CASOS CLÍNICOS

Calcifilaxis en un paciente con niveles de calcio, fósforo, parathormona y función renal normales

JESUS DEL POZO*

TERESA CHOUCHIÑO**

WALTER MARTINEZ*

CARLOS GARCIA MARTIN**

LUCIANO DOVAL**

M.a TERESA YEBRA***

EDUARDO FONSECA*

* Servicio de Dermatología.

** Servicio de Medicina Interna.

*** Servicio de Anatomía Patológica.

Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La Coruña.

Correspondencia:

JESÚS DEL POZO LOSADA. 

Servicio de Dermatología. 

Complejo Hospitalario Juan Canalejo. 

Xubias de Arriba, 84. 

15006 La Coruña.

Aceptado el 24 de enero de 2000.

Resumen.--Llamamos calcifilaxis al depósito de sales cálcicas en la capa media de pequeñas y medianas arterias que induce una necrosis de los tejidos suprayacentes. Fue descrita de forma experimental por Selye en 1962 y clínicamente se caracteriza por la formación de úlceras de gran profundidad, en general localizadas en abdomen y muslos. La mayoría de los casos se relacionan con alteraciones del metabolismo fosfocálcico, con niveles de calcio, fósforo y parathormona elevados, por ello se da con mayor frecuencia en los enfermos con insuficiencia renal crónica. En algunos pacientes se ha descrito asociada a déficit de proteínas C y/o S, y en casos excepcionales con metabolismo fosfocálcico normal.

Presentamos el caso de una enferma diabética de 53 años que consultó por úlceras y lesiones induradas en abdomen y muslos de 10 meses de evolución, con niveles de calcio, fósforo, paratormona y proteínas C y S normales. Los hallazgos histopatológicos fueron diagnósticos de calcifilaxis y presentó positividad en una determinación de anticuerpos antifosfolípidos. Fue tratada con anticoagulantes y corticoides con buena evolución del cuadro, a pesar de lo cual desarrolló posteriormente una gangrena acral progresiva de evolución fatal.

Este cuadro es excepcional en enfermos con metabolsimo fosfocálcico normal y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos apoya que los factores locales pueden ser determinantes para el desarrollo de calcifilaxis en algunos enfermos.

Palabras clave: Calcifilaxis. Anticuerpos antifosfolípidos.

Abstract.--Calciphylaxis is known by a calcium salts deposition in medial layer of small and medium arteries that produces ischemic necrosis of their dependent tissues. This entity was described experimentally by Selye et al in 1962 and deep ulcers localized in abdomen and thighs are usually the clinical presentation. Calciphylaxis is usually associated with an altered calcium-phosphorus metabolism and elevated serum levels of calcium, phosphorus and parathormone. These alterations are common in patients with chronic renal failure. Some cases of calciphylaxis were associated with protein C and S deficiency. Indeed a local vascular factor may play as a desencadenant factor.

We report a 53 year-old woman with abdominal and thighs ulcers and indurated nodules with 10 months of evolution. The serum levels of calcium, phosphorus, parathormone and C and S proteins were normal. The histopathological findings were consistent with calciphylaxis and the antiphospholipid antibodies were positive. Anticoagulant and steroid treatment was initiated with good evolution. Subsequently the patient developed acral proggressive gangrene and died.

This entity is rare in patients with normal calcium-phosphorus metabolism and the presence of antiphospholipid antibodies might explain that local factors are determinant for the development of calciphylaxis in some patients.

Key words: Calciphylaxis. Antiphospholipid antibodies.

Del Pozo J, Chouciño T, Martínez W, García Martín C, Doval L, Yebra M a T, Fonseca E. Calciphylaxis in a patient with normal levels of calcium, phosphorus, parathormone and renal function. Actas Dermosifiliograf 2000;91:75-80.

