celular hasta una lesi&#243;n que simula un verdadero carcinoma verrugoso&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros factores de riesgo a tener en cuenta son las enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas del pene&#46; Destacan el liquen escleroso &#40;LE&#41; y su forma m&#225;s avanzada&#44; la balanitis xer&#243;tica <span class="elsevierStyleItalic">obliterans</span>&#44; caracterizada por una fibrosis constrictiva que afecta toda la circunferencia del prepucio&#44; impidiendo su retracci&#243;n&#46; Un 6&#37; de los LE de pene pueden desarrollar un CEP y&#44; al revisar piezas quir&#250;rgicas&#44; hasta una tercera parte de los CEP asientan sobre un LE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Por tanto&#44; los pacientes con LE del pene deben seguir controles peri&#243;dicos&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en otros carcinomas cut&#225;neos&#44; la inmunosupresi&#243;n mantenida que sufren los pacientes trasplantados o los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana desempe&#241;a un papel fundamental en el aumento del riesgo y empeoramiento del pron&#243;stico del CEP&#46; Finalmente&#44; existen estudios que han relacionado esta neoplasia con el h&#225;bito tab&#225;quico&#44; al igual que ocurre con el c&#225;ncer de vejiga y de cavidad oral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10&#44;14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cl&#237;nica e histolog&#237;a</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico-patol&#243;gico hay dos situaciones bien diferenciadas&#44; con implicaciones pron&#243;sticas y terap&#233;uticas&#58; el carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> y el carcinoma infiltrante&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Carcinoma escamoso de pene <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span></span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CEP se origina a partir de la progresi&#243;n de una lesi&#243;n precursora que puede subclasificarse seg&#250;n la intensidad y extensi&#243;n de la atipia citol&#243;gica y la presencia o no de VPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El aspecto cl&#237;nico de estos carcinomas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> puede ser muy variable&#44; oscilando desde lesiones inaparentes que solo se desenmascaran si se aplica &#225;cido ac&#233;tico hasta lesiones rojizas &#40;eritroplasia de Queyrat &#91;EQ&#93; y enfermedad de Bowen genital &#91;EBG&#93;&#41;&#44; blancas &#40;leucoplasias&#41; o marron&#225;ceas &#40;papulosis bowenoide &#91;PB&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones subcl&#237;nicas se visualizan mediante penescopia tras aplicar &#225;cido ac&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Se denominan lesiones planas del pene o lesiones &#171;acetoblancas&#187; y est&#225;n relacionadas con la infecci&#243;n por VPH de alto riesgo oncog&#233;nico &#40;VPHar&#41;&#46; Son muy frecuentes&#44; pues est&#225;n presentes hasta en el 50-70&#37; de las parejas sexuales masculinas de mujeres con neoplasia intraepitelial cervical &#40;CIN&#41; y en un 10-20&#37; de los varones cuyas parejas no tienen CIN&#46; Contienen grandes cantidades de virus y son muy contagiosas&#46; La histolog&#237;a suele mostrar una hiperplasia epitelial o displasia variable&#46; La mayor&#237;a se curan espont&#225;neamente o con tratamiento en uno o dos a&#241;os&#44; y solo un peque&#241;o porcentaje persiste e incluso pueden progresar hacia un carcinoma invasor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EQ se manifiesta en forma de una placa eritematosa&#44; &#250;nica o m&#250;ltiple&#44; en la mucosa del glande o en la cara interna del prepucio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46; La EBG se presenta como una placa &#250;nica y escamosa&#44; localizada en la piel queratinizante&#44; generalmente en el tercio distal del pene<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La PB aparece en varones m&#225;s j&#243;venes&#44; entre la tercera y cuarta d&#233;cada de la vida&#46; Cl&#237;nicamente se trata de p&#225;pulas verrucosas&#44; m&#250;ltiples&#44; peque&#241;as y bien delimitadas&#44; de color marr&#243;n&#44; localizadas en el pene&#44; el glande&#44; el prepucio o el pubis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>C&#41;&#46; Est&#225;n producidas por el VPH 16 y son muy contagiosas&#44; lo que implica un elevado riesgo de tener una CIN para la pareja sexual&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todas estas lesiones es imprescindible realizar un estudio histol&#243;gico para confirmar su verdadera naturaleza&#46; Las alteraciones observadas se engloban bajo la denominaci&#243;n de neoplasia intraepitelial de pene &#40;PIN&#41;&#44; por analog&#237;a con la neoplasia intraepitelial vulvar &#40;VIN&#41; o cervical &#40;CIN&#41;&#46; Estas mismas alteraciones a menudo contin&#250;an presentes en el epitelio adyacente de los carcinomas&#46; Se distinguen la PIN diferenciada y la PIN indiferenciada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PIN diferenciada&#44; com&#250;n o de bajo grado&#44; es aquella en la que se observa atipia citol&#243;gica en las capas basal y suprabasal de la epidermis&#44; crestas elongadas y una arquitectura conservada en las capas superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Suele asociarse a la presencia de LE o hiperplasia epid&#233;rmica&#46; Puede evolucionar a un CEP com&#250;n&#44; verrugoso o&#44; con menor frecuencia&#44; basaloide o condilomatoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;21</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PIN indiferenciada&#44; bowenoide o de alto grado&#44; tiene atipia citol&#243;gica que afecta a m&#225;s de los dos tercios inferiores del epitelio&#44; c&#233;lulas de aspecto basaloide&#44; abundantes mitosis y se correlaciona con la infecci&#243;n por el VPH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;21</span></a>&#46; Suele evolucionar a un CEP basaloide o condilomatoso&#44; con menos frecuencia hacia un CEP com&#250;n&#44; y casi nunca hacia un carcinoma verrugoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La EQ&#44; la EBG y PB son manifestaciones cl&#237;nicas de la PIN indiferenciada&#44; con un riesgo decreciente de evolucionar hacia un CEP invasivo &#40;10-30&#37;&#44; 5-10&#37; y menor al 1&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Carcinoma escamoso de pene invasivo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aspecto cl&#237;nico del CEP invasivo puede ser muy variable&#44; incluyendo una placa eritematosa&#44; una &#250;lcera o un verdadero tumor exof&#237;tico o de aspecto verrugoso&#46; Las lesiones pueden ser p&#233;treas o friables&#44; sangrantes y alcanzar varios cent&#237;metros de di&#225;metro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Suelen ser &#250;nicas y ubicarse en cualquier parte del pene&#44; si bien lo m&#225;s frecuente es que est&#233;n en el tercio anterior &#40;glande&#44; surco balano-prepucial y&#47;o prepucio&#41;&#46; Menos del 5&#37; se originan en el cuerpo del pene&#46; En el momento de la valoraci&#243;n cl&#237;nica es fundamental recoger la siguiente informaci&#243;n&#58; di&#225;metro m&#225;ximo&#44; n&#250;mero&#44; morfolog&#237;a y color de la lesi&#243;n&#44; relaci&#243;n con otras estructuras &#40;invasi&#243;n del meato uretral&#44; del cuerpo esponjoso o del cavernoso&#41; y medir el tama&#241;o del pene para tener una valoraci&#243;n aproximada de la longitud residual tras la penectom&#237;a en caso de ser necesaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n las caracter&#237;sticas arquitecturales y citol&#243;gicas se han identificado varios subtipos histol&#243;gicos de CEP invasivo&#46; El tipo com&#250;n o queratinizante es el m&#225;s frecuente&#44; representa un 50-60&#37; de los casos y habitualmente tiene un crecimiento infiltrante&#44; con marcada hiperqueratosis&#44; pudiendo estar bien o mal diferenciado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; El CEP verrugoso &#40;8-10&#37;&#41; tiene una arquitectura que simula una verruga y un crecimiento expansivo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; El CEP basaloide &#40;4-6&#37;&#41; se caracteriza por la presencia de nidos infiltrantes de c&#233;lulas claramente basaloides con una empalizada perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#44; y el tipo condilomatoso &#40;6-10&#37;&#41; simula un condiloma&#44; tiene cambios citop&#225;ticos f&#225;cilmente identificables y c&#233;lulas de mayor tama&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Seg&#250;n nuestra experiencia algunos tumores con una arquitectura de tipo com&#250;n tienen una citolog&#237;a llamativamente basaloide&#59; son mucho m&#225;s frecuentes que el basaloide puro y tambi&#233;n est&#225;n relacionados con la infecci&#243;n por VPHar&#46; El CEP sarcomatoide &#40;1&#37;&#41; est&#225; muy mal diferenciado&#44; y para demostrar la verdadera naturaleza de las c&#233;lulas fusiformes es necesario realizar tinciones inmunohistoqu&#237;micas espec&#237;ficas para citoqueratinas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>D&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; existen formas mixtas &#40;10-15&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los subtipos histol&#243;gicos del CEP tambi&#233;n pueden estratificarse seg&#250;n su pron&#243;stico&#44; siendo el verrugoso y condilomatoso los de mejor pron&#243;stico&#44; al igual que la subvariedad <span class="elsevierStyleItalic">cuniculatum</span> de CEP com&#250;n&#46; Esta variedad de carcinoma tiene una arquitectura verrugosa con invaginaciones tumorales que caracter&#237;sticamente penetran en profundidad remedando las &#171;madrigueras de los conejos&#187;&#46; Los tumores con alto riesgo de diseminaci&#243;n son el basaloide&#44; el sarcomatoide y los comunes indiferenciados&#46; La mayor&#237;a de ellos est&#225;n mal diferenciados e invaden la dermis profunda&#46; La categor&#237;a intermedia estar&#237;a constituida por los CEP comunes y algunas formas mixtas&#44; as&#237; como las variantes pleom&#243;rficas del CEP condilomatoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estadificaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2009 la <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committee on Cancer</span> &#40;AJCC&#41; propuso una nueva estadificaci&#243;n TNM que da gran importancia al compromiso ganglionar como factor pron&#243;stico de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Respecto