La polarización de las respuestas inmunológicas (RI) hacia respuestas de mediación celular (mediadas por linfocitos T helper1: Th1) o hacia respuestas de mediación humoral (coordinadas por linfocitos Th2), es hoy un hecho fuera de toda duda60–63, a las que se ha venido a sumar recientemente un tercer tipo de RI, de carácter proinflamatorio, denominada Th1764. Desde el punto de vista funcional (fig. 2), está ya establecido que las células presentadoras de antígenos (CPA; fundamentalmente células dendríticas [CD]) captan los antígenos (Ag), los procesan y emigran —por la acción de TNF-α, entre otros factores quimiotácticos— a las zonas linfáticas subsidiarias de la zona agredida (generalmente, ganglios linfáticos), con el fin de presentar los Ag a los linfocitos TCD4+ naive o Th060–63. Una vez activadas por el Ag —en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (CMH-II) y de ciertas moléculas de coestimulación (fig. 2)— las células Th0 pueden adquirir al menos cuatro fenotipos diferentes: tres de ellos son efectores (Th1, Th2 y Th17), y el cuarto constituye un compartimento regulador que comprende a diferentes subpoblaciones linfocitarias, en las que destacan las células T reguladoras (Treg)63,65–67, que fueron inicialmente descritas por algunos de nosotros en un modelo tumoral experimental68.

Figura 2.

Las respuestas inmunológicas y sus implicaciones patogénicas. Ver texto. Ac: anticuerpos; Ag: antígenos; CPA: células presentadoras de Ag; IFN-γ: interferón gamma; IL: interleucinas; In.In: inmunidad innata; LT: linfotoxina; LTC: linfocitos T citotóxicos (CD8+); RMC: respuesta de mediación celular; RMH: respuesta de mediación humoral; TCF1: factor 1 de células T; TGF-β: factor beta transformador del crecimiento; Th: linfocitos T «helper»; TNF-α: factor alfa de necrosis tumoral; Treg: células T reguladoras. Las flechas discontinuas indican supresión.

(0.24MB).

Entre las numerosas moléculas que influencian esta diferenciación, las citocinas producidas por las CPA, o por otras células auxiliares presentes en lo que en su día denominamos entorno de la presentación antigénica (EPA), coordinado por mecanismos de inmunidad innata61,67,69–71, son definitivas a la hora de explicar tanto la proliferación como la restricción hacia un subtipo celular en especial60–76. De esta manera (fig. 2): interleucina 12 (IL-12) e interferón gamma (IFN-γ) polarizan la RI hacia Th1; el factor 1 de células T (TCF1) y la interleucina 4 (IL-4) promueven el desarrollo hacia Th2; y la interleucina 6 (IL-6) y el factor beta transformador del crecimiento (TGF-β), en ausencia de citocinas Th1 y Th2, inducen la desviación hacia el fenotipo Th17. Igualmente (fig. 2), parece que la interleucina 21 (IL-21) puede sustituir las acciones de IL-6 para lograr la diferenciación y amplificación de Th17, que serían finalmente estabilizadas por las acciones de la interleucina 23 (IL-23)67,77. En estas actividades, por tanto, la presencia en el EPA de mecanismos de inmunidad innata (fig. 2) mediados por macrófagos inflamatorios productores de IL-12 o IL-6 y TNF-α, y por diversos tipos de células NK productoras de IFN-γ o IL-21, juegan un papel crucial en los mecanismos de polarización de las RI61,67–71,75–77.

