Actas Dermosifiliogr 1999;90:1-7

FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA

Autoanticuerpos en las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo

JOSÉ BARRIO GARDE

FRANCISCO JAVIER LOPEZ-LONGO*

JOSÉ MANUEL HERNANZ HERMOSA

*Servicios de Dermatología y Reumatología.

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Correspondencia:

Dr. JOSÉ BARRIO GARDE. Juan Álvarez Mendizábal, 68. 28008 Madrid.

Aceptado el 9 de septiembre de 1998.

Resumen.--Las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo constituyen un grupo de entidades más o menos bien diferenciadas que presentan con gran frecuencia síntomas y signos comunes. Por este motivo se hace cada vez más necesaria la utilización de pruebas diagnósticas que las diferencien, entre las que destacan los auto-anticuerpos.

Los anticuerpos (Ac) anti-DNA son relativamente frecuentes en el lupus eritematoso sistémico (LES), se correlacionan con la sintomatología clínica y son muy específicos de esta enfermedad. La utilidad de los Ac anti-histonas está en los cuadros inducidos por fármacos. Los Ac anti-Ro/SSA son típicos de los fenómenos de fotosensibilidad y del síndrome (sd.) de Sjögren, a los que confieren cierto pronóstico de gravedad, al contrario de lo que ocurre con los Ac anti-La/SSB. Los Ac anti-Sm son también muy específicos de LES, igual que los Ac antiproteínas P relacionados con las psicosis lúpicas. Los Ac antifosfolípidos son frecuentes en el LES y son marcadores del sd. antifosfolípido. Los Ac anti-U1-RNP son característicos de la enfermedad mixta del tejido conectivo, los Ac anti-Scl-70 lo son de la esclerodermia, los Ac anticentrómero del sd. CREST, los Ac anti-Jo-1 de la polimiositis y los Ac anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) de las vasculitis.

Hacemos una puesta al día de los Ac más comunes, las estructuras antigénicas reconocidas por éstos y las técnicas diagnósticas de interés para el clínico.

Palabras clave: Enfermedades del tejido conectivo. Autoanticuerpos. Anticuerpos antinucleares (ANA). Anticuerpos antifosfolípidos. Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).

INTRODUCCIÓN

Una de las características de las enfermedades del tejido conectivo de origen autoinmune es la producción de anticuerpos (Ac) dirigidos contra estructuras celulares propias. La mayoría son Ac antinucleares (ANA), aunque otros son anticitoplasmáticos o reconocen estructuras en la superficie de las células (1). Comenzaremos revisando las estructuras antigénicas reconocidas por los ANA, los métodos de detección y los diferentes perfiles de autoanticuerpos séricos. Finalmente repasaremos las características de los Ac más comunes y en particular su correlación con la clínica.

La lista de estructuras y antígenos (Ag) reconocidos por los ANA es larga y es probable que aumente o se modifique en el futuro (tabla I) (2). Los Ac más comunes reaccionan con proteínas asociadas al DNA y a los RNA de las células.

El método de detección habitual de los ANA en todos los laboratorios clínicos es la inmunofluorescencia indirecta (IFI), dado que es un método sencillo y sensible. Con esta técnica se diferencian una serie de patrones, cada uno de ellos relacionado con la presencia de unos determinados Ac (tabla II). En las colagenosis los ANA suelen ser de clase IgG y los títulos por IFI suelen ser superiores a 1/40. No hay que olvidar que entre un 5 y un 10% de la población sana presenta ANA a títulos bajos, aunque suelen ser de clase IgM. La proporción de ANA en las distintas colagenosis es la siguiente (3):

-- Lupus eritematoso sistémico (LES) 98-100% de los casos.

-- Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) 95-100%.

-- Esclerodermia sistémica (Escl) 70-96%.

-- Síndrome de Sjögren (SS) 70-90%.

-- Polimiositis (PM) 70-80%.

-- Artritis reumatoide (AR) 30-60%.

Los Ac anticitoplasmáticos son menos frecuentes en las colagenosis, aunque no tanto en otras enfermedades autoinmunes. Por IFI pueden establecerse diversos patrones y subpatrones (tabla III). Por último también pueden detectarse Ac dirigidos contra estructuras de la superficie celular, como los Ac antieritrocitos, antiplaquetas, antilinfocitos y antifosfolípidos (4).