INTRODUCCIÓN

En un intento de clasificar los depósitos de calcio en la piel, la calcifilaxis se ha incluido en el grupo de calcificaciones metastásicas (1), en las cuales podemos encontrar de forma general una alteración del metabolismo fosfocálcico, con elevación del producto calciofósforo y unos niveles elevados de parathormona. Este cuadro, descrito inicialmente por Selye en 1962 (2) de forma experimental, es un proceso infrecuente en la especie humana ya que existen menos de 200 casos en la literatura. Por un fenómeno de hipersensibilidad, se produce un depósito de calcio en las arterias de pequeño-mediano tamaño, que lleva a la necrosis de las estructuras dependientes de ellas, el tejido celular subcutáneo, la piel y en raras ocasiones incluso puede llegar a afectar a los músculos (3). Se han descrito numerosos factores precipitantes de calcifilaxis (tabla I) y se ha asociado a diversas enfermedades (tabla II), pero la patogenia de este cuadro, al que algunos autores hoy denominan «síndrome de calcificación vascular-necrosis cutánea» (3), no está determinada de forma precisa. Presentamos un caso de calcificación vascular asociado a necrosis cutánea, en el cual durante toda su evolución los niveles de calcio, fósforo y parathormona fueron normales. Se detectó positividad para los anticuerpos anticardiolipina, hecho que hasta el momento no habíamos encontrado referido, y se discuten además los hallazgos histopatológicos que difieren ligeramente de los habituales. En nuestra enferma el cuadro mejoró con tratamiento anticoagulante, pero sucesivas complicaciones ocasionaron su fallecimiento.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Mujer de 53 años, ama de casa, que consultó en mayo de 1997 por lesiones ulcerosas en el abdomen, de 7 meses de evolución, con un curso muy tórpido. De sus antecedentes personales destacaba una diabetes mellitus de tipo II, de 9 años de evolución y depresiones ocasionales.

La paciente refería aparición, en octubre de 1996, sin traumatismo previo, de una úlcera en hipogastrio izquierdo; a partir de diciembre de 1996 se acompañó de lesiones nodulares induradas en toda la superficie del abdomen. En el último año había experimentado una pérdida de peso de 30 kg y a partir de marzo de 1997 aparece otra úlcera en hipogastrio derecho.

En mayo de 1997, al ser valorada en nuestra consulta, presentaba dos lesiones ulcerosas de gran tamaño y profundidad en ambas regiones hipogástricas y lesiones nodulares de consistencia muy dura repartidas por los muslos y el abdomen (Figs. 1 y 2).0 Ingresó en el Servicio de Medicina Interna de nuestro hospital, donde un estudio analítico reveló anemia discreta, leucocitosis y aumento de la VSG. La función renal era normal. Los niveles de amilasa y alfa-1-antitripsina, la coagulación, un electrocardiograma, una radiografía de tórax y una ecografía abdominal fueron normales.

FIG. 1.--Áreas ulceradas de gran tamaño en abdomen y muslos.

FIG. 2.--Zona equimótico-livedoide en cara anterior del muslo derecho acompañada de una úlcera con fondo fibrinoso.

Se realizó una biopsia de piel que reveló una paniculitis lobulillar extensa con áreas de necrosis, sin signos de calcificación. Se realizó desbridamiento de las lesiones, pero apareció una nueva lesión ulcerosa en la región glútea y posteriormente en la otra nalga y en ambas mamas, todas ellas con aspecto similar a las del abdomen. En junio de 1997 se realizó una segunda biopsia cutánea, con resultados superponibles a la primera. La paciente se anemizaba de forma progresiva.

Un estudio inmunológico reveló: IgG, 1.790; IgA, 628; IgM, 159, C3 y C4 normales, ANA, ANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos), FR, ASLO y CEA negativos. Una TAC abdominal no mostró hallazgos relevantes. El metabolismo del Fe reveló Fe, 39; TIBC (capacidad total de transporte de Fe), 162; índice de saturación, 21%; ferritina, 405, y un estudio del metabolismo fosfocálcico niveles normales de Ca, Mg, P y PTH. Se realizó por el Servicio de Cirugía Plástica un desbridamiento quirúrgico bajo anestesia general de las úlceras, tomando biopsias de gran profundidad. En estas biopsias se observaron extensas áreas de necrosis grasa, y en la profundidad del panículo adiposo calcificaciones de la capa media de las arterias (Fig. 3), de gran extensión en algunos casos, acompañadas de zonas donde existía una intensa proliferación de la íntima (Fig. 4), sin haber en esos vasos depósitos cálcicos. En la luz de algunos vasos podían observarse fenómenos de revascularización, con hematíes en pequeño número en su interior. Con el diagnóstico de calcifilaxis se realizó una radiografía de partes blandas y una mamografía. La primera reveló una marcada ateromatosis, acompañada de llamativas calcificaciones vasculares, visibles también en el panículo. La segunda, intensas calcificaciones vasculares (Fig. 5).