a la T&#44; se ha subdividido en T1a cuando el tumor est&#225; bien diferenciado y no hay invasi&#243;n linfovascular&#44; y en T1b cuando no se da alguna de estas dos circunstancias&#46; Adem&#225;s&#44; en el T3 se ha eliminado la pr&#243;stata&#44; puesto que su invasi&#243;n solo ocurre excepcionalmente&#44; cuando ya est&#225;n afectadas otras muchas estructuras&#46; La definici&#243;n de la categor&#237;a T2 todav&#237;a no se ha modificado&#44; pero algunos estudios han se&#241;alado que el pron&#243;stico es mucho peor cuando el tumor invade el cuerpo cavernoso que si solo afecta el cuerpo esponjoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la N se ha especificado que N1 designa &#250;nicamente la afectaci&#243;n inguinal unilateral con ganglios m&#243;viles&#44; N2 la afectaci&#243;n inguinal bilateral con ganglios m&#243;viles y N3 la presencia de uno o m&#225;s ganglios fijos e inm&#243;viles o la afectaci&#243;n de ganglios p&#233;lvicos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patogenia</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la etiopatogenia&#44; parece evidente la alteraci&#243;n de diferentes v&#237;as moleculares&#46; Si bien desconocemos el impacto y la interrelaci&#243;n entre cada una de ellas&#44; una parte de los CEP ser&#237;an atribuibles a la infecci&#243;n por VPHar&#44; mientras que el resto estar&#237;an producidos por mecanismos moleculares independientes del VPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEP producidos por VPHar surgen a partir de una lesi&#243;n precursora causada por el virus&#44; siendo la v&#237;a carcinog&#233;nica similar a la implicada en el c&#225;ncer de c&#233;rvix<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; parece que deben influir mecanismos tisulares u hormonales que hacen que existan diferencias significativas en la incidencia de la enfermedad y en la edad de aparici&#243;n del CEP respecto al c&#225;ncer de c&#233;rvix&#44; a pesar de estar ambos producidos por los mismos agentes infecciosos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El evento inicial es la infecci&#243;n persistente del epitelio escamoso por VPHar&#44; seguida de una serie de alteraciones epigen&#233;ticas que confieren caracter&#237;sticas de malignidad a la c&#233;lula infectada&#46; El VPHar expresa las oncoprote&#237;nas E6 y E7&#44; que al unirse a dos genes supresores tumorales &#40;p53 y Rb&#41;&#44; los inactivan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#46; Las prote&#237;nas E6 y E7 del VPH son fundamentales para inducir y mantener la transformaci&#243;n del fenotipo de la c&#233;lula infectada&#46; Alterando las v&#237;as moleculares p14<span class="elsevierStyleSup">arf</span>&#47;MDM2&#47;p53 y p16<span class="elsevierStyleSup">ink</span>&#47;ciclinaD&#47;Rb&#44; los VPH oncog&#233;nicos interfieren en el control de la divisi&#243;n celular y de la apoptosis&#46; La inactivaci&#243;n funcional de pRb por E7 produce una sobreexpresi&#243;n de p16<span class="elsevierStyleSup">ink</span>A4&#44; debido a la falta de <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> negativo&#46; Por eso&#44; la sobreexpresi&#243;n de p16 puede utilizarse como un marcador de infecci&#243;n por VPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Otro marcador que sirve para identificar de forma indirecta la presencia de VPH es el ProxExC&#44; pero todav&#237;a no existe experiencia en el CEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los CEP no relacionados con la infecci&#243;n por el VPH se alteran las mismas v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#46; Los mecanismos ser&#237;an silenciaci&#243;n de genes supresores tumorales&#44; la hipermetilaci&#243;n de genes promotores o la sobreexpresi&#243;n de oncogenes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el CEP ya est&#225; m&#225;s avanzado&#44; parece que los mecanismos moleculares ser&#237;an equivalentes en ambos grupos &#40;VPH positivos y negativos&#41;&#46; Se han identificado alteraciones en la expresi&#243;n de los genes <span class="elsevierStyleItalic">ras</span> y <span class="elsevierStyleItalic">myc</span>&#44; E-cadherina&#44; metaloproteinasas &#40;MMP&#41; 2 y 9&#44; ciclooxigenasa y prostaglandina E2 sintetasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46; Ser&#237;an procesos tard&#237;os que&#44; por tanto&#44; estar&#237;an implicados en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; tales como la angiog&#233;nesis y su capacidad invasiva y metast&#225;sica&#46; Algunos de estos factores se consideran predictivos de met&#225;stasis ganglionares&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores pron&#243;sticos</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia y el n&#250;mero de adenopat&#237;as en la regi&#243;n inguinal son los factores pron&#243;sticos de supervivencia m&#225;s importantes&#46; La supervivencia libre de enfermedad a los 5 a&#241;os llega a ser del 80&#37; cuando hay afectaci&#243;n de uno o dos ganglios inguinales superficiales y unilaterales &#40;N1&#41;&#44; descendiendo al 10-20&#37; cuando la afectaci&#243;n es bilateral o p&#233;lvica &#40;N2&#47;3&#41; y a menos del 10&#37; cuando hay afectaci&#243;n extranodal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como par&#225;metros histol&#243;gicos determinantes del riesgo de met&#225;stasis ganglionares y de muerte por el tumor&#44; parece que la invasi&#243;n perineural&#44; la permeaci&#243;n linfovascular y el grado de diferenciaci&#243;n son los m&#225;s importantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;37&#8211;40</span></a>&#46; Otros factores que parecen condicionar el pron&#243;stico son la profundidad&#44; el patr&#243;n de crecimiento y el subtipo histol&#243;gico del tumor&#44; as&#237; como la invasi&#243;n uretral&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La implicaci&#243;n del VPH en el pron&#243;stico es controvertida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Los resultados tambi&#233;n son contradictorios en cuanto a la expresi&#243;n de p53 como predictor independiente de met&#225;stasis ganglionares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Sin embargo&#44; s&#237; que parece que en los tumores T1 la expresi&#243;n intensa de p53 se correlacionar&#237;a con un mayor riesgo de met&#225;stasis y menor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La elevada expresi&#243;n de ki67 aumenta el riesgo de met&#225;stasis ganglionares&#44; pero no influye en la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; En los estudios de Campos y Zhu se vi&#243; que la baja expresi&#243;n de E-cadherina se correlaciona con mayor riesgo de met&#225;stasis ganglionares y peor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;44</span></a>&#46; Finalmente Campos et al&#46; demostraron que la sobreexpresi&#243;n de MMP9 supone un factor de riesgo para la recidiva del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La baja incidencia del CEP justifica la falta de protocolos estandarizados para su manejo y la ausencia de ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que realmente ayuden en la toma de decisiones&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento del tumor primario</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEP <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> pueden tratarse con ex&#233;resis simple o cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#59; con ambas t&#233;cnicas la tasa de recidivas es baja y se preserva la funci&#243;n del &#243;rgano&#46; La crioterapia&#44; la terapia fotodin&#225;mica&#44; el l&#225;ser &#40;CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> o Nd&#58;YAG&#41; o la aplicaci&#243;n t&#243;pica de 5-fluorouracilo al 5&#37; o imiquimod al 5&#37; son otras opciones terap&#233;uticas eficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;51</span></a>&#46; A pesar del riesgo relativamente bajo de que estos CEP <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> se hagan invasivos&#44; se recomienda un seguimiento cl&#237;nico tras el tratamiento&#46; La falta de respuesta o la recidiva deben alertar de la posible progresi&#243;n del tumor&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los CEP invasivos la cirug&#237;a del tumor primario con m&#225;rgenes de seguridad de 5 a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm es la base del tratamiento&#46; El objetivo es realizar una cirug&#237;a curativa que preserve&#44; siempre que sea posible&#44; las funciones urinaria y sexual del miembro&#46; La calidad de vida y la salud sexual son aspectos a considerar y que deben discutirse siempre con el paciente en el momento de decidir la opci&#243;n terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al plantear la estrategia terap&#233;utica a seguir son determinantes el tama&#241;o y grado de infiltraci&#243;n del tumor&#44; la localizaci&#243;n del mismo &#40;glande&#44; prepucio o cuerpo del pene&#41; y la experiencia del cirujano&#46; En tumores extensos pero superficiales pueden plantearse opciones terap&#233;uticas como la decorticaci&#243;n del glande y reconstrucci&#243;n con un injerto de piel parcial o la combinaci&#243;n de ex&#233;resis con l&#225;ser y reconstrucci&#243;n quir&#250;rgica&#44; dejando la quimioterapia intralesional &#40;vinblastina&#44; bleomicina&#44; metotrexato&#41; o la radioterapia para casos muy excepcionales&#44; pues tiene mayores efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; Cuando el tumor afecta al prepucio la postectom&#237;a ampliada es el tratamiento de elecci&#243;n&#44; y cuando el tumor ya es m&#225;s infiltrante deben plantearse opciones quir&#250;rgicas m&#225;s agresivas como la glandectom&#237;a o penectom&#237;a parcial seg&#250;n el tama&#241;o tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;57</span></a>&#44; o incluso la penectom&#237;a total si es un tumor localizado en el cuerpo del pene o muy mal diferenciado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; En tumores T4&#44; muy infrecuentes&#44; la administraci&#243;n de quimioterapia sist&#233;mica neoadyuvante seguida de cirug&#237;a en pacientes respondedores es el tratamiento de primera l&#237;nea&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia del tumor primario puede ser una alternativa en tumores T1-T2 menores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#44; con tasas de curaci&#243;n del 70 al 90&#37; a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#46; Los mejores resultados se obtienen con braquiterapia o radioterapia con haz de electrones&#44; pero las recurrencias locales son mas frecuentes que si se realiza una penectom&#237;a parcial&#46; En estas situaciones la cirug&#237;a de rescate puede restaurar el control local del tumor&#46; La estenosis uretral &#40;10-45&#37;&#41;&#44; la necrosis del glande &#40;0-23&#37;&#41; o la fibrosis de los cuerpos esponjosos son complicaciones atribuibles a la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manejo de los ganglios linf&#225;ticos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es fundamental realizar una palpaci&#243;n minuciosa de las zonas inguinales en busca de ganglios linf&#225;ticos potencialmente infiltrados por el tumor&#44; ya que es donde se localiza con mayor frecuencia el ganglio centinela&#46; A medida que el tumor progresa puede llegar a invadir la fascia de Buck&#44; permear los cuerpos cavernosos y&#44; por v&#237;a linf&#225;tica&#44; alcanzar secuencialmente los ganglios regionales de los territorios inguinales superficial&#44; profundo y p&#233;lvico&#44; para finalmente metastatizar en &#243;rganos distales&#46; La utilizaci&#243;n de la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones &#40;PET-TC&#41; ayuda a completar la estadificaci&#243;n gracias a su elevada sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; La punci&#243;n-aspiraci&#243;n con aguja fina &#40;PAAF&#41; guiada por ecograf&#237;a es un m&#233;todo r&#225;pido y f&#225;cil para detectar met&#225;stasis cuando se palpan ganglios inguinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; En caso de no detectarse c&#233;lulas tumorales tras la punci&#243;n se puede optar por repetirla&#44; extirpar el ganglio o hacer un nuevo control tras 4 semanas de antibioticoterapia sist&#233;mica emp&#237;rica&#46; En caso de positividad &#40;presencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas en la PAAF o en la biopsia del ganglio&#41;&#44; la linfadenectom&#237;a &#40;LDN&#41; es obligatoria&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LDN es el tratamiento de elecci&#243;n en pacientes con ganglios linf&#225;ticos inguinales metast&#225;sicos&#46; Sin embargo&#44; es una t&#233;cnica dificultosa y con un riesgo de complicaciones del 50&#37; &#40;24-87&#37;&#41;&#44; entre las que destacan los edemas cr&#243;nicos en miembros inferiores y escroto&#44; necrosis de los colgajos e infecci&#243;n de la herida quir&#250;rgica&#44; incluyendo una mortalidad del 1-3&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Con objeto de disminuir la morbilidad atribuible a la LDN se est&#225; probando la utilizaci&#243;n de LDN inguinal por v&#237;a endosc&#243;pica con resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; La realizaci&#243;n de LDN bilateral profil&#225;ctica conlleva una alta morbilidad siendo en muchos casos innecesaria&#44; ya que no mejora el pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para aquellos pacientes con tumores moderadamente o mal diferenciados o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T3 sin ganglios palpables&#44; no existe ninguna t&#233;cnica m&#237;nimamente o no invasiva que sea 100&#37; informativa del estado de los ganglios linf&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Algunos estudios han demostrado que la biopsia selectiva de ganglio centinela &#40;BSGC&#41; aumenta la supervivencia respecto a la conducta expectante y reduce la morbilidad comparada con la LDN inguinal profil&#225;ctica&#44; teniendo una especificidad del 100&#37; y una sensibilidad del 95&#37;&#44; pero no se realiza en todos los centros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En su defecto&#44; se han dise&#241;ado algoritmos basados en las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas del tumor que predicen el riesgo de met&#225;stasis&#44; pero su sensibilidad no supera el 80&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;67&#8211;69</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia profil&#225;ctica en pacientes N0 ya ha quedado descartada porque no previene la aparici&#243;n de ganglios linf&#225;ticos metast&#225;sicos&#44; tiene complicaciones y dificulta el seguimiento de los pacientes por la fibrosis residual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; La quimioterapia adyuvante tiene &#250;nicamente un papel paliativo en pacientes con met&#225;stasis inguinales irresecables o en &#243;rganos distales&#46;</p></span></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguimiento</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes deben seguir un control estricto durante al menos 5 a&#241;os&#46; Si se ha realizado cirug&#237;a conservadora se recomiendan controles trimestrales durante los dos primeros a&#241;os&#44; y luego semestrales&#46; Si la cirug&#237;a ha sido m&#225;s radical son suficientes los controles semestrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; En tumores T1 o T2&#44; bien diferenciados&#44; sin permeaci&#243;n linfovascular ni adenopat&#237;as palpables en el momento del tratamiento es suficiente el seguimiento cl&#237;nico&#46; En otros casos conviene realizar ecograf&#237;a inguinal en los controles&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de recidiva local global no supera el 5&#37;&#46; La mayor&#237;a de recidivas locales con cirug&#237;as preservadoras del &#243;rgano se producen durante los dos primeros a&#241;os&#46; La recidiva local suele detectarla el propio paciente&#44; su pareja o el m&#233;dico habitual&#44; por lo que no suele afectar a la supervivencia&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de met&#225;stasis ganglionares es mayor &#40;9&#37;&#41; en los pacientes en los que se han valorado los ganglios por palpaci&#243;n que en los estadificados quir&#250;rgicamente &#40;2&#44;3&#37;&#41;&#44; ya sea mediante LDN profil&#225;ctica o por BSGG&#46; Los pacientes ya tratados por met&#225;stasis linf&#225;ticas tienen un riesgo de recidiva del 19&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prevenci&#243;n</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CEP es una enfermedad prevenible&#46; En todos los pacientes con fimosis&#44; que impida una exploraci&#243;n adecuada y una buena higiene del glande&#44; deber&#237;a realizarse una postectom&#237;a&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la infecci&#243;n por VPH&#44; sobre todo por VPH 16&#44; desempe&#241;a un papel etiol&#243;gico fundamental en algunos subtipos de CEP&#44; las vacunas antipapilomavirus podr&#237;an tener efectos beneficiosos si se administrasen en los varones antes de iniciar sus primeras relaciones sexuales&#46; Hasta la fecha existen dos vacunas para el VPH&#44; una bivalente frente a los genotipos 16 y 18 y una tetravalente frente a VPH 16&#44; 18&#44; 6 y 11&#46; Sin embargo&#44; dado que la incidencia de CEP es mucho menor que la de c&#225;ncer de c&#233;rvix&#44; es dif&#237;cil que se recomiende de forma sistem&#225;tica a todos los ni&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; es una patolog&#237;a mucho m&#225;s prevalente en pa&#237;ses subdesarrollados&#44; donde las posibilidades de vacunar a grandes colectivos son m&#237;nimas&#46; Aunque el uso del preservativo no protege al 100&#37; frente a la infecci&#243;n por el VPH&#44; se ha demostrado que reduce el riesgo de transmisi&#243;n y acorta el tiempo de curaci&#243;n de las lesiones producidas por el virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La creaci&#243;n de equipos multidisciplinares con ur&#243;logos&#44; dermat&#243;logos&#44; pat&#243;logos y bi&#243;logos moleculares ayudar&#225; a comprender los mecanismos oncog&#233;nicos subyacentes del CEP&#44; permitiendo el correcto diagn&#243;stico de las lesiones iniciales&#44; la identificaci&#243;n de factores pron&#243;sticos&#44; la implantaci&#243;n de campa&#241;as de prevenci&#243;n y la identificaci&#243;n de dianas moleculares que optimizar&#225;n su tratamiento&#44; aumento de la supervivencia y reducir&#225;n la morbilidad&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">TX&#58; el tumor primario no puede ser evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T0&#58; no hay evidencia de tumor primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tis&#58; carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ta&#58; carcinoma verrucoso no invasivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1&#58; el tumor invade el tejido conectivo subepitelial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1a&#58; el tumor no tiene invasi&#243;n linfovascular y es bien diferenciado o moderadamente diferenciado &#40;T1-G1&#47;G2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1b&#58; el tumor tiene invasi&#243;n linfovascular&#44; es pobremente diferenciado o es indiferenciado &#40;T1-G3&#47;G4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T2&#58; el tumor invade el cuerpo esponjoso o los cuerpos cavernosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T3&#58; el tumor invade la uretra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T4&#58; el tumor invade otras estructuras adyacentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">N&#58; ganglios linf&#225;ticos regionales &#40;p&#58; estadio patol&#243;gico&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">NX&#58; los ganglios linf&#225;ticos regionales no pueden evaluarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N0&#58; ganglios linf&#225;ticos inguinales no palpables ni aumentados de tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N1&#58; una met&#225;stasis ganglionar inguinal unilateral&#44; palpable y m&#243;vil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N2&#58; m&#250;ltiples met&#225;stasis ganglionares inguinales uni o bilaterales&#44; palpables y m&#243;viles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N3&#58; met&#225;stasis ganglionar inguinal fija o linfadenopat&#237;a p&#233;lvica unilateral o bilateral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">M&#58; met&#225;stasis a distancia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&#58; no hay met&#225;stasis a distancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M1&#58; met&#225;stasis linf&#225;ticas fuera de la pelvis o viscerales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Vol. 103. Núm. 6.
Páginas 478-487 (julio - agosto 2012)
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Vol. 103. Núm. 6.
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Carcinoma escamoso de pene
Penile Squamous Cell Carcinoma
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C. Ferrándiz-Pulidoa,
Autor para correspondencia
40879cfp@comb.cat

Autor para correspondencia.
, I. de Torresb, V. García-Patosa
a Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
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Tabla 1. Clasificación TNM en el carcinoma escamoso de pene según la European Association of Urologists penile cancer guidelines 2009
Resumen

El carcinoma escamoso de pene (CEP) es una neoplasia infrecuente en Europa, suponiendo un 0,7% de los tumores en varones. La mala higiene, no estar circuncidado, la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y algunas dermatosis inflamatorias crónicas son los principales factores de riesgo. El VPH se detecta en un 70-100% de los CEP in situ y en un 30-60% de las formas invasivas, sobre todo en los tumores basaloides y condilomatosos. Los tumores in situ pueden tratarse de forma conservadora, pero requieren un seguimiento estricto, puesto que del 1 al 30% evolucionan a formas invasivas. En los CEP invasivos el tratamiento de elección es la cirugía. La irradiación profiláctica de los ganglios inguinales está actualmente desaconsejada. Parece que el uso de la biopsia selectiva de ganglio centinela podría ser útil para disminuir la morbilidad asociada a la linfadenectomía inguinal profiláctica. La supervivencia se relaciona directamente con la presencia de metástasis ganglionares. El conocimiento de las alteraciones moleculares y genotípicas subyacentes abrirá nuevas vías terapéuticas.

