El penfigoide ampolloso (PA) es la enfermedad ampollosa autoinmune subepidérmica más común1. El PA afecta principalmente a los pacientes mayores y está asociado a tasas significativas de morbilidad y mortalidad2. En las últimas dos décadas se ha reportado una tendencia de incidencia creciente de entre 1,9 y 4,3 veces en los datos de diferentes países europeos3,4. La incidencia creciente de PA a lo largo del tiempo se ha asociado al envejecimiento de la población, el incremento de la prevalencia de enfermedades neurológicas, y el incremento de los fármacos asociados al desarrollo de PA, en particular los inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-4)5.

Diversas observaciones respaldan el rol patogénico de los eosinófilos en el PA. El infiltrado inflamatorio dérmico rico en eosinófilos es una característica histológica destacada, habiéndose documentado eosinofilia en sangre periférica en el 50-60% de los pacientes de PA6,7. Además, los niveles de eosinófilos en sangre periférica y cutáneos se han correlacionado con la gravedad de la enfermedad7,8. Los eosinófilos parecen ser células efectoras clave para el inicio y la progresión de PA. De hecho, el infiltrado de eosinófilos cutáneos es una característica temprana, que precede a la formación de ampollas9. La desgranulación de eosinófilos y la liberación de trampas de eosinófilos extracelulares y proteínas granulosas promueven la formación de lesiones10,11.

Aunque se va acumulando evidencia creciente sobre la contribución de los eosinófilos a la patogenia de PA, la influencia de los niveles de eosinófilos circulantes y cutáneos en el fenotipo de PA sigue sin comprenderse. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la asociación entre los niveles de eosinófilos circulantes y cutáneos y las características clínicas e inmunológicas de la enfermedad.

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo de todos los pacientes diagnosticados de PA entre el 1 de enero de 2011 y el 31 de diciembre de 2020, en un centro de atención terciaria. Dicho estudio fue aprobado por el Comité de Ética local.

El diagnóstico de PA fue establecido conforme a los criterios siguientes: (1) visión clínica e histopatológica sugestiva de PA; (2) depósitos lineales de IgG y/o C3 a largo de la unión dérmico-epidérmica mediante microscopio de inmunofluorescencia directa (DIF) de biopsia cutánea perilesional; y (3) presencia de anticuerpos IgG circulantes anti-BP180 y/o BP230, identificada mediante ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas BP180 NC16A/BP230 (ELISA).

Excluimos a todos los pacientes con causa alternativa de eosinofilia en sangre periférica y tisular, