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sobre todo en los casos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La fisiopatolog&#237;a de la DA implica una compleja interacci&#243;n de factores humanos y ambientales y se centra&#44; entre otros&#44; en una v&#237;a T helper 2 &#40;Th2&#41; regulada y en el aumento de los niveles de interleucinas &#40;IL&#41;-4 y 13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las directrices cl&#237;nicas incluyen desde hace tiempo a los inmunosupresores sist&#233;micos cl&#225;sicos como opciones de tratamiento para la DA grave&#44; tanto en ni&#241;os como en adultos&#44; sobre todo cuando los corticosteroides t&#243;picos &#40;CST&#41; y los inhibidores t&#243;picos de la calcineurina &#40;ITC&#41; son insuficientes&#46; Los riesgos derivados de una amplia inmunosupresi&#243;n y la necesidad de monitorizaci&#243;n durante estos tratamientos han motivado la b&#250;squeda de terapias dirigidas m&#225;s seguras y eficaces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dupilumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe tanto la IL-4 como la IL-13 de manera simult&#225;nea mediante el antagonismo del receptor de la IL-4&#44; que sirve de diana para ambas interleucinas implicadas en la v&#237;a Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Los ensayos cl&#237;nicos que eval&#250;an este f&#225;rmaco con y sin terapia de fondo con corticosteroides t&#243;picos han hallado resultados favorables en cuanto a su eficacia y seguridad para el tratamiento de la DA de moderada a grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Est&#225; aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para su uso en la DA moderada-grave en pacientes de 6 meses o m&#225;s&#44; y ahora se incluye en las directrices europeas actuales como una opci&#243;n para adultos y ni&#241;os con DA grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Aunque el dupilumab parece ser una adici&#243;n importante a nuestro arsenal terap&#233;utico&#44; los datos sobre su eficacia y seguridad en un entorno de la pr&#225;ctica cl&#237;nica a&#250;n son limitados&#46; Los estudios de pr&#225;ctica cl&#237;nica publicados hasta este momento incluyen pacientes adultos que han sido seguidos durante periodos que oscilan en su mayor&#237;a entre las 4 y 16 semanas&#44; con pocas series que alcanzan las 52 u 84 semanas de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;14</span></a>&#46; Una serie multic&#233;ntrica inform&#243; recientemente sobre un seguimiento m&#225;s prolongado de 156 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo&#44; informamos sobre nuestra experiencia en la pr&#225;ctica cl&#237;nica con el dupilumab para su uso en el tratamiento de la DA grave en adultos y ni&#241;os en un centro de referencia terciario&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Materiales y m&#233;todo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos un estudio retrospectivo observacional unic&#233;ntrico que incluy&#243; a todos los pacientes con DA grave tratados con dupilumab en nuestro centro de referencia terciario entre diciembre del 2017 y diciembre del 2021&#46; Este estudio fue aprobado por el comit&#233; de revisi&#243;n institucional&#46; Todos los pacientes incluidos cumpl&#237;an los criterios diagn&#243;sticos de DA seg&#250;n la evaluaci&#243;n de los dermat&#243;logos de nuestro centro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los datos de los pacientes se recuperaron de las historias cl&#237;nicas electr&#243;nicas y al inicio del tratamiento&#46; Los pacientes se clasificaron seg&#250;n el momento de inicio de la enfermedad &#40;mayores o menores de 18 a&#241;os&#41; y el fenotipo cl&#237;nico basal&#44; distinguiendo entre fenotipo cl&#225;sico &#40;dermatitis predominantemente flexural o de cabeza y cuello&#41;&#44; eritrodermia y lesiones exclusivamente pruriginosas&#46; Se recuperaron los datos sobre los niveles s&#233;ricos totales de inmunoglobulina E &#40;IgE&#41; antes del tratamiento&#46; El valor m&#225;ximo de los niveles de IgE determinado en nuestro laboratorio fue de 5000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;mL&#46; Tambi&#233;n se clasific&#243; a los pacientes en formas al&#233;rgicas y no al&#233;rgicas de DA seg&#250;n sus par&#225;metros cl&#237;nicos y niveles s&#233;ricos totales de IgE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Todos los pacientes eritrod&#233;rmicos fueron evaluados con an&#225;lisis de sangre completos y biopsia cut&#225;nea para descartar micosis fungoide&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al iniciar el dupilumab&#44; los pacientes que ya recib&#237;an tratamiento sist&#233;mico mantuvieron o suspendieron este &#250;ltimo en funci&#243;n de nuestra evaluaci&#243;n de su riesgo individual de empeoramiento&#46; La duraci&#243;n de la terapia combinada