Aunque la mayoría de las células inflamatorias que conforman el EPA son macrófagos, algunos de nosotros ya describimos el papel de los mastocitos en la patogenia del asma atópico70, así como su presencia en el cataclismo inmunológico cutáneo que acontece tras la irradiación por radiación UV78–80 o en la infección por virus del papiloma humano (VPH)80. Más recientemente se ha visto que estas células juegan un preciso papel inmunológico, a través de la anulación de los mecanismos supresores de células Treg. Así, los mastocitos altamente productores de IL-6, en ausencia de citocinas Th1 o Th2, conducen a células Treg y linfocitos T efectores hacia células Th17 productoras de IL-1781, potenciando así la inflamación. Paradójicamente, los mastocitos pueden promover también la activación de células Treg, provocando un cuadro de tolerancia82, lo que da una idea de la importancia reguladora de estas células, y la complejidad inmunológica a la que nos enfrentamos.

Esta regulación de la diferenciación por citocinas de los tres tipos celulares, es mediada por factores respectivos de trascripción denominados T-bet83, GATA-384 y RORγt85, siendo el factor FOXP3 el definitorio de células Treg86. En relación a este último, que es naturalmente inducido durante la diferenciación tímica de las células Tregs67, o en la periferia en presencia de TGF-β y ácido retinoico (AR)87, se sabe que la IL-6 es capaz de inhibirlo, determinando así la polarización definitiva hacia Th17. Ello sugiere que el balance endógeno entre las funciones de FOXP3 y RORγt es el determinante del tipo de RI generada86, constituyéndose de esta manera en dianas especiales para el estudio terapéutico de diferentes inmunomoduladores. Tal sucede con el AR, que se comporta como inductor natural de FOXP3 e inhibidor de los receptores para IL-6 e IL-23, inhibiendo así la respuesta Th17 inflamatoria a través de mecanismos de supresión mediados por células Treg88.

Una vez activadas, ya es sabido que las células Th1 producen IFN-γ y linfotoxina (LT) que, junto a la interleucina 2 (IL-2), son las responsables de la puesta en marcha de RI de mediación celular, cuyas acciones defensivas quedan resumidas en la figura 2. Las células Th2 segregan IL-4, IL-5, IL-13 e IL-25, entre otras interleucinas, que son esenciales para la generación apropiada de anticuerpos (Ac), dirigidos a realizar las funciones efectoras descritas en la figura 2. Finalmente, las células Th17 producen IL-17 e IL-21 e IL-22, estando su misión fisiológica encaminada a la destrucción de bacterias extracelulares67,77 o, en conspiración con Th1, a la dudosa resistencia frente a algunos tumores67,89. Como también se muestra en la figura 2, el descarrilamiento de una cualquiera de las RI conduce a cuadros de autoinmunidad e inflamación Th160,61,67,69, a fenómenos de atopia e inflamatorios Th260,61,67,70 —incluidos el envejecimiento intrínseco69,71 y el daño cutáneo por UV79,80 o por VPH80—, o a redundantes mecanismos de autoinmunidad, atopia e inflamación Th1763–67,77.

Hay que resaltar que existen todavía muchas lagunas en la comprensión absoluta de las RI en condiciones fisiológicas, siendo muchas de ellas desveladas por el estudio patogénico de algunas enfermedades o, al azar, por nuevos tratamientos. Así lo hemos visto ahora para el AR, y lo vimos para algunas glitazonas antidiabéticas y ciertos AG en el manejo de afecciones cutáneas como la DA y psoriasis1. Como ejemplo de esta dificultad, baste decir que en situaciones fisiológicas, al contrario que ocurre con las Th1 y Th2, es difícil encontrar gran número de células Th17, —no así en condiciones inflamatorias—, lo que dificulta su estudio67. Por todo ello, resulta difícil admitir que el bloqueo o la estimulación de tal o tal célula y/o citocina pudiera manifestarse por resultados terapéuticos evidentes; más aun si se tiene en cuenta que la mayor parte de nuestro conocimiento sobre estos mecanismos procede de experiencias en ratones, que en algunos aspectos difieren de los exhibidos en humanos90, lo que implica que muchos modelos murinos de DA no son válidos para su extrapolación a la realidad humana. Afortunadamente, el modelo canino de DA, con su expresión génica91 y patológica92 similar a la humana, nos ha permitido ciertos éxitos terapéuticos con nuestra FMAO (datos no mostrados) y a otros autores mediante el uso de inmunoterapia específica93 en estos animales. En segundo lugar, es claro que algunos factores reguladores juegan a dos o más bandas, como sucede con el TGF-β en el caso de las células Treg y las Th1766,67, por poner otro ejemplo añadido de aparente caos biológico. Es por ello, que el diseño terapéutico de delante atrás; es decir, ver primero los resultados y luego preguntarse más profundamente por qué, sigue siendo científicamente fundamental, y más en el tema de la nutrición que aquí nos ocupa, en el que la posibilidad de efectos secundarios severos se halla naturalmente minimizada.