En cada enfermedad del tejido conectivo encontraremos, pues, con mayor probabilidad la presencia de determinados Ac que ayudan en el diagnóstico (tabla IV). Por ejemplo, en el LES, el diagnóstico sigue estableciéndose en muchos casos por exclusión, apoyándose en los criterios de la American Rheumatology Association (ARA) (4). Lo que denominamos síndromes de solapamiento u overlap no sabemos todavía si se trata de un conjunto indefinido de síntomas como defienden algunos autores o si, por el contrario, ya se pueden definir en este conjunto algunas entidades propias, más basadas en las diferencias inmunológicas que en las clínicas (5). En este último supuesto hablaríamos de la clásica EMTC cuando los síntomas estén más orientados al polo del LES y con presencia de Ac anti-U1-RNP. El llamado síndrome (sd.) PM/Scl estaría más próximo a la esclerodermia y también algo a la miositis, y se asocia con la presencia de Ac anti-PM/Scl (6). Y por último, el sd. anti-Jo-1, y con menos frecuencia los síndromes t-RNA sintetasas según el Ac presente, estarían más orientados a la polimiositis (5).

La IFI para la detección de estos Ac es menos específica que otras técnicas, como la precipitación en geles de agarosa. Esta técnica es fácil de realizar y es la de elección para los antiguamente denominados Ac anti-ENA (extractable nuclear antigen). La precipitación en geles de agarosa se puede llevar a cabo mediante contrainmunoelectroforesis (CIE), que es más adecuada para detectar Ac dirigidos contra U1-RNP, Sm, Ro, La y Jo-1; o por inmunodifusión doble de Ouchterlony (ID), que es mejor para los Ac anti-Scl-70. Además se emplea el radioinmunoanálisis (RIA) en el estudio de los Ac anti-DNA; el inmunoblot (IB) que, aunque es laborioso, es más sensible e igual de específico que la CIE para esos mismos Ac excepto para los Ac anti-Ro. Por último, el ELISA, que es útil para todos los ANA y es la técnica más sensible de todas aunque pierde algo en especificidad (3).

Seguidamente analizaremos las características de los Ac más frecuentes y su correlación clínica.

ANTICUERPOS ANTI-DNA

Los Ac anti-DNA pueden ser de tres clases, según estén dirigidos contra (7):

-- DNA bicatenario sin reacción cruzada con el monocatenario, que aunque es muy raro, es específico de LES.

-- DNA monocatenario sin reacción cruzada con el bicatenario, también llamado DNA-desnaturalizado.

-- DNA bi y monocatenario (o DNA-nativo), que son los más frecuentes en el LES.

Los Ac anti-DNA naturales son de clase IgM, polirreactivos y de baja avidez. En cambio los Ac patológicos suelen ser IgG de reactividad restringida y gran avidez. En el LES podemos encontrarnos con ambos (8). En conjunto la presencia de anti-DNA-nativo en el LES es de un 70-80%, los de clase IgG son altamente específicos, mientras que los de clase IgM también pueden estar presentes en otras conectivopatías (9). La detección de estos Ac se correlaciona con la actividad clínica en el LES (4). Se asocian sobre todo con nefropatía lúpica y concentraciones bajas de complemento sérico, en algunos estudios también con manifestaciones neurológicas, alteraciones hematológicas y eritema malar (8).

ANTICUERPOS ANTIHISTONAS

Son los Ac responsables del fenómeno LE. Existen varios tipos según reconozcan el cuerpo histona o las fracciones aisladas, desde H1 hasta H4. Los más frecuentes son los Ac anti-H1 y H2B. Su presencia en el LES varía entre un 50 y un 70% (4), siendo mucho más raros en otras colagenopatías. Se asocian sobre todo con el lupus inducido por fármacos, siendo los más comunes entre éstos la procainamida, hidralacina, clorpromacina, quinidina y los anticonvulsivantes. Estos Ac también se han asociado con la presencia de lesiones cutáneas fotosensibles y con el fenómeno de Raynaud (8).

ANTICUERPOS ANTI-Sm

Precipitan U1-U6 RNA y reaccionan con los polipéptidos BB'' y D (10). Se encuentran entre un 25 y un 30% de pacientes con LES, enfermedad de la que son prácticamente específicos (11). No se ha confirmado que su presencia se relacione con ninguna característica clínica ni tampoco con la actividad del LES, por lo que su cuantificación no resulta muy útil (12).

ANTICUERPOS ANTI-U1-RNP

Precipitan U1 RNA y reaccionan con un polipéptido de 70 kD y las proteínas A y C de la partícula U1snRNP (10). Presentan reacciones cruzadas con los Ac anti-Sm y es frecuente detectarlos juntos (12). Aparecen entre un 25 y un 30% de casos en el LES y son característicos de la EMTC. Los Ac anti-70kD-U1-RNP de clase IgM son más frecuentes en el LES y los de clase IgG lo son en la EMTC (13), justo al contrario de lo que ocurre con los Ac anti-Sm. En el LES se asocian con la presencia de fenómeno de Raynaud y con una baja incidencia de nefropatía (14). Con menor frecuencia también se pueden encontrar en otras conectivopatías.

ANTICUERPOS ANTI-RO/SSA

Son los Ac más importantes a determinar en el LES después de los ANA (15). Precipitan ARN citoplasmáticos humanos denominados hYRNA (hY1, hY2, hY3 y hY5) y reaccionan con al menos tres polipéptidos pequeños (scRNP) cuyos pesos moleculares son 60, 52 y 46 kD (16). El único que de momento presenta un papel patogénico claro es el glucopéptido de 60 kD (15, 17). Los otros péptidos de menor tamaño no son productos de degradación del primero y se sabe que no existen reacciones cruzadas entre ellos (18). Los Ac anti-Ro/SSA de 60 kD se detectan en el SS y en el LES, hasta en un 40% (9). Los Ac dirigidos contra el péptido de 52 kD son más frecuentes en el SS y en las madres de niños con LE neonatal (LEN) (19). El péptido de 46 kD es la calreticulina, y pudiera estar implicado en fenómenos de fotosensibilidad (16, 20). Recientemente se ha descrito una partícula de 57 kD que también podría estar implicada, siempre junto al péptido de 52 kD, en el LEN (21).

Los Ac anti-Ro/SSA definidos con la técnica de ELISA, que es muy sensible, pueden ser positivos en otras conectivopatías y en individuos sanos (9). A pesar de ello, estos Ac son característicos de:

1. LE cutáneo subagudo (LECS), donde están presentes entre un 45 y un 100% de casos, según la técnica (22). Son más frecuentes en presencia de fenómenos de fotosensibilidad, más si se trata de mujeres y si han tomado fármacos como las tiacidas (23).

2. LES seronegativo para los ANA con técnica de IFI. En estos pacientes los Ac anti-Ro/SSA están presentes en un 60% (24).

3. LES asociado a déficit del complemento hereditario, donde se encuentran en un 50% (25).

4. LEN con bloqueo cardíaco congénito, en 95-100% (26, 27).

5. Síndrome de superposición LECS-SS y SS (28).

6. LE crónico discoide (LECD), donde están presentes sólo en un 3-6% con la técnica habitual (CIE) pero aparecen hasta en un 70% con ELISA para el Ag de 60 kD (29).

Todos los pacientes con Ac anti-Ro/SSA presentan una clínica cutánea predominante. A menudo son lesiones transitorias, paralelas a los niveles de Ac anti-Ro en sangre, de tipo anular policíclico o de tipo eritematoescamoso, extensas y fotosensibles (16). En el LES la presencia de Ac anti-Ro se asocia con el inicio más tardío de la enfermedad, por encima de los 50 años (30). Es también un marcador de afección visceral poco grave, por la menor incidencia de nefropatía, sobre todo si hay presencia concomitante de Ac anti-La. Si nos encontramos con Ac anti-Ro y anti-DNA nativo, pero no hay Ac anti-La, la probabilidad de presentar nefropatía grave, vasculitis, enfermedad pulmonar intersticial y afección hematológica, neurológica y psiquiátrica aumenta considerablemente (15, 22).

ANTICUERPOS ANTI-LA/SSB

Precipitan RNA viral y humano y se unen a una fosfoproteína de 50 kD. Casi siempre se presentan asociados a los Ac anti-Ro (17). Son característicos del SS, aunque también aparecen entre un 40 y un 90% en las madres de los niños con LEN. También se encuentran en un 10-30% de pacientes con EMTC y en un 10-15% de LES (22, 29). Su presencia en el LES también confiere buen pronóstico, ya que se asocia a un inicio tardío de la enfermedad, una baja tasa de nefropatía, la presencia de lesiones cutáneas fotosensibles y eritema malar; y una mayor frecuencia de artritis, factor reumatoide e hipergammaglobulinemia (22).

ANTICUERPOS ANTIPROTEÍNAS P RIBOSOMALES

Se dirigen contra las proteínas P0, P1 y P2. Son muy específicos de LES, tan específicos como los Ac anti-DNA nativos o los Ac anti-Sm, pero sólo aparecen en un 10-30% de los casos (31). Se detectan preferentemente en pacientes con psicosis lúpica (32) y otros autores los correlacionan con LES activo, con la presencia de nefropatía, serositis, neumonitis o trombopenia. Se han relacionado además con fotosensibilidad, LECD, aftosis o artritis (33).

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO

Existen básicamente tres tipos de Ac antifosfolípido: el anticoagulante lúpico, los Ac anticardiolipina y los Ac antifosfolípido distintos de la cardiolipina, especialmente los Ac dirigidos contra la beta-2-glicoproteína (34). Se detectan mediante serología luética falsa positiva, ya que el VDRL contiene cardiolipina, el ELISA utilizando la propia cardiolipina como Ag, y pruebas coagulométricas dependientes de fosfolípido que detectan el anticoagulante lúpico, en particular el tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTA) (35). Ante la sospecha de un sd. anti-fosfolípido primario hay que pedir las dos últimas pruebas. También están presentes en un 25% de casos de LES y más raramente en otras enfermedades autoinmunes. No es habitual que un sd. antifosfolípido primario evolucione a un LES (34).

Los criterios diagnósticos del sd. antifosfolípido primario son clínicos y de laboratorio. Los criterios clínicos son la trombosis arterial (sobre todo en territorio cerebral) y/o venosa (de preferencia en miembros inferiores) en sujetos jóvenes; los abortos recurrentes, que suelen aparecer en el primer trimestre de embarazo, y una trombopenia de origen no filiado. Los datos que deben hacer sospechar de este cuadro al dermatólogo son la presencia de livedo reticularis o de úlceras en miembros inferiores en pacientes jóvenes (36). Los criterios de laboratorio son la presencia de Ac anticardiolipina de clase IgG o IgM y/o anticoagulante lúpico (37).

ANTICUERPOS ANTI-DNA TOPOISOMERASA I (SCL-70)

Son marcadores de esclerosis sistémica difusa, con afección visceral preferentemente (38). Se asocian a fibrosis pulmonar pero no de manera constante, no hay una correlación con la actividad clínica (39). Son raros en el CREST y en otras enfermedades del tejido conectivo (8).

ANTICUERPOS ANTICENTROMERO

Son característicos de la esclerosis sistémica localizada (CREST) con afectación distal, que no sobrepasa las articulaciones de los codos y las rodillas (38). Su pronóstico es bueno. Son raros en otras enfermedades del tejido conectivo (40).

ANTICUERPOS ANTINUCLEOLARES

El Ac anti-PM/Scl es el marcador del sd. de solapamiento escleromiositis (6). Los Ac anti-RNA-polimerasa (I-III) se asocian a esclerodermia difusa y aparecen junto a los Ac anti-Scl-70 (38). Otros Ac como los anti-NOR 90, antifibrilarina o anti-SRP también se encuentran en pacientes con esclerodermia, pero son mucho menos frecuentes (9, 38).

ANTICUERPOS ANTIAMINOACIL-SINTETASAS DEL RNAT

Existe un Ac distinto por cada aminoácido que se une al RNAt, aunque destacan los Ac anti-Jo-1, que se unen a la histidil-sintetasa (9, 27). El complejo enzimático se localiza en el núcleo y en el citoplasma por lo que a veces producen un patrón de IFI exclusivamente citoplasmático (41). Todos estos Ac son más frecuentes en la PM o en el sd. antisintetasas o en otros sd. de solapamiento con polimiositis (42). Su presencia se asocia a fibrosis pulmonar, artritis y fenómeno de Raynaud; sin embargo, no existe correlación con la actividad clínica (41, 42).

ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILO (ANCA)

Los ANCA se consideran marcadores de vasculitis e intervienen directamente en su patogenia. Estos Ac reaccionan con proteínas de los gránulos citoplásmicos de monocitos y neutrófilos (43, 44). Por IFI se distinguen tres patrones: C-ANCA (citoplásmico), P-ANCA (perinuclear) y A o X-ANCA (atípico o mixto) (43, 45).

El 90% de los C-ANCA reconocen la proteinasa 3 (PR3), el resto reconocen la proteína catiónica 57 y otras proteínas no identificadas (46). Los C-ANCA y los Ac anti-PR3 se encuentran fundamentalmente asociados con la granulomatosis de Wegener (GW), en presencia de una afección sistémica importante, y existe una correlación entre los niveles de Ac y la actividad clínica de la enfermedad (47, 48). Se consideran prácticamente específicos de GW aunque con menor frecuencia se detectan en la poliangeítis microscópica, la glomerulonefritis pauciinmune, la panarteritis nodosa (PAN) clásica, la granulomatosis alérgica de Churg-Strauss (GACS) y otras vasculitis y conectivopatías (49).

Los P-ANCA reaccionan con la enzima mieloperoxidasa (MPO), pero también pueden reconocer la elastasa, la catepsina G, la lactoferrina y otros Ag no identificados (45). Los P-ANCA se encuentran asociados a la poliangeítis microscópica, la glomerulonefritis necrosante, la PAN clásica, la GACS, la GW, y con menor frecuencia a otras conectivopatías, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas (43, 49). Los Ac anti-MPO se detectan por ELISA o por RIA, igual que los anti-PR3 (45). Se asocian con los mismos cuadros que los P-ANCA; sin embargo, sólo se correlacionan con la actividad clínica en la hemorragia pulmonar y en la presencia de semilunas glomerulares (50).

Los A o X-ANCA reaccionan preferentemente con Ag aún no identificados, aunque también pueden unirse a elastasa, lactoferrina y catepsina G (43). Los Ac antielastasa, antilactoferrina y anticatepsina G son muy raros y aparecen asociados a las vasculitis sistémicas, la enfermedad inflamatoria intestinal, infecciones, AR, LES y con menor frecuencia en otras enfermedades del tejido conectivo (43, 51).

Abstract.--The autoimmune connective tissue diseases are a group of entities more or less well differentiated that have common signs and symptoms with great frequency. Thus, it is becoming more and more necessary to use diagnostic tools to make the differential between them, been the autoantibodies the most important markers.

The anti-DNA antibodies (Ab) are fairly frequent in systemic lupus erythematosus (SLE), they correlate with the clinical status and are highly specific for this disease. The antihistone Ab are useful in drug-induced SLE. The anti-Ro/SSA Ab are characteristic of both the photosensitive phenomena and the Sjögren''s syndrome and are associated with a worst prognosis than the anti-La/SSB Ab. The anti-Sm Ab are also highly specific for SLE, such as the antiprotein P Ab which are associated with the lupus psychosis. The antiphospholipid Ab are frequent in SLE and are also markers of the antiphospholipid syndrome. The anti-U1-RNP Ab are characteristic of the mixed connective tissue disease, the anti-Scl-70 Ab of systemic sclerosis, the anticentromere Ab of CREST syndrome, the anti-Jo-1 Ab of polymyositis and the antineutrophil cytoplasmic Ab (ANCA) of systemic vasculitis.

On this review we bring an up-to-date of the most common autoantiboides, the antigenic substrata recognized by these and the diagnostic techniques of interest for the clinician.

Barrio Garde J, López-Longo FJ, Hernanz Hermosa JM. Autoantibodies in autoimmune connective tissue diseases. Actas Dermosifiliogr 1999;90:1-7.

Key words: Connective tissue diseases. Autoantibodies. Antinuclear antibodies (ANA). Antiphospholipid antibodies. Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA).

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