Palabras clave:
Carcinoma escamoso
Carcinoma epidermoide
Carcinoma in situ
Eritroplasia de Queyrat
Enfermedad de Bowen
Pene
Revisión
Abstract

Penile squamous cell carcinoma (SCC) is uncommon in Europe, where it accounts for approximately 0.7% of all malignant tumors in men. The main risk factors are poor hygiene, lack of circumcision, human papillomavirus (HPV) infection, and certain chronic inflammatory skin diseases. HPV infection is detected in 70% to 100% of all penile in situ SCCs and in 30% to 50% of invasive forms of the disease, mainly basaloid and warty SCCs. In situ tumors can be treated conservatively, but close monitoring is essential as they become invasive in between 1% and 30% of cases. The treatment of choice for penile SCC is surgery. Inguinal lymph node irradiation is no longer recommended as a prophylactic measure, and it appears that selective lymph node biopsy might be useful for reducing the morbidity associated with prophylactic inguinal lymph node dissection. Survival is directly related to lymph node involvement. Improving our knowledge of underlying molecular changes and their associated genotypes will open up new therapeutic pathways.

Keywords:
Squamous cell carcinoma
Carcinoma in situ
Erythroplasia of Queyrat
Bowen disease
Penis
Review
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Introducción

El cáncer de pene es excepcional en países desarrollados. La mayoría de tumores (98%) corresponden a carcinomas escamosos. Los principales avances sobre el carcinoma escamoso de pene (CEP) en los últimos años se han centrado en la identificación de factores de riesgo, en el conocimiento de las vías moleculares implicadas en su desarrollo y en la actualización de su estadificación. También hay avances en su manejo terapéutico, con tendencia a realizar una cirugía cada vez más conservadora que, minimizando el riesgo de recidiva, preserve la función sexual y urinaria del pene.

En nuestro medio el CEP predomina entre la sexta y la octava décadas de la vida, apareciendo dos tercios de los casos en mayores de 65 años1. La incidencia global oscila entre 0,1 y 0,7 casos por 100.000 varones. Se estima que en todo el mundo se diagnostican unos 4.000 nuevos casos cada año, lo que representa menos del 0,5% de todos los cánceres1. Concretamente, en España, la incidencia anual se sitúa entre el 0,7 y 1,5 casos/100.000 varones, representando aproximadamente un 0,7% de los tumores malignos en hombres. En otras zonas de Europa Occidental la incidencia es similar, pero en países como Uganda y Brasil es hasta 4 veces superior1,2. Estas amplias variaciones de incidencia estarían justificadas por diferencias socioeconómicas y culturales.

Factores de riesgo

Los principales factores de riesgo implicados en el desarrollo del CEP serían la mala higiene, no estar circuncidado, la infección por el virus del papiloma humano (VPH) y algunas dermatosis inflamatorias crónicas.

La mala higiene contribuye al desarrollo del CEP a través de la acumulación de esmegma y otros irritantes en el espacio balanoprepucial, así como a una mayor incidencia de infecciones bacterianas y/o candidiásicas3.

La mayoría de CEP aparecen en varones no circuncidados4. La circuncisión neonatal tiene un papel preventivo2,4,5, pero no se ha demostrado que realizada más tardíamente tenga el mismo efecto beneficioso. También es evidente que la fimosis, presente en un 40-85% de estos tumores, impide una higiene correcta del glande, contribuye a la inflamación crónica y favorece su desarrollo6.

Se ha demostrado una relación directa entre la infección por el VPH y el CEP. Ambos se relacionan directamente con el número de parejas sexuales y la edad temprana de las primeras relaciones sexuales2. Sin embargo, mientras que un 95% de los cánceres de cérvix se relacionan con esta infección viral, esto es menos usual en los CEP. Es más frecuente en los carcinomas in situ (70-100% de los casos) que en las formas invasivas (30-60%) y varía de uno a otro subtipo histológico: alcanza el 70-100% en los CEP basaloides y condilomatosos y se sitúa solo en el 30% de los comunes7,8. El serotipo implicado con mayor frecuencia es el VPH 16 (69%)7, si bien se han detectado otros serotipos oncogénicos, con especial relevancia del VPH 189.

La historia de condilomas acuminados, aunque estén causados por VPH de bajo riesgo oncogénico (VPHbr), aumenta la probabilidad de padecer un CEP entre 3 y 5 veces10. A este hecho posiblemente contribuyen las conductas sexuales de riesgo que muchas veces coexisten, con posibilidad de reinfectarse por otros VPH.

El tumor de Buschke-Löwestein, o condiloma gigante, a pesar de que en la literatura se ha clasificado como un carcinoma verrucoso, es mejor considerarlo una entidad separada. Las principales razones para ello son que tiene características clínico-patológicas distintivas, simulando clínica e histológicamente un condiloma, se relaciona con VPHbr (6 y 11), aparece a edades relativamente tempranas y prácticamente no tiene capacidad metastásica2,11.

Otro proceso excepcional es la balanitis queratósica, micácea y pseudoepiteliomatosa de Lortat-Jacob. Afecta el glande de varones de edad avanzada no circuncidados. Al igual que el tumor de Buschke-Löwestein, se considera una lesión premaligna o de bajo grado de malignidad. No se ha relacionado con la infección por el VPH. Se inicia como una placa cubierta de escamas micáceas, plateadas, con un aspecto psoriasiforme, que puede hacerse francamente queratósica (fig. 1A). Histológicamente se observa desde una simple hiperplasia epitelial hiperqueratósica con mínima atipia celular hasta una lesión que simula un verdadero carcinoma verrugoso.

Figura 1.

Aspecto de lesiones premalignas o in situ: A. Balanitis micácea pseudoepiteliomatosa. B Eritroplasia de Queyrat. C. Papulosis bowenoide.

(0.24MB).

Otros factores de riesgo a tener en cuenta son las enfermedades inflamatorias crónicas del pene. Destacan el liquen escleroso (LE) y su forma más avanzada, la balanitis xerótica obliterans, caracterizada por una fibrosis constrictiva que afecta toda la circunferencia del prepucio, impidiendo su retracción. Un 6% de los LE de pene pueden desarrollar un CEP y, al revisar piezas quirúrgicas, hasta una tercera parte de los CEP asientan sobre un LE12,13. Por tanto, los pacientes con LE del pene deben seguir controles periódicos.

Como en otros carcinomas cutáneos, la inmunosupresión mantenida que sufren los pacientes trasplantados o los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana desempeña un papel fundamental en el aumento del riesgo y empeoramiento del pronóstico del CEP. Finalmente, existen estudios que han relacionado esta neoplasia con el hábito tabáquico, al igual que ocurre con el cáncer de vejiga y de cavidad oral2,10,14.