En cualquier caso, la situación expuesta —válida desde el punto de vista nosológico— es simplista (fig. 2) en cuanto que son multitud los mecanismos que regulan las RI, incluidas las suficientemente conocidas moléculas clásicas de coestimulación CD28, CD80 y 86, los receptores Toll de la inmunidad innata, etc. Pero para el interés de este trabajo, solo destacamos la actuación de los denominados ligandos Notch, que son receptores de membrana que, además de regular las RI94,95, juegan un papel preponderante en las tomas de decisión sobre el destino final de muchas líneas celulares, incluidas las de la piel96. En este sentido, las señales Notch, junto a factores de trascripción como los PPAR-α descritos anteriormente, controlan la diferenciación de células epidérmicas18; y así, la depleción específica de Notch en los QT interfiere con la diferenciación fisiológica epidérmica, provocando severos defectos de la BE97,98, además de cuadros neonato-letales linfoproliferativos de células B, que son debidos a la sobreproducción y expresión sistémica de linfopoyetina del estroma tímico (LPET) por parte de los QT incapaces de diferenciarse97. La LPET, frecuentemente utilizada como biomarcador/centinela de los defectos de la BE, es una citocina del tipo interleucina 7 (IL-7), que se halla también implicada en la patogenia del asma y de la DA98–101, y que se mantiene mientras que los defectos de la BE persisten97. (Ver más adelante, y fig. 3). Dado que la LPET puede activar CD102 y linfocitos T103,104, se ha especulado que los niveles elevados de la misma pudieran sensibilizar a estas células para un subsiguiente estímulo alergénico en el pulmón105,106. Es importante destacar que la LPET también se halla elevada en las lesiones de psoriasis107, sin que exista evidencia que ligue a esta enfermedad con predisposición al asma. Este fenómeno puede ser explicado porque, al contrario que en la DA, la dominancia inmunológica en psoriasis corresponde a linfocitos Th1 que no responden a LPET107.

Figura 3.

Implicaciones de la respuesta inmune Th2 en las alteraciones de la barrera epidérmica, y en el mantenimiento del circuito inflamatorio Th2/Th17 y supresión de la vía antiinflamatoria mediada por células Treg-IL-10. Repercusiones sobre el metabolismo lipídico. Ver texto. BE: barrera epidérmica; c-HDL: colesterol asociado a proteínas de alta densidad CL-i: células epidérmicas de Langerhans pro-inflamatorias; IFN-γ: interferón gamma; IL: interleucinas; LPET: linfopoyetina del estroma tímico; MAP17: proteína asociada a la membrana celula; PDZK1: gen que se localiza en la misma región del cromosoma 1q21 relacionada con la DA; Th: linfocitos T «helper»; Treg: células T reguladoras.

(0.19MB).