FIG. 3.--Calcificación total de la capa media de una arteriola en el seno del panículo adiposo.

FIG. 4.--Destaca una arteria en que predomina la fibrosis de la íntima, no viénose calcificación de la capa media.

FIG. 5.--Mamografía en que se observan las intensas calcificaciones. 

Un estudio de médula ósea fue normal. El Coombs directo fue negativo, así como las proteínas de Bence Jones, Kappa y Lambda en orina. Prealbúmina, CPK, las proteínas C y S, las determinaciones de ácido fólico y vitamina B12 y el glucagón fueron normales. Las crioglobulinas fueron negativas. Proteinograma: fracción gamma 33.10, resto normal. Anticuerpos anticardiolipina positivos para IgG con un valor de 50 UI (valores normales 0-16 UI). La gammagrafía ósea fue normal. Una ecocardiografía sólo reveló ligeras anomalías de relajación del ventrículo izquierdo. Las serologías de FTA-ABS, RPR, VHC fueron negativas. El estudio del VHB reveló datos de infección pasada. Otras determinaciones serológicas revelaron: Borrelia burgdoferi IgG e IgM negativos, CMV IgM (­) e IgG (+), HIV (­), VCA EVB IgM (­) e IgG (+), EBNA EVB IgG (+), T. gondii IgM (­) e IgG (+), micoplasma IgG (­), Clamidia IgG (+), Legionella IgG (+).

La situación clínica de la enferma sufría un progresivo deterioro. Se comenzó tratamiento con heparina, a la que posteriormente se le añadieron corticosteroides, observándose mejoría lenta que hizo que, acompañada de desbridamientos periódicos del tejido necrótico, llegaran a cicatrizar casi por completo las úlceras y a desaparecer las lesiones induradas que presentaba en los muslos (Fig. 6) y el abdomen. La paciente fue dada de alta en octubre de 1997, controlada por el Servicio de Hospitalización a Domicilio.

FIG. 6.--Tras el tratamiento las lesiones de los muslos están casi totalmente resueltas.

Una úlcera en el talón derecho llevó a la enferma a ingresar de nuevo con el desarrollo de una osteomielitis y gangrena acral progresiva, que motivó la amputación de la pierna derecha. En el postoperatorio la paciente desarrolló un ACV isquémico y un shock séptico, falleciendo en diciembre de 1997. La familia no autorizó la necropsia.

DISCUSIÓN

El hecho sensibilizante más frecuente para el desarrollo de calcifilaxis es la insuficiencia renal crónica, que en sí misma lleva a una alteración del metabolismo fosfocálcico y a un hiperparatiroidismo secundario o en ocasiones terciario (4). Esto explica que la mayoría de los casos se den en estos enfermos (5). Pero hay casos descritos después del trasplante renal, en los que se habían normalizado los niveles de PTH y Ca, y casos en enfermos sin insuficiencia renal crónica y sin alteraciones del metabolismo fosfocálcico (3, 6, 7) como el nuestro.

Clínicamente suele presentarse como áreas livedoides (8), dolorosas y violáceas, afectando al tercio superior de las extremidades inferiores y al tercio inferior del abdomen, acompañadas de placas y nódulos eritematosos e indurados. Sobre estas lesiones se desarrollan necrosis, ulceración profunda y formación de escaras negruzcas. La afectación del estado general es casi constante, con aparición de mialgias y malestar general, y en los casos más graves hipotensión y fiebre. Aunque ésta es la más frecuente, para algunos autores existen dos formas de presentación (9, 10), una próximal, que correspondería a la que hemos descrito y una distal, en la que el comienzo de las lesiones es en los dedos de las manos y los pies y en la que el diagnóstico diferencial con la gangrena acral progresiva es más difícil. También se han descrito otras formas de presentación: lesiones ampollosas precediendo la necrosis (3, 11), lesiones en las extremidades superiores, el pene (11) o la lengua, simulando las manifestaciones cardiovasculares de un lupus eritematosos sistémico (12), casos asociados a la infección por VIH (13) y otros en que las lesiones aparecieron en sitios de inyecciones subcutáneas (14, 15). Podemos decir que es muy característica de estos enfermos, aunque no patognomónica, la simetría de las lesiones y la presencia de los pulsos distales, aún en los casos de comienzo acral (16).