se determin&#243; en funci&#243;n del grado de control de su enfermedad&#46; La terapia b&#225;sica y las estrategias reactivas y proactivas t&#243;picas con CST y ITC se mantuvieron seg&#250;n lo recomendado por las directrices europeas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El r&#233;gimen de tratamiento est&#225;ndar con dupilumab fue de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en la primera administraci&#243;n seguida de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada dos semanas para pacientes con un peso igual o superior a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#46; Para los pacientes de menos de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; el dupilumab se inici&#243; con una fase de inducci&#243;n de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en las semanas 0 y 2&#44; seguida de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg mensuales&#46; Excepcionalmente&#44; en pacientes que respond&#237;an a la terapia pero cuya mejor&#237;a era parcial o no duraba hasta la siguiente dosis&#44; se pod&#237;a intensificar la terapia reduciendo el intervalo de dosificaci&#243;n a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los par&#225;metros cl&#237;nicos que evaluaron la gravedad de la DA fueron la puntuaci&#243;n del &#205;ndice de &#193;rea y Gravedad del Eczema &#40;EASI&#41;&#44; la Escala de Calificaci&#243;n Num&#233;rica del Prurito &#40;P-NRS&#41; y la Escala de Calificaci&#243;n Num&#233;rica de los Trastornos del Sue&#241;o &#40;S-NRS&#41;&#46; La respuesta terap&#233;utica se evalu&#243; mediante las siguientes variables&#58; Reducci&#243;n de la puntuaci&#243;n EASI del 50&#37; &#40;EASI-50&#41;&#44; 75&#37; &#40;EASI-75&#41; y 90&#37; &#40;EASI-90&#41;&#44; reducci&#243;n significativa de la P-NRS y la S-NRS&#44; definida como una reducci&#243;n de 4 puntos&#44; y consecuci&#243;n de un 0 o 1 en estas dos escalas &#40;P-NRS 0&#47;1 y S-NRS 0&#47;1&#41;&#46; La informaci&#243;n sobre la respuesta terap&#233;utica y los acontecimientos adversos se recuper&#243; de las visitas de seguimiento en torno a las semanas 4&#44; 12 y 24 y cada 6 meses a partir de entonces&#46; En cuanto a los s&#237;ntomas oculares&#44; el t&#233;rmino conjuntivitis se reserv&#243; para los pacientes que desarrollaron molestias oculares m&#225;s cambios conjuntivales y que recibieron este diagn&#243;stico tras una evaluaci&#243;n oftalmol&#243;gica&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se procesaron con el programa <span class="elsevierStyleItalic">&#171;Statistical Package for the Social Sciences&#187;</span> versi&#243;n 25 y la informaci&#243;n se represent&#243; mediante figuras generadas con <span class="elsevierStyleItalic">Microsoft Excel</span> versi&#243;n 16&#46;35&#46; Se realiz&#243; estad&#237;stica descriptiva utilizando la media y el rango para expresar variables cuantitativas&#44; y frecuencias absolutas y porcentajes para describir variables cualitativas&#46; Se realiz&#243; un an&#225;lisis estad&#237;stico para comparar la respuesta terap&#233;utica entre los pacientes que iniciaban el dupilumab con y sin terapia combinada&#44; fijando la significaci&#243;n en p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; Las variables cualitativas se compararon mediante la prueba de la chi cuadrado y las variables cuantitativas se compararon mediante la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney para las variables que segu&#237;an una distribuci&#243;n normal o no normal&#44; respectivamente&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 59 pacientes iniciaron tratamiento con dupilumab para la DA moderada-grave durante el periodo de estudio&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Se objetivaron cuatro pacientes &#40;6&#44;8&#37;&#41; menores de 12 a&#241;os que recib&#237;an dupilumab fuera de indicaci&#243;n&#46; Los datos sobre los antecedentes de DA de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; De los 21 pacientes &#40;35&#44;6&#37;&#41; con enfermedad de inicio en la edad adulta&#44; uno desarroll&#243; DA durante la vejez&#46; No hubo diferencias en las caracter&#237;sticas basales entre los pacientes con inicio antes o despu&#233;s de los 18 a&#241;os y entre las formas al&#233;rgica y no al&#233;rgica de la DA&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dupilumab se inici&#243; en combinaci&#243;n con un f&#225;rmaco sist&#233;mico cl&#225;sico en 25 casos &#40;42&#44;4&#37;&#41;&#46; El f&#225;rmaco concomitante se administr&#243; durante una duraci&#243;n media de 3 meses &#40;rango 1-18&#41; antes de continuar con dupilumab como monoterapia&#46; Veinte pacientes &#40;33&#44;9&#37;&#41; recibieron el tratamiento combinado durante &#8804;3 meses&#44; tres pacientes &#40;5&#44;1&#37;&#41; durante 3-6 meses y dos pacientes durante &#62;6 meses &#40;8 y 18 