En este complejo contexto inmunológico, la DA se caracteriza (tabla 2) por la presencia dominante del circuito Th2 y, en menor intensidad, de Th172,3,108–113. La preponderancia Th2 (aumentos de IL-4 y 13 y disminuciones de IFN-γ) es manifiesta incluso en la piel no afecta del paciente con DA. Estas alteraciones son más pronunciadas en la lesión108, en donde se acompañan de la presencia de IL-5, IL-11 (profibrótica) y de reducciones severas en la expresión de IL-12108. Datos recientes, sin embargo, postulan que la evolución de la DA hacia la cronicidad eccematosa se caracteriza por la desviación progresiva hacia Th12,113, coexistiendo frecuentemente ambas formas de expresión celular (tabla 2), sin que hasta el momento se conozcan las causas de este desvarío inmune hacia un fenotipo similar al psoriático.

Aunque son numerosas las alteraciones inmunológicas descritas tanto en DA como en psoriasis, datos recientes permiten establecer que (tabla 2): 1.o) la vía Th17-IL-23 se expresa con gran intensidad en psoriasis, y más débilmente o incluso ausente durante la fase aguda de la AD114, lo que explicaría la incidencia de infecciones recidivantes por bacteria extracelulares en la DA110; 2.o) cuando se analizan diferentes subpoblaciones de células T en sangre periférica, no se encuentran diferencias entre DA y psoriasis115, aunque en la piel de DA se observa menor expresión genómica de IL-17, IL-23 e IFNγ110; 3.o) el fenotipo celular en la piel psoriática es, por tanto, Th1/Th17, en tanto que el de la DA crónica es fundamentalmente de tipo Th2, junto a débil expresión de Th1/Th17114; 4.o) existen mayores subpoblaciones de células (CD4+ y CD8+) productoras de IL-22 en la piel de pacientes con DA crónica que en psoriasis, y que, además, el número de CD8+IL-22+ correlaciona directamente con la severidad de la AD114; si bien esta aparentemente nueva población T22+ deberá ser investigada más profundamente; 5.o) las cifras de Th17 en sangre correlacionan con la severidad de la DA111; 6.o) el infiltrado papilar dérmico por células T17+ en DA es mayor durante la fase aguda que la crónica111, y 7.o) que la estimulación de los QT por IL-17 da lugar a la producción de factor hematopoyético granulocito/monocítico (CSF-GM), IL-1 y 8, TNF-α y otros factores inflamatorios y de adhesión celular111, ya clásicamente descritos en pacientes con DA108,115. Otras características se resumen en la tabla 2.