Clínica e histología

Desde el punto de vista clínico-patológico hay dos situaciones bien diferenciadas, con implicaciones pronósticas y terapéuticas: el carcinoma in situ y el carcinoma infiltrante.

Carcinoma escamoso de pene in situ

El CEP se origina a partir de la progresión de una lesión precursora que puede subclasificarse según la intensidad y extensión de la atipia citológica y la presencia o no de VPH5. El aspecto clínico de estos carcinomas in situ puede ser muy variable, oscilando desde lesiones inaparentes que solo se desenmascaran si se aplica ácido acético hasta lesiones rojizas (eritroplasia de Queyrat [EQ] y enfermedad de Bowen genital [EBG]), blancas (leucoplasias) o marronáceas (papulosis bowenoide [PB]).

Las lesiones subclínicas se visualizan mediante penescopia tras aplicar ácido acético15. Se denominan lesiones planas del pene o lesiones «acetoblancas» y están relacionadas con la infección por VPH de alto riesgo oncogénico (VPHar). Son muy frecuentes, pues están presentes hasta en el 50-70% de las parejas sexuales masculinas de mujeres con neoplasia intraepitelial cervical (CIN) y en un 10-20% de los varones cuyas parejas no tienen CIN. Contienen grandes cantidades de virus y son muy contagiosas. La histología suele mostrar una hiperplasia epitelial o displasia variable. La mayoría se curan espontáneamente o con tratamiento en uno o dos años, y solo un pequeño porcentaje persiste e incluso pueden progresar hacia un carcinoma invasor16.

La EQ se manifiesta en forma de una placa eritematosa, única o múltiple, en la mucosa del glande o en la cara interna del prepucio (fig. 1B). La EBG se presenta como una placa única y escamosa, localizada en la piel queratinizante, generalmente en el tercio distal del pene17. La PB aparece en varones más jóvenes, entre la tercera y cuarta década de la vida. Clínicamente se trata de pápulas verrucosas, múltiples, pequeñas y bien delimitadas, de color marrón, localizadas en el pene, el glande, el prepucio o el pubis (fig. 1C). Están producidas por el VPH 16 y son muy contagiosas, lo que implica un elevado riesgo de tener una CIN para la pareja sexual.

En todas estas lesiones es imprescindible realizar un estudio histológico para confirmar su verdadera naturaleza. Las alteraciones observadas se engloban bajo la denominación de neoplasia intraepitelial de pene (PIN), por analogía con la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) o cervical (CIN). Estas mismas alteraciones a menudo continúan presentes en el epitelio adyacente de los carcinomas. Se distinguen la PIN diferenciada y la PIN indiferenciada18.

La PIN diferenciada, común o de bajo grado, es aquella en la que se observa atipia citológica en las capas basal y suprabasal de la epidermis, crestas elongadas y una arquitectura conservada en las capas superiores19. Suele asociarse a la presencia de LE o hiperplasia epidérmica. Puede evolucionar a un CEP común, verrugoso o, con menor frecuencia, basaloide o condilomatoso18–21.

La PIN indiferenciada, bowenoide o de alto grado, tiene atipia citológica que afecta a más de los dos tercios inferiores del epitelio, células de aspecto basaloide, abundantes mitosis y se correlaciona con la infección por el VPH18–21. Suele evolucionar a un CEP basaloide o condilomatoso, con menos frecuencia hacia un CEP común, y casi nunca hacia un carcinoma verrugoso18. La EQ, la EBG y PB son manifestaciones clínicas de la PIN indiferenciada, con un riesgo decreciente de evolucionar hacia un CEP invasivo (10-30%, 5-10% y menor al 1%, respectivamente)22 (fig. 2).

Figura 2.

Relación entre la histología y la clínica en el carcinoma escamoso in situ, la presencia de VPH y la evolución a carcinoma escamoso invasivo.

(0.25MB).
Carcinoma escamoso de pene invasivo

El aspecto clínico del CEP invasivo puede ser muy variable, incluyendo una placa eritematosa, una úlcera o un verdadero tumor exofítico o de aspecto verrugoso. Las lesiones pueden ser pétreas o friables, sangrantes y alcanzar varios centímetros de diámetro (fig. 3). Suelen ser únicas y ubicarse en cualquier parte del pene, si bien lo más frecuente es que estén en el tercio anterior (glande, surco balano-prepucial y/o prepucio). Menos del 5% se originan en el cuerpo del pene. En el momento de la valoración clínica es fundamental recoger la siguiente información: diámetro máximo, número, morfología y color de la lesión, relación con otras estructuras (invasión del meato uretral, del cuerpo esponjoso o del cavernoso) y medir el tamaño del pene para tener una valoración aproximada de la longitud residual tras la penectomía en caso de ser necesaria10.

Figura 3.

Carcinoma escamoso infiltrante en paciente con antecedente de liquen escleroso y trasplante hepático un año antes del diagnóstico de la lesión.

(0.4MB).

Según las características arquitecturales y citológicas se han identificado varios subtipos histológicos de CEP invasivo. El tipo común o queratinizante es el más frecuente, representa un 50-60% de los casos y habitualmente tiene un crecimiento infiltrante, con marcada hiperqueratosis, pudiendo estar bien o mal diferenciado (fig. 4A). El CEP verrugoso (8-10%) tiene una arquitectura que simula una verruga y un crecimiento expansivo (fig. 4B). El CEP basaloide (4-6%) se caracteriza por la presencia de nidos infiltrantes de células claramente basaloides con una empalizada periférica23 (fig. 4C), y el tipo condilomatoso (6-10%) simula un condiloma, tiene cambios citopáticos fácilmente identificables y células de mayor tamaño24. Según nuestra experiencia algunos tumores con una arquitectura de tipo común tienen una citología llamativamente basaloide; son mucho más frecuentes que el basaloide puro y también están relacionados con la infección por VPHar. El CEP sarcomatoide (1%) está muy mal diferenciado, y para demostrar la verdadera naturaleza de las células fusiformes es necesario realizar tinciones inmunohistoquímicas específicas para citoqueratinas (fig. 4D). Por último, existen formas mixtas (10-15%)25.

Figura 4.

Subtipos histológicos del carcinoma escamoso de pene. A. Común (H&E × 20). B. Verrugoso (H&E × 20). C. Basaloide (H&E × 100). D. Sarcomatoide (H&E × 100).

(0.93MB).

Los subtipos histológicos del CEP también pueden estratificarse según su pronóstico, siendo el verrugoso y condilomatoso los de mejor pronóstico, al igual que la subvariedad cuniculatum de CEP común. Esta variedad de carcinoma tiene una arquitectura verrugosa con invaginaciones tumorales que característicamente penetran en profundidad remedando las «madrigueras de los conejos». Los tumores con alto riesgo de diseminación son el basaloide, el sarcomatoide y los comunes indiferenciados. La mayoría de ellos están mal diferenciados e invaden la dermis profunda. La categoría intermedia estaría constituida por los CEP comunes y algunas formas mixtas, así como las variantes pleomórficas del CEP condilomatoso25.