meses&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los detalles sobre los f&#225;rmacos concomitantes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; El dupilumab se administr&#243; siguiendo la pauta est&#225;ndar en 57 casos &#40;96&#44;6&#37;&#41; y en los 2 restantes &#40;3&#44;4&#37;&#41; se intensific&#243; a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales&#59; 1 por respuesta parcial y 1 por p&#233;rdida progresiva de mejor&#237;a tras una respuesta completa&#46; El seguimiento medio fue de 23 meses &#40;intervalo 3-48&#41;&#44; con 52 pacientes &#40;88&#44;1&#37;&#41; que alcanzaron el punto temporal de 6 meses&#44; 48 pacientes &#40;81&#44;4&#37;&#41; que alcanzaron el punto temporal de 12 meses y 26 pacientes &#40;44&#44;1&#37;&#41; que alcanzaron el punto temporal de 24 meses&#46; Un total de 13 pacientes &#40;22&#37;&#41; alcanzaron un seguimiento de 36 meses&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta terap&#233;utica en t&#233;rminos de EASI medio&#44; as&#237; como las tasas de respuesta EASI &#60;7&#44; EASI-75 y EASI-90 se ilustran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#46; La respuesta subjetiva en t&#233;rminos de P-NRS y S-NRS se ilustra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#44; incluidos los valores medios&#44; las tasas de reducci&#243;n significativa y las tasas de respuesta 0&#47;1&#46; Los valores exactos de la respuesta terap&#233;utica en t&#233;rminos de EASI&#44; P-NRS y S-NRS se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> se muestra una comparaci&#243;n del cambio en los valores medios de EASI&#44; P-NRS y S-NRS entre los pacientes que iniciaron dupilumab como monoterapia o en combinaci&#243;n con otro f&#225;rmaco sist&#233;mico&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico no encontr&#243; diferencias significativas en los valores medios de EASI&#44; P-NRS y S-NRS al inicio o en cualquiera de los puntos temporales&#46; Otros an&#225;lisis no hallaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en las tasas de respuesta EASI &#60;7&#44; EASI-50&#44; EASI-75 o EASI-90&#44; reducci&#243;n significativa de P-NRS y S-NRS&#44; y consecuci&#243;n de P-NRS 0&#47;1 y S-NRS 0&#47;1&#44; en ninguno de los puntos temporales&#46; Tampoco se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas en los par&#225;metros de respuesta entre los pacientes con inicio menor o mayor de 18 a&#241;os&#44; entre los fenotipos cl&#237;nicos y entre las formas al&#233;rgica y no al&#233;rgica de la DA&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la seguridad del f&#225;rmaco&#44; se identificaron acontecimientos adversos en 12 pacientes &#40;20&#44;3&#37;&#41;&#46; Ocho pacientes &#40;13&#44;6&#37;&#41; presentaron s&#237;ntomas oculares&#59; cuatro pacientes &#40;6&#44;8&#37;&#41; desarrollaron conjuntivitis y cuatro &#40;6&#44;8&#37;&#41; se quejaron de prurito ocular sin conjuntivitis&#46; Cuatro de estos siete pacientes ten&#237;an antecedentes de rinoconjuntivitis al&#233;rgica&#46; Los s&#237;ntomas oculares se trataron con &#233;xito con tratamientos t&#243;picos y l&#225;grimas artificiales&#46; Se identific&#243; un caso &#40;1&#44;7&#37;&#41; de cada uno de los siguientes acontecimientos adversos&#58; psoriasis&#44; eritema de cabeza y cuello&#44; reacci&#243;n en el lugar de inyecci&#243;n&#44; infecci&#243;n por herpes simple&#44; dispepsia&#44; cefalea y astenia&#46; Ninguno de los acontecimientos adversos fue grave y no motivaron la interrupci&#243;n del dupilumab&#46; Todos los acontecimientos adversos identificados se produjeron en los pacientes adultos&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se tuvo que suspender el dupilumab en un total de siete pacientes &#40;15&#44;3&#37;&#41;&#46; Los motivos de interrupci&#243;n fueron la gestaci&#243;n en dos pacientes &#40;3&#44;4&#37;&#41;&#44; la p&#233;rdida de respuesta en una paciente &#40;1&#44;7&#37;&#41; y la respuesta insuficiente en seis pacientes &#40;10&#44;2&#37;&#41;&#44; incluida una de las pacientes que recib&#237;a tratamiento intensificado&#46; Seis de los siete pacientes que presentaron fracaso terap&#233;utico hab&#237;an recibido previamente s&#243;lo terapias sist&#233;micas cl&#225;sicas &#40;corticosteroides y ciclosporina A&#41;&#46; Un paciente no hab&#237;a respondido previamente al omalizumab y ninguno de ellos hab&#237;a recibido previamente inhibidores de JAK&#46; El tratamiento se suspendi&#243; tras una duraci&#243;n media de 14&#44;1 meses &#40;rango 4-24&#41;&#46; Ning&#250;n paciente tuvo que abandonar la terapia por problemas de tolerabilidad&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discusi&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la reciente introducci&#243;n del dupilumab en nuestro arsenal terap&#233;utico contra la DA&#44; esta enfermedad ha necesitado durante mucho tiempo tratamientos espec&#237;ficos