El diagnóstico diferencial más importante debe realizarse con la calcificación metastásica asociada a la insuficiencia renal crónica (17, 18) y con la gangrena acral progresiva. El 75% de los enfermos con insuficiencia renal crónica tienen esclerosis y calcificación de la media, al igual que ocurre en la calcifilaxis (esclerosis de Monckenberg), pero afecta también a arterias viscerales (mucosa gastrointestinal, pulmón, riñones y aparato cardiovascular), y no induce fibrosis de la íntima ni isquemia. En los estadios finales se producen depósitos de calcio en los vasos de la dermis, pero sin llegar a afectar al tejido celular subcutáneo, a diferencia de los que ocurrió en nuestra enferma; es, por tanto, rara la presencia de necrosis. La gangrena acral progresiva, que suele afectar a diabéticos de larga evolución, puede ser indistinguible de la denominada forma distal de calcifilaxis. Pero estos enfermos suelen tener asociada insuficiencia renal, una importante afectación vascular y calcificaciones vasculares extensas. No tiene lesiones proximales y puede ser tanto uni como bilateral.

Los hallazgos histopatológicos que de forma general podemos encontrar en estos enfermos son una calcificación de pequeñas y medianas arterias de la dermis y el panículo adiposo y una proliferación de fibroblastos de la íntima y células gigantes (en estrecha relación con la calcificación y en estadios tempranos [16]), con estrechamiento progresivo de la luz. En estadios tardíos podemos encontrar algunos vasos con detritus intracelulares o trombos de fibrina, similar a lo que ocurre en la necrosis cutáneas por warfarina. En un caso se encontró una vasculitis leucocitoclástica (19). La afectación epidérmica suele ser una necrosis isquémica. En el panículo adiposo podemos encontrarnos con una paniculitis calcificante y necrosis grasa, acompañadas de un infiltrado linfohistiocitario difuso. Raramente se suele ver una necrosis isquémica del músculo (9). Es, por tanto, muy importante realizar una biopsia lo más profunda posible y cortes seriados para encontrar las calcificaciones que caracterizan a este cuadro. En estudios post mortem estos hallazgos histopatológicos se han observado también en arterias viscerales, pero su repercusión clínica no fue determinada (20).

En nuestro caso, junto a arterias con calcificación total de la media, podemos observar algunas en que existe una proliferación intensa de la íntima, pero sin calcificación. Este hecho pudiera ser debido a la afectación focal de la calcificación, de modo que en los cortes en que predomina la fibrosis de la íntima puede existir en una zona adyacente la calcificación, pero también podría ocurrir antes la fibrosis de la íntima que el depósito de calcio en las vainas arteriales. La proliferación de la íntima podría ser, por tanto, resultado de la organización de trombos formados por la predisposición dada por la positividad de los anticuerpos antifosfolípidos, ayudada por la importante ateromatosis que encontramos en nuestra enferma diabética desde hacía 9 años. Una sola determinación no es suficiente para considerar como determinante la positividad de los anticuerpos antifosfolípidos, más en un caso como este en el que existe una lesión vascular importante. De todos modos, la respuesta clínica a tratamiento anticoagulante que encontramos puede considerarse espectacular, motivo por el cual no se realizaron más determinaciones de los anticuerpos antifosfolípidos. Así, este hallazgo, que no hemos visto reflejado en otros trabajos, debe de ser tomado con cautela, pero investigado de forma sistemática en los casos subsiguientes para determinar su verdadero papel como elemento inductor de isquemia local.

Probablemente para que se instaure la necrosis los tejidos deben de tener una alta sensibilidad a otra forma de isquemia, arterioesclerosis grave, arteriopatía diabética, déficit de proteína C y/o S (21, 22), los anticuerpos antifosfolípidos podrían ser responsables de este papel en algunos casos. En nuestro caso, el cuadro se desarrollaría fundamentalmente por los factores locales, y al igual que en otros con niveles de Ca y PTH normales podría explicarse el cuadro casi exclusivamente por un mecanismo de calcificación distrófica. Creemos, por tanto, que la calcifilaxis puede producirse: por un mecanismo predominantemente metastásico, por un mecanismo con participación tanto de carácter metastásico como distrófico o por un mecanismo predominantemente distrófico.