En lo que concierne al papel iniciador de las CPA, recordemos que en condiciones fisiológicas la piel contiene al menos tres poblaciones de CD: células epidérmicas de Langerhans (CL), CD de origen mieloide/monocítica (mCD) y CD de origen plasmocitoide (pCD), a las que se une en casos de DA y psoriasis un cuarto subtipo denominado células dendríticas epidérmicas inflamatorias (IDEC), de carácter típicamente proinflamatorio116–118. Funcionalmente, parece que las mCD en DA expresan al menos dos fenotipos en sangre y piel que portan el receptor epsilon de alta afinidad para IgE (FcεRI), lo que ya podría contribuir a explicar la naturaleza bifásica (aguda y crónica) de la enfermedad (tabla 2): unas son las CL-FεRIhigh presentes en los momentos iniciales de la DA, y otras las IDEC, que también expresan el FcεRIhigh y se hallan en la fase crónica116. Por el contrario, las CD de origen plasmocitoide (pCD) —que también portan el FcεRIhigh, y son cruciales en los mecanismos de defensa antiviral mediados por IgE—, se hallan casi ausentes en las lesiones de los pacientes con DA116. Por ello se piensa que la DA se caracteriza en sus fases iniciales por la actuación de CL, en tanto que las IDEC participan en la cronicidad de la enfermedad, ya que se detectan tanto en la epidermis como en la dermis de los sujetos afectos117,118 (tabla 2). Este escenario celular: 1.°) permite distinguir a la DA de la psoriasis110,118, de la que se piensa que la iniciación patogénica es debida a células pCD, en tanto que la perpetuación es mantenida por IDEC de origen mieloide, aunque con diferentes marcadores que, en un EPA adecuado (fig. 2), conducen a distinta polarización inmunológica (Th1) que en DA (Th2)118; 2.o) se caracteriza, ya desde el inicio de la DA, por la casi ausencia de pCD epidérmicas116, que contrasta con su preponderancia en psoriasis (tabla 2), y 3.o) es, desde nuestro punto de vista, similar al que acontece en la cavidad peritoneal bajo la influencia de la 12/15 lipoxigenasa (12/15 LOX)119, lo que además permite establecer una conexión entre las alteraciones enzimáticas descritas y los trastornos inmuno-inflamatorios en las BI y BE1 (fig. 1). En este modelo (más asequible al estudio que el procurado por la complejidad celular de la piel), en donde el 95% de los macrófagos (Ma) expresan esta enzima (Ma CD11b 12/15 LOX+) y el 5% restante no (Ma CD11b 12/15 LOX-), los preponderantes MaLOX+ producen la citocina antiinflamatoria IL-10 (IL-10), manteniendo así un estado de tolerancia inmuno/inflamatoria, en tanto que los MaLOX− son CD netamente proinflamatorias. En ratones deficientes en 12/15 LOX, ya describimos1 que se producían serias alteraciones de la FLG, que se acompañaban de severos trastornos del metabolismo lipídico por ausencia de activación de PPAR. Además, estos animales muestran profundos trastornos en el tráfico y diferenciación de los Ma peritoneales, que se comportan como proinflamatorios tanto en condiciones basales como tras la estimulación con Estafilococo epidermidis119. De esta manera, estos Ma generan más cantidades IL-1, IL-3, IL-17 y TGF-β1 y menos de IL-12 y de quimiocinas migratorias. En resumen, las deficiencias genéticas en 12/15 LOX, o funcionales por ausencia de sus substratos adecuados (AG)1, podrían ser las responsables de los fenómenos que acontecen en las formas de DA intrínseca (DA-I). Pero además, tampoco se puede descartar su participación en formas de DA extrínseca (DA-E), ya que se ha visto muy recientemente que una lectina (Ym1/2) dependiente de IL-13 se expresa abundantemente en condiciones alérgicas, y que su bloqueo provoca disminución en la producción de IL-5 (responsable de la eosinofilia en todas las formas de DA) e IL-13120. Aun más, la producción de Ym1/2 en respuesta a IL-13 promueve la producción de citocinas Th2 e inflamación alérgica vía la inhibición de 12S-HETE por 12/15 LOX120. Ello explicaría por qué el suministro sistémico o tópico de algunos AG pudiera ser efectivo en el tratamiento de estas formas de DA-I (fig. 3). De hecho, tanto nuestros propios datos mediante el uso sistémico y tópico de una FMAO en humanos y perros1,40,41, como mediante el uso tópico de otras formas lipídicas por otros autores121–123, así lo sugiere (tabla 3). Además, esta secuencia de acontecimientos explicaría racionalmente1 las causas que conducen a las alteraciones de la BE en ausencia de mutaciones de la FLG121,123, así como la indefensión de los pacientes con DA frente a la infección cutánea por S. aureus124.