que ofrecieran altas tasas de eficacia y mejores perfiles de seguridad y tolerabilidad&#46; El dupilumab parece satisfacer esta necesidad seg&#250;n los resultados comunicados en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las condiciones de los ensayos cl&#237;nicos suelen diferir de las del mundo real&#44; lo que plantea la necesidad de evaluar su uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Presentamos nuestra experiencia en pr&#225;ctica cl&#237;nica con adultos y ni&#241;os que reciben dupilumab para la DA grave&#46; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y de la enfermedad de nuestra serie son similares a las de la mayor serie de pr&#225;ctica cl&#237;nica publicada hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Las puntuaciones medias del EASI fueron de 29&#44;3 y 28&#44; respectivamente&#44; que tambi&#233;n son comparables a las comunicadas en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; Estos valores son indicativos de la gravedad de la DA de estos pacientes que&#44; junto con la proporci&#243;n de pacientes que no respondieron a terapias sist&#233;micas previas&#44; reflejan el perfil del paciente tratado con dupilumab en entornos de pr&#225;ctica cl&#237;nica real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;19&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n de las puntuaciones medias de EASI&#44; P-NRS y S-NRS y las diferentes tasas de respuesta observadas en nuestra serie indican que&#44; en general&#44; los pacientes experimentaron una respuesta m&#225;s r&#225;pida al dupilumab que la descrita en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Se observ&#243; una mejor&#237;a significativa desde el principio&#44; con m&#225;s del 80&#37; de los pacientes que alcanzaron una reducci&#243;n de EASI-50 ya despu&#233;s de 1 mes y m&#225;s del 90&#37; despu&#233;s de 3 meses&#46; Las tasas de respuesta de EASI-75 y EASI-90&#44; a pesar de ser resultados m&#225;s exigentes&#44; segu&#237;an reflejando la rapidez y la magnitud de esta mejor&#237;a&#59; hasta un 75&#37; y un 50&#37; despu&#233;s de 3 meses&#44; respectivamente&#46; Estas tasas fueron similares&#44; aunque ligeramente superiores&#44; a los resultados agrupados para los puntos temporales de 1 y 3 meses comunicados en un metaan&#225;lisis reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Esta r&#225;pida mejor&#237;a tambi&#233;n se reflej&#243; en las tasas de respuesta P-NRS y S-NRS como resultados subjetivos&#44; especialmente en lo que respecta al prurito&#46; M&#225;s del 60&#37; y el 80&#37; de los pacientes experimentaron una reducci&#243;n significativa de la P-NRS tras s&#243;lo 1 y 3 meses de tratamiento&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros datos de seguimiento desde el mes 6 hasta el mes 36 indican que existe una respuesta sostenida al dupilumab tras la mejor&#237;a inicial&#44; ya que la reducci&#243;n del EASI-50 se mantuvo en todos los pacientes que continuaron el tratamiento durante 6 meses o m&#225;s&#46; Adem&#225;s&#44; se observ&#243; una disminuci&#243;n gradual de las puntuaciones medias de EASI&#44; P-NRS y S-NRS y un aumento progresivo de EASI-75&#44; EASI-90 y de las tasas de reducci&#243;n significativa de P-NRS y S-NRS a lo largo del tiempo&#46; Esto se refleja en una mejora adicional con duraciones de tratamiento m&#225;s prolongadas&#46; La mayor serie con seguimiento prolongado que se inform&#243; sobre estos par&#225;metros tambi&#233;n describi&#243; tasas de respuesta muy favorables en t&#233;rminos de mejora del EASI-50 &#40;97&#44;2&#37;&#41;&#44; EASI-75 &#40;73&#44;3&#37;&#41;&#44; EASI-90 &#40;37&#44;5&#37;&#41; y P-NRS de &#8805;4 puntos &#40;82&#44;6&#37;&#41; despu&#233;s de 52 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Se encontraron tasas similares en otras grandes series de registros nacionales que alcanzaron 52 y 84 semanas de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Una serie multic&#233;ntrica con 156 semanas de seguimiento inform&#243; de tasas elevadas de respuesta en t&#233;rminos de reducci&#243;n de la SCORAD &#40;SCORing Atopic Dermatitis&#41; y de la VAS &#40;Visual Analogue Scale&#41; del prurito &#40;88&#44;2&#37; y 77&#44;1&#37;&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Cabe destacar el efecto del dupilumab sobre el prurito&#44; ya que las tasas de reducci&#243;n significativa de la P-NRS en nuestra serie se sit&#250;an sistem&#225;ticamente por encima del 85&#37; desde el mes 6 hasta el mes 36&#46; Adem&#225;s&#44; observamos que casi el 50&#37; de los pacientes que alcanzaron los 24 meses de tratamiento presentaban una puntuaci&#243;n P-NRS de 0&#47;1&#44; es decir&#44; un estado de prurito nulo o m&#237;nimo&#46; En opini&#243;n de los autores&#44; esto es especialmente significativo dada la importancia del prurito en el curso de la DA y lo dif&#237;cil que suele ser