Estadificación

En 2009 la American Joint Committee on Cancer (AJCC) propuso una nueva estadificación TNM que da gran importancia al compromiso ganglionar como factor pronóstico de supervivencia26 (tabla 1). Respecto a la T, se ha subdividido en T1a cuando el tumor está bien diferenciado y no hay invasión linfovascular, y en T1b cuando no se da alguna de estas dos circunstancias. Además, en el T3 se ha eliminado la próstata, puesto que su invasión solo ocurre excepcionalmente, cuando ya están afectadas otras muchas estructuras. La definición de la categoría T2 todavía no se ha modificado, pero algunos estudios han señalado que el pronóstico es mucho peor cuando el tumor invade el cuerpo cavernoso que si solo afecta el cuerpo esponjoso26.

Tabla 1.

Clasificación TNM en el carcinoma escamoso de pene según la European Association of Urologists penile cancer guidelines 2009

T: tumor primario 
TX: el tumor primario no puede ser evaluado 
T0: no hay evidencia de tumor primario 
Tis: carcinoma in situ 
Ta: carcinoma verrucoso no invasivo 
T1: el tumor invade el tejido conectivo subepitelial 
T1a: el tumor no tiene invasión linfovascular y es bien diferenciado o moderadamente diferenciado (T1-G1/G2) 
T1b: el tumor tiene invasión linfovascular, es pobremente diferenciado o es indiferenciado (T1-G3/G4) 
T2: el tumor invade el cuerpo esponjoso o los cuerpos cavernosos 
T3: el tumor invade la uretra 
T4: el tumor invade otras estructuras adyacentes 
 
N: ganglios linfáticos regionales (p: estadio patológico) 
NX: los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse 
N0: ganglios linfáticos inguinales no palpables ni aumentados de tamaño 
N1: una metástasis ganglionar inguinal unilateral, palpable y móvil 
N2: múltiples metástasis ganglionares inguinales uni o bilaterales, palpables y móviles 
N3: metástasis ganglionar inguinal fija o linfadenopatía pélvica unilateral o bilateral 
 
M: metástasis a distancia 
M0: no hay metástasis a distancia 
M1: metástasis linfáticas fuera de la pelvis o viscerales 

En cuanto a la N se ha especificado que N1 designa únicamente la afectación inguinal unilateral con ganglios móviles, N2 la afectación inguinal bilateral con ganglios móviles y N3 la presencia de uno o más ganglios fijos e inmóviles o la afectación de ganglios pélvicos.

Patogenia

En relación con la etiopatogenia, parece evidente la alteración de diferentes vías moleculares. Si bien desconocemos el impacto y la interrelación entre cada una de ellas, una parte de los CEP serían atribuibles a la infección por VPHar, mientras que el resto estarían producidos por mecanismos moleculares independientes del VPH6 (fig. 5).

Figura 5.

Patogenia en el carcinoma escamoso de pene. Visión esquemática de los eventos moleculares que tienen lugar en las fases inicial y tardía de la carcinogénesis.

(0.22MB).

Los CEP producidos por VPHar surgen a partir de una lesión precursora causada por el virus, siendo la vía carcinogénica similar a la implicada en el cáncer de cérvix27. Sin embargo, parece que deben influir mecanismos tisulares u hormonales que hacen que existan diferencias significativas en la incidencia de la enfermedad y en la edad de aparición del CEP respecto al cáncer de cérvix, a pesar de estar ambos producidos por los mismos agentes infecciosos.

El evento inicial es la infección persistente del epitelio escamoso por VPHar, seguida de una serie de alteraciones epigenéticas que confieren características de malignidad a la célula infectada. El VPHar expresa las oncoproteínas E6 y E7, que al unirse a dos genes supresores tumorales (p53 y Rb), los inactivan28–30. Las proteínas E6 y E7 del VPH son fundamentales para inducir y mantener la transformación del fenotipo de la célula infectada. Alterando las vías moleculares p14arf/MDM2/p53 y p16ink/ciclinaD/Rb, los VPH oncogénicos interfieren en el control de la división celular y de la apoptosis. La inactivación funcional de pRb por E7 produce una sobreexpresión de p16inkA4, debido a la falta de feedback negativo. Por eso, la sobreexpresión de p16 puede utilizarse como un marcador de infección por VPH31. Otro marcador que sirve para identificar de forma indirecta la presencia de VPH es el ProxExC, pero todavía no existe experiencia en el CEP32.

En los CEP no relacionados con la infección por el VPH se alteran las mismas vías de señalización. Los mecanismos serían silenciación de genes supresores tumorales, la hipermetilación de genes promotores o la sobreexpresión de oncogenes2,31.

Cuando el CEP ya está más avanzado, parece que los mecanismos moleculares serían equivalentes en ambos grupos (VPH positivos y negativos). Se han identificado alteraciones en la expresión de los genes ras y myc, E-cadherina, metaloproteinasas (MMP) 2 y 9, ciclooxigenasa y prostaglandina E2 sintetasa33–35. Serían procesos tardíos que, por tanto, estarían implicados en la progresión de la enfermedad, tales como la angiogénesis y su capacidad invasiva y metastásica. Algunos de estos factores se consideran predictivos de metástasis ganglionares.

Factores pronósticos

La presencia y el número de adenopatías en la región inguinal son los factores pronósticos de supervivencia más importantes. La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años llega a ser del 80% cuando hay afectación de uno o dos ganglios inguinales superficiales y unilaterales (N1), descendiendo al 10-20% cuando la afectación es bilateral o pélvica (N2/3) y a menos del 10% cuando hay afectación extranodal36.

Como parámetros histológicos determinantes del riesgo de metástasis ganglionares y de muerte por el tumor, parece que la invasión perineural, la permeación linfovascular y el grado de diferenciación son los más importantes25,37–40. Otros factores que parecen condicionar el pronóstico son la profundidad, el patrón de crecimiento y el subtipo histológico del tumor, así como la invasión uretral.

La implicación del VPH en el pronóstico es controvertida41,42. Los resultados también son contradictorios en cuanto a la expresión de p53 como predictor independiente de metástasis ganglionares43,44. Sin embargo, sí que parece que en los tumores T1 la expresión intensa de p53 se correlacionaría con un mayor riesgo de metástasis y menor supervivencia44. La elevada expresión de ki67 aumenta el riesgo de metástasis ganglionares, pero no influye en la supervivencia45. En los estudios de Campos y Zhu se vió que la baja expresión de E-cadherina se correlaciona con mayor riesgo de metástasis ganglionares y peor supervivencia33,44. Finalmente Campos et al. demostraron que la sobreexpresión de MMP9 supone un factor de riesgo para la recidiva del tumor33.

Tratamiento

La baja incidencia del CEP justifica la falta de protocolos estandarizados para su manejo y la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados que realmente ayuden en la toma de decisiones.

Tratamiento del tumor primario

Los CEP in situ pueden tratarse con exéresis simple o cirugía micrográfica de Mohs46; con ambas técnicas la tasa de recidivas es baja y se preserva la función del órgano. La crioterapia, la terapia fotodinámica, el láser (CO2 o Nd:YAG) o la aplicación tópica de 5-fluorouracilo al 5% o imiquimod al 5% son otras opciones terapéuticas eficaces47–51. A pesar del riesgo relativamente bajo de que estos CEP in situ se hagan invasivos, se recomienda un seguimiento clínico tras el tratamiento. La falta de respuesta o la recidiva deben alertar de la posible progresión del tumor.