El diagnóstico de este cuadro se realiza de forma fundamental por el cuadro clínico, que suele ser de una gran aparatosidad, con un estudio histopatológico compatible. Ya que la mayoría de los casos se dan en enfermos con insuficiencia renal crónica, será de gran ayuda la determinación de Ca y PTH, y es muy importante la valoración de los factores precipitantes. La radiografía de partes blandas no suele ser suficientemente sensible para identificar cambios en estadios precoces en la piel. La xerorradiografía nos muestra un patrón de calcificación arteriolar, que difiere del que encontramos en la ateroesclerosis grave (23) y, por tanto, puede ser un dato de gran ayuda para el diagnóstico precoz.

El tratamiento de estos enfermos suele ser muy dificultoso y fundamentalmente es de soporte, pasando por la corrección del producto calcio fósforo en primer lugar. Las curas locales de las lesiones y la vigilancia de los factores precipitantes son también dos cuestiones relevantes. Debe instaurarse antibioterapia profiláctica de amplio espectro, ya que la sepsis es la principal causa de muerte en estos enfermos (24), generalmente, por contaminación de las lesiones cutáneas, y evitarse el uso de corticoides e inmunosupresores ya que han sido considerados como factores precipitantes, enmascaran la infección y retrasan la cicatrización. Esta aseveración, que suele encontrarse en todos los trabajos referidos a este cuadro, puede que no sea del todo cierta en nuestro caso, ya que si el papel de los anticuerpos antifosfolípidos fue relevante, podrían haber ayudado a los anticoagulantes en la mejoría que se observó en nuestra enferma tras el tratamiento. A pesar de todo, la mortalidad general sigue siendo muy alta y alcanza el 60% de los casos (16). La paratiroidectomía también mejora un alto porcentaje de estos enfermos, pero su uso ha sido muy controvertido. Según la serie de Chang y cols. (1983), de 47 casos (20), no hay diferencias significativas de supervivencia entre los enfermos a los que se les realizó la paratiroidectomía y aquellos a los que nos se les realizó. Sin embargo, según la serie de Hafner y cols. (1995), con 95 casos (25), hay diferencias muy significativas, obteniendo mejoría, tal como ya hemos comentado, en el 60% de los casos. En los enfermos con hiperparatiroidismo primario la resección de las glándulas paratiroides suele ser curativa; sin embargo, en los casos en que es secundario o terciario, como ocurre en los enfermos con insuficiencia renal crónica, la evolución tras la paratiroidectomía es impredecible. En un caso se ha descrito curación total tras paratiroidectomía y trasplante renal (3). Sin embargo, la realización de esta técnica en enfermos con niveles de Ca y PTH normales no está aclarada (10, 26) y continúa siendo motivo de discusión, por ello no se realizó en nuestra enferma. Se necesita un estudio prospectivo para determinar la eficacia real de esta terapéutica.

CONCLUSIONES

Por tanto, la calcifilaxis es un fenómeno raro, pero que debemos conocer muy bien, ya que su diagnóstico precoz es muy importante. Es necesario realizar una biopsia profunda y cortes seriados para encontrar los datos que confirmen el diagnóstico. No debe descartarse el cuadro ante unos niveles de Ca, P y parathormona normales. Puede ser muy útil en estadios precoces la realización de radiografías de partes blandas y xerorradiografías. Parece claro que en un importante porcentaje de casos la paratiroidectomía supone una mejoría del cuadro. En casos posteriores se deberían estudiar los anticuerpos antifosfolípidos para determinar si pueden ser un factor precipitante en algunos de estos enfermos, que además podrían beneficiarse, como en nuestro caso, de tratamiento anticoagulante.

BIBLIOGRAFÍA

11.Walsh JS, Fairley JA. Calcifying disorders of the skin. J Am Acad Dermatol 1995;33:693-706.

12.Selye H, Gobbiani G, Strebel R. Sensitization to calciphylaxis by endogenous parathyroid hormone. Endocrinology 1962;71:554-8.

13.Dahl PR, Winkelmann RK, Connolly SM. The vascular calcification-cutaneous necrosis syndrome. J Am Acad Dermatol 1995;33:53-8.

14.Bargman JM. Calciphylaxis, calcinosis and calcergy. Separate but not equal. J Rheumatol 1995;22:5-7.