Volviendo al tema de la complejidad inmunológica (mostrado en la fig. 2 y tabla 2) y las nuevas apuestas terapéuticas, hay que destacar que aunque se ha supuesto que la IL-10, por tratarse de una citocina pro-Th2, se hallaba implicada negativamente en los mecanismos patogénicos de la DA, existen hoy suficientes ejemplos que demuestran su crucial participación antiinflamatoria en DA: 1.o) las células Treg productoras de IL-10 suprimen las respuestas Th2 a alérgenos125 y las inducidas por LPET sobre células mDC que, como ya vimos1, se caracterizaban por un fenotipo Th2 proinflamatorio dominado por la alta producción de TNF-α y baja de IL-10, en modelos de asma y DA126. De hecho, las CD activadas por LPET inducen en linfocitos Th0 la producción de IL-4, IL-5, IL-13 y TNF-α, pero no la de IFN-γ ni IL-10127,128, siendo la respuesta de las CL similar a las de las CD sanguíneas128,129. 2.o) Estos mismos efectos son observados durante el tratamiento experimental con inmunomoduladores como la imidazoquinolina130 y el bacilo de Calmette-Guérin (BCG)131, en los que la supresión de la respuesta Th2 inflamatoria por IL-10 se acompaña también de elevaciones en la producción de IFN-γ. (Recordemos que clásicamente se ha considerado que la IL-10 suprimía las respuestas Th1 y, por ende la producción de IFN-γ, entre otros efectos inmunodepresores132). 3.o) En un modelo de depleción de receptores FcR, la ausencia o atenuación de sintomatología DA se correlaciona con los incrementos de IL-10 y células Treg (FOXp3) en la piel de los animales133. 4.o) En el modelo canino de DA citado91, la mejoría clínica por inmunoterapia alérgeno-específica se correlaciona con incrementos en los niveles de IL-10 sérica y en los porcentajes de células Treg circulantes93. 5.o) En un estudio piloto en humanos, el parcial éxito clínico de la inmunoterapia subcutánea alérgeno-específica se relacionó con incrementos en las cifras de IL-10 y disminuciones de la IgE específica134. 6.o) El uso de cistatina (un inhibidor de proteasas naturalmente presente en helmintos) inhibe las respuestas inflamatoria y alérgica en un modelo experimental, vía la producción de IL-10, explicando así la menor incidencia de procesos alérgicos en sujetos con parasitación por gusanos135. 7.o) la transferencia del gen de IL-10 suprime la eosinofilia y la hiperreactividad aérea en un modelo murino, vía la supresión de las funciones de las CPA, pero sin alterar la respuesta inmune sistémica136. Finalmente, la reducción en los niveles de IFN-γ en sangre periférica se asocia a mayor riesgo de DA durante los primeros dos años de la vida137 y a mayor colonización por estafilococo dorado en niños con DA138.

Así pues, todo indica que tanto IL-10 como IFN-γ se constituyen en dianas especiales para el tratamiento de la DA (fig. 3) y posiblemente psoriasis. Este racional, junto al ya descrito sobre los defectos PPAR, fue utilizado por nosotros en nuestro estudio con la FMAO en pacientes con DA o psoriasis1,40,41. De hecho, como se comunica aquí por primera vez, la FMAO se comporta como un potente inductor de IL-10 e IFN-γ (figs. 4A y B) en un modelo humano altamente inflamatorio, de elevado riesgo cardiovascular e infeccioso, con frecuentes alteraciones cutáneas (xerosis, prurito e infecciones) y con serios trastornos de la señalización PPAR139, como es el caso de los pacientes con enfermedad renal crónica36,140. De acuerdo a los trabajos que sugieren tratamientos «de fuera adentro» en DA121,122, nosotros sugerimos que la administración oral de la FMAO (tratamiento «de dentro afuera») sería capaz de normalizar las alteraciones sistémicas inflamatorias de la DA, vía la producción de IL-10 e IFN-γ por células Treg (fig. 3), en tanto que su aplicación tópica pudiese resolver el adecuado aporte lipídico a la BE, además de inducir un proceso de inmunoregulación local (tabla 3). Por otra parte, la potente actividad microbicida exhibida in vitro por la FMAO frente a Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans y Aspergillus niger, supondría un argumento adicional para su uso en ambas enfermedades124 (tabla 3).

Figura 4.