controlarlo&#46; El fenotipo eritrod&#233;rmico de la DA es una forma interesante de esta enfermedad para la que a&#250;n hay pocas pruebas en cuanto a la respuesta a los tratamientos&#46; Los siete pacientes eritrod&#233;rmicos de este estudio lograron una respuesta EASI-90 tras una media de 7 meses y siete pacientes alcanzaron puntuaciones P-NRS y S-NRS de 0&#47;1 tras una media de 14 y 8 meses&#44; respectivamente&#46; Su respuesta favorable objetiva y subjetiva no difiri&#243; de la de los fenotipos cl&#225;sico o prurigo&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta a lo largo del tiempo de los pacientes que iniciaron el dupilumab solo fue similar a la de los pacientes que recibieron terapia combinada&#44; como se observa en los datos mostrados en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#46; Dado que el f&#225;rmaco sist&#233;mico concomitante s&#243;lo se administr&#243; durante los primeros 1-3 meses en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; resulta interesante que la disminuci&#243;n de la media del EASI&#44; la P-NRS y la S-NRS fuera comparable durante este periodo&#46; Dado que el an&#225;lisis estad&#237;stico no encontr&#243; diferencias significativas en los par&#225;metros medios ni en las tasas de respuesta estudiadas&#44; parece que los pacientes pueden experimentar una r&#225;pida mejor&#237;a al iniciar dupilumab independientemente de que reciban o no un tratamiento combinado&#46; Creemos que la decisi&#243;n de iniciar dupilumab en combinaci&#243;n con otro f&#225;rmaco sist&#233;mico no debe estar motivada por la necesidad de una respuesta m&#225;s r&#225;pida&#44; sino que debe depender &#250;nicamente del grado previo de control o estabilidad de la enfermedad&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de seguridad y tolerabilidad de dupilumab fue favorable&#44; ya que nuestra tasa observada de acontecimientos adversos fue del 20&#44;3&#37; y no se identificaron acontecimientos adversos graves&#46; Esto coincide con lo notificado en la serie m&#225;s amplia hasta la fecha&#44; en la que los datos de 534 pacientes tambi&#233;n respaldan el buen perfil de seguridad del dupilumab&#46; No obstante&#44; la tasa de acontecimientos adversos var&#237;a significativamente&#44; hasta el 71&#37;&#44; entre las distintas series reales de la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;21</span></a>&#46; Cabe destacar que ninguno de los acontecimientos adversos se produjo entre los pacientes menores de 18 a&#241;os o entre los usos no indicados por debajo de los 12 a&#241;os&#44; lo que respalda los hallazgos realizados hasta la fecha sobre su seguridad y tolerabilidad en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;24</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha prestado especial atenci&#243;n a los efectos adversos oculares&#44; en particular la conjuntivitis&#44; dadas las tasas notificadas en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46; La incidencia de conjuntivitis en la pr&#225;ctica cl&#237;nica oscila entre un 6&#37; y un 70&#37;&#44; dependiendo del estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;25</span></a>&#46; Aunque generalmente son leves&#44; las formas graves pueden llevar a la interrupci&#243;n del dupilumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; En nuestra experiencia&#44; s&#243;lo cuatro pacientes &#40;6&#44;8&#37;&#41; desarrollaron conjuntivitis verdadera&#46; Estos pacientes presentaron formas leves que se resolvieron con un tratamiento t&#243;pico&#46; La variabilidad en la incidencia de conjuntivitis podr&#237;a deberse&#44; entre otros factores&#44; a los diferentes criterios diagn&#243;sticos y a la participaci&#243;n de un oftalm&#243;logo en el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; No obstante&#44; su relaci&#243;n causal&#44; m&#225;s que temporal&#44; est&#225; a&#250;n por establecer y los posibles mecanismos y predictores de su desarrollo no est&#225;n claros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;30</span></a>&#46; Encontramos pocos acontecimientos adversos no oculares&#44; todos ellos ya descritos en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la interrupci&#243;n del dupilumab por fracaso terap&#233;utico&#44; cabe destacar que no pudimos asociar esta falta de respuesta al fracaso previo a otros biol&#243;gicos o inhibidores de JAK&#46; Esto quiz&#225; se deba a la disponibilidad del dupilumab antes de la introducci&#243;n de estos &#250;ltimos en nuestro arsenal terap&#233;utico&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestros hallazgos deben interpretarse teniendo en cuenta las limitaciones de este estudio&#44; incluyendo su car&#225;cter observacional y retrospectivo&#44; el seguimiento corto en un subconjunto de pacientes&#44; el tama&#241;o limitado de la muestra y la falta de pacientes