En los CEP invasivos la cirugía del tumor primario con márgenes de seguridad de 5 a 10mm es la base del tratamiento. El objetivo es realizar una cirugía curativa que preserve, siempre que sea posible, las funciones urinaria y sexual del miembro. La calidad de vida y la salud sexual son aspectos a considerar y que deben discutirse siempre con el paciente en el momento de decidir la opción terapéutica.

Al plantear la estrategia terapéutica a seguir son determinantes el tamaño y grado de infiltración del tumor, la localización del mismo (glande, prepucio o cuerpo del pene) y la experiencia del cirujano. En tumores extensos pero superficiales pueden plantearse opciones terapéuticas como la decorticación del glande y reconstrucción con un injerto de piel parcial o la combinación de exéresis con láser y reconstrucción quirúrgica, dejando la quimioterapia intralesional (vinblastina, bleomicina, metotrexato) o la radioterapia para casos muy excepcionales, pues tiene mayores efectos adversos52,53. Cuando el tumor afecta al prepucio la postectomía ampliada es el tratamiento de elección, y cuando el tumor ya es más infiltrante deben plantearse opciones quirúrgicas más agresivas como la glandectomía o penectomía parcial según el tamaño tumoral54–57, o incluso la penectomía total si es un tumor localizado en el cuerpo del pene o muy mal diferenciado56,57. En tumores T4, muy infrecuentes, la administración de quimioterapia sistémica neoadyuvante seguida de cirugía en pacientes respondedores es el tratamiento de primera línea.

La radioterapia del tumor primario puede ser una alternativa en tumores T1-T2 menores de 4cm de diámetro, con tasas de curación del 70 al 90% a los 5 años58,59. Los mejores resultados se obtienen con braquiterapia o radioterapia con haz de electrones, pero las recurrencias locales son mas frecuentes que si se realiza una penectomía parcial. En estas situaciones la cirugía de rescate puede restaurar el control local del tumor. La estenosis uretral (10-45%), la necrosis del glande (0-23%) o la fibrosis de los cuerpos esponjosos son complicaciones atribuibles a la radioterapia60.

Manejo de los ganglios linfáticos

Es fundamental realizar una palpación minuciosa de las zonas inguinales en busca de ganglios linfáticos potencialmente infiltrados por el tumor, ya que es donde se localiza con mayor frecuencia el ganglio centinela. A medida que el tumor progresa puede llegar a invadir la fascia de Buck, permear los cuerpos cavernosos y, por vía linfática, alcanzar secuencialmente los ganglios regionales de los territorios inguinales superficial, profundo y pélvico, para finalmente metastatizar en órganos distales. La utilización de la tomografía por emisión de positrones (PET-TC) ayuda a completar la estadificación gracias a su elevada sensibilidad61. La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) guiada por ecografía es un método rápido y fácil para detectar metástasis cuando se palpan ganglios inguinales62. En caso de no detectarse células tumorales tras la punción se puede optar por repetirla, extirpar el ganglio o hacer un nuevo control tras 4 semanas de antibioticoterapia sistémica empírica. En caso de positividad (presencia de células neoplásicas en la PAAF o en la biopsia del ganglio), la linfadenectomía (LDN) es obligatoria.

La LDN es el tratamiento de elección en pacientes con ganglios linfáticos inguinales metastásicos. Sin embargo, es una técnica dificultosa y con un riesgo de complicaciones del 50% (24-87%), entre las que destacan los edemas crónicos en miembros inferiores y escroto, necrosis de los colgajos e infección de la herida quirúrgica, incluyendo una mortalidad del 1-3% de los casos63. Con objeto de disminuir la morbilidad atribuible a la LDN se está probando la utilización de LDN inguinal por vía endoscópica con resultados prometedores64. La realización de LDN bilateral profiláctica conlleva una alta morbilidad siendo en muchos casos innecesaria, ya que no mejora el pronóstico.

Para aquellos pacientes con tumores moderadamente o mal diferenciados oT3 sin ganglios palpables, no existe ninguna técnica mínimamente o no invasiva que sea 100% informativa del estado de los ganglios linfáticos65. Algunos estudios han demostrado que la biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) aumenta la supervivencia respecto a la conducta expectante y reduce la morbilidad comparada con la LDN inguinal profiláctica, teniendo una especificidad del 100% y una sensibilidad del 95%, pero no se realiza en todos los centros66. En su defecto, se han diseñado algoritmos basados en las características histológicas del tumor que predicen el riesgo de metástasis, pero su sensibilidad no supera el 80%13,67–69.

La radioterapia profiláctica en pacientes N0 ya ha quedado descartada porque no previene la aparición de ganglios linfáticos metastásicos, tiene complicaciones y dificulta el seguimiento de los pacientes por la fibrosis residual70. La quimioterapia adyuvante tiene únicamente un papel paliativo en pacientes con metástasis inguinales irresecables o en órganos distales.

Seguimiento

Los pacientes deben seguir un control estricto durante al menos 5 años. Si se ha realizado cirugía conservadora se recomiendan controles trimestrales durante los dos primeros años, y luego semestrales. Si la cirugía ha sido más radical son suficientes los controles semestrales71. En tumores T1 o T2, bien diferenciados, sin permeación linfovascular ni adenopatías palpables en el momento del tratamiento es suficiente el seguimiento clínico. En otros casos conviene realizar ecografía inguinal en los controles.

El riesgo de recidiva local global no supera el 5%. La mayoría de recidivas locales con cirugías preservadoras del órgano se producen durante los dos primeros años. La recidiva local suele detectarla el propio paciente, su pareja o el médico habitual, por lo que no suele afectar a la supervivencia.

El riesgo de metástasis ganglionares es mayor (9%) en los pacientes en los que se han valorado los ganglios por palpación que en los estadificados quirúrgicamente (2,3%), ya sea mediante LDN profiláctica o por BSGG. Los pacientes ya tratados por metástasis linfáticas tienen un riesgo de recidiva del 19%10.

Prevención

El CEP es una enfermedad prevenible. En todos los pacientes con fimosis, que impida una exploración adecuada y una buena higiene del glande, debería realizarse una postectomía.

Dado que la infección por VPH, sobre todo por VPH 16, desempeña un papel etiológico fundamental en algunos subtipos de CEP, las vacunas antipapilomavirus podrían tener efectos beneficiosos si se administrasen en los varones antes de iniciar sus primeras relaciones sexuales. Hasta la fecha existen dos vacunas para el VPH, una bivalente frente a los genotipos 16 y 18 y una tetravalente frente a VPH 16, 18, 6 y 11. Sin embargo, dado que la incidencia de CEP es mucho menor que la de cáncer de cérvix, es difícil que se recomiende de forma sistemática a todos los niños. Además, es una patología mucho más prevalente en países subdesarrollados, donde las posibilidades de vacunar a grandes colectivos son mínimas. Aunque el uso del preservativo no protege al 100% frente a la infección por el VPH, se ha demostrado que reduce el riesgo de transmisión y acorta el tiempo de curación de las lesiones producidas por el virus72.

Conclusiones

La creación de equipos multidisciplinares con urólogos, dermatólogos, patólogos y biólogos moleculares ayudará a comprender los mecanismos oncogénicos subyacentes del CEP, permitiendo el correcto diagnóstico de las lesiones iniciales, la identificación de factores pronósticos, la implantación de campañas de prevención y la identificación de dianas moleculares que optimizarán su tratamiento, aumento de la supervivencia y reducirán la morbilidad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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