A) La administración de una formulación magistral de aceites de oliva (FMAO) aumenta los niveles séricos de interleucina 10 (IL-10) e interferón gamma (IFN-γ) en pacientes con enfermedad renal crónica. Aceite de oliva convencional. Los pacientes tomaron AO o FMAO durante 30 días. Se estableció un periodo de seguimiento sin FMAO de 30 días (día 60), si bien todos los pacientes siguieron tomando su AO habitual. B) Clasificación funcional de la dermatitis atópica (DA). CL: células epidérmicas de Langerhans; FABP: «fatty acid-binding proteins» (‘proteínas fijadoras de ácidos grasos’); IFN-γ: interferón gamma; LOX: lipoxigenasas; PPAR: «peroxisome proliferator-activated receptors»; Th: linfocitos T «helper».

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Es importante destacar, que en tanto que la mayoría de los inductores de IL-10 no suelen provocar efectos secundarios, hay que tener especial precaución con el uso de esta citocina. Así, aunque la IL-10 recombinante mostró efectos clínicos prometedores en el tratamiento de la psoriasis141,142, estudios a largo plazo de los mismos autores demostraron la presencia de claros efectos indeseados143,144. En el mismo sentido fármaco-toxicológico, hay que resaltar los posibles efectos secundarios derivados del uso crónico de inhibidores tópicos de calcineurina145–147, que podrían ser mitigados mediante el uso de la FMAO o de otros compuestos de naturaleza lipídica121,122,145, que definitivamente no exhiben estos efectos indeseables (tabla 3).

Dado que las formas clásicas de DA (intrínseca: I y extrínseca: E) terminan por exhibir trastornos de la FLG, y teniendo en cuenta la baja prevalencia de DA-I (15–20% de los casos), similar a la producida por defectos de funcionalidad del gen que controla la FLG2,3, la pregunta que surge es: ¿Cómo repercute la RI en estas alteraciones de la FLG? Desde nuestro punto de vista, pensamos que la DA-I sería la forma en la que los defectos primarios de la BE jugarían un papel iniciador esencial, en tanto que la DA-E obedecería a alteraciones inmunológicas, por sensibilización alérgica y producción de IgE, que repercutirían posteriormente en las alteraciones de la BE. De hecho: 1.o) había ya datos115,148 que involucraban a IL-4 en la represión de la síntesis de ceramidas inducidas por IFN-γ; 2.o) resultados más recientes refuerzan esta situación, proponiendo (fig. 3) que las respuestas Th2 pueden inhibir la expresión de FLG a través del aumento de la expresión de MAP17 por IL-4, IL-6, IL-17 o IL-22 en QT149. La MAP17 es una proteína no glicosilada asociada a la membrana celular, que aumenta el comportamiento maligno de células tumorales carcinomatosas a través del incremento de especies reactivas del oxígeno (EROx), siendo esta acción realizada por su dominio molecular que fija a PDZ150. Curiosamente, el gen PDZK1 se localiza en la misma región del cromosoma 1q21 que se halla relacionado con la DA, y que regula la expresión de proteínas de la envoltura córnea como FLG, loricrina e involucrina149. Por todo ello, es posible establecer que las respuestas Th2 provocan la disminución de la expresión de FLG vía el aumento de la expresión de MAP17 en los QT (fig. 3). De manera interesante, la sobreexpresión de MAP17 se traduce por deficiencias en el gen PDZK1, que se trasladan, a su vez, en defectos de la expresión hepática del receptor para HDL (SR-BI), con la consiguiente expresión de un fenotipo proaterogénico151 (fig. 3). Este hecho tiene especial importancia aquí, ya que el tratamiento oral con la FMAO normaliza los niveles de HDL (tabla 3) en pacientes con alto riesgo inflamatorio y de enfermedad cardiovascular36,37; y, como ya dijimos1, parece que la sensibilización alérgica cutánea se halla inversamente relacionada con las cifras séricas de colesterol HDL152,153. De igual manera, los pacientes adultos con psoriasis tienen un riesgo elevado de infarto de miocardio, asociado a descensos plasmáticos del colesterol HDL154,155.