15.Pozo Román T, Miguélez-Hernández C, Marino Harrison JM, San Santa Cruz C, Molina Miguel A. Calcificaciones vasculares con necrosis cutánea en un paciente con hiperparatiroidismo terciario. Actas Dermosifiliograf 1990;81: 304-6.

16.Fader DJ, Kang S. Calciphylaxis without renal failure. Arch Dermatol 1996;132:837-8.

17.Barri JM, Graves GS, Knochel JP. Calciphylaxis ina a patient with Crohn''s disease in the absence of end-stage renal disease. Am J Kid Dis 1997;29:773-6.

18.Fariña MC, De Sequera P, Soriano ML, Sierra MP, Grilli R, Escalonilla P, Sarasa JL, Martín L, Requena L. Calcifilaxis. Actas Dermosifiliograf 1997;88:333-6.

19.Goldsmith DJA. Diabetes, tissue infarction and calciphylaxis. Am J Med 1997;102:171.

10.Rugian JC, Maesaka JK, Fishbane S. Proximal calciphylaxis in four insulin-requiring diabetic hemodialysis patients. Am J Kid Dis 1996;28:409-14.

11.Ivker RA, Woosley J, Briggaman RA. Calciphylaxis in three patients with end-stage renal disease. Arch Dermatol 1995; 131:63-8.

12.MacLean C, Brahn E. Systemic lupus erythematosus: calciphylaxis induced cardiomyopathy. J Rheumatol 1995; 22: 177-9.

13.Cockerell CJ, Dolan ET. Widespread cutaneous and systemic calcification (calciphylaxis) in patients with the acquired immunodeficiency syndrome and renal disease. J Am Acad Dermatol 1992;26:559-62.

14.Pan D, Hsu K, Ray SC. Ecchymoses and schars at sites of injection. Lancet 1997;349:1364.

15.Magee KL, Schauder CS, Drucker CR, Rapini RP. Extensive calcinosis as a late complication of pentazocine injections: response to therapy with steroids and aluminum hydroxide. Arch Dermatol 1991;127:1591-2.

16.Fischer AH, Morris DJ. Pathogenesis of calciphylaxis: study of three cases with literature review. Hum Pathol 1995; 26: 1055-64.

17.Khafif RA, De Lima C, Silverger A, Frankel R, Groopman J. Calciphylaxis and systemic calcinosis. Arch Inter Med 1990; 150:956-9.

18.Martín Ortega E, Campistol JM, Palon J. Calcificaciones vasculares y necrosis cutáneas en pacientes con insuficiencia renal crónica. Piel 1988;3:470-6.

19.Khafif RA, De Lima C, Silverberg A, Frankel R, Groopman J. Acute hyperparathyroidism with systemic calcinosis. Arch Intern Med 1989;149:681-4.

20.Chan YL, Mahony JF, Turner JJ, Posen S. The vascular lesions associated with skin necrosis in renal disease. Br J Dermatol 1983;109:85-9.

21.Rostaing L, El Feki S, Delisle MB, Durand-Malgouyres, Ton-That H, Bonafe JL, Bories P, Durand D, Suc JM. Calciphylaxis ia a chronic hemodialysis patient with protein S deficiency. Am J Nephrol 1995;15:524-7.

22.Mehta RL, Scott G, Sloand JA, Francis CW. Skin necrosis associated with acquired protein C deficiency in patients with renal failure and calciphylaxis. Am J Med 1990;88: 252-7.

23.Lazorik FC, Friedman AK, Leyden JJ. Xeroradiographic observations in four patients with chronic renal disease and cutaneous gangrene. Arch Dermatol 1981;117:325-8.

24.Duh QY, Lim RC, Clark OH. Calciphylaxis in secondary hyperparathyroidism. Diagnosis and parathyroidectomy. Arch Surg 1991;126:1213-9.

25.Hafner J, Keusch G, Wahl C, Sauter B, Hürliman A, VonWeizsäker F, Krayenbühl M, Biedermann K, Brunner U, Helfenstein U, Burg G. Uremic small-artery disease with medial calcification and intimal hyperplasia (so-called calciphylaxis): a complication of chronic renal failure and benefit from parathyroidectomy. J Am Acad Dermatol 1995;33:954-62.

26. Whittam LR, McGibbon DH, McDonald DM. Proximal cutaneous necrosis in association with chronic renal failure. Br J Dermatol 1996;135:778-81.