control&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; este trabajo apoya el perfil favorable de eficacia y seguridad del dupilumab para el tratamiento de la DA grave en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; tanto en adultos como en ni&#241;os&#46; El dupilumab ofrece una r&#225;pida mejor&#237;a de las lesiones cl&#237;nicas y del prurito&#44; con o sin tratamiento concomitante&#46; Esta respuesta es sostenida y puede ir seguida de nuevas mejoras con el tiempo&#46; Los acontecimientos adversos suelen ser leves&#44; lo que hace del dupilumab una opci&#243;n tolerable y conveniente para pacientes que&#44; de otro modo&#44; requerir&#237;an inmunosupresores amplios&#46; A&#250;n son necesarios seguimientos m&#225;s prolongados para evaluar adecuadamente su rendimiento y desarrollar estrategias futuras en el tratamiento a largo plazo de la DA con dupilumab&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">16 &#40;27&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Obesidad&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;8&#46;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FRCV&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;25&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fumador&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;6&#46;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dislipidemia&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;6&#46;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensi&#243;n arterial&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;5&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diabetes mellitus&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;3&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Comorbilidades Al&#233;rgicas&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">36 &#40;61&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">29 &#40;49&#46;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Asma&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25 &#40;42&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">8 &#40;13&#46;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;5&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#46;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#46;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#46;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad de inicio&#44; a&#241;os&#44; media &#91;rango&#93;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#46;2 &#91;1&#8211;88&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Menores de 18 a&#241;os&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38 &#40;64&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mayores de 18 a&#241;os&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 &#40;35&#46;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fenotipo cl&#237;nico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cl&#225;sico&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49 &#40;83&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eritrodermia&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;11&#46;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Prurigo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;5&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Niveles basales de IgE&#44; U&#47;mL&#44; media &#91;rango&#93;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2703&#46;6 &#91;13&#8211;5000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Forma de la dermatitis at&#243;pica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Al&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53 &#40;89&#46;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No al&#233;rgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;10&#46;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EASI basal&#44; media &#91;rango&#93;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#46;6 &#91;12&#8211;58&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">P-NRS basal&#44; media &#91;rango&#93;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#46;4 &#91;4&#8211;10&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S-NRS basal&#44; media &#91;rango&#93;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#46;1 &#91;0&#8211;10&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Antecedentes de hospitalizaci&#243;n&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;16&#46;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Terapia sist&#233;mica previa</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#176; de terapias&#44; media &#91;rango&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46;2 &#91;1&#8211;8&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 o 2 terapias&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26 &#40;44&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> 3 o m&#225;s terapias&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33 &#40;55&#46;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Corticosteroides&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ciclosporina A&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49 &#40;83&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Azatioprina&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 &#40;42&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metotrexate&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;32&#46;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fototerapia&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;23&#46;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Micofenolato de mofetilo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;5&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Omalizumab&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;8&#46;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidor de IL-12&#47;23&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;6&#46;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidor de IL-17C&#8211; ensayo cl&#237;nico&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;5&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidor de IL-13&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;5&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibidor de JAK&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;3&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Terapia sist&#233;mica combinada&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">25 &#40;42&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ciclosporina A&#44; <span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">13 &#40;22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;15&#46;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;5&#46;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#46;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Par&#225;metro de respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Follow-up &#40;months&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">Referencia</span>&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">12&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">18&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>41&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">24&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">30&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">36&#40;<span class="elsevierStyleItalic">n</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EASI</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media EASI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#46;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#46;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EASI &#60;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">91&#46;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">88&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EASI-50 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">82&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">96&#46;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">98&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EASI-75 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">95&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">95&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">92&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EASI-90 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">50&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">63&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">72&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">73&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">84&#46;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">95&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">P-NRS</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media P-NRS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#46;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n significativa de P-NRS &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P-NRS 0&#47;1 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">61&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">S-NRS</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Media S-NRS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#46;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n significativa de S-NRS &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">75&#46;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&#46;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">85&#46;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#46;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S-NRS 0&#47;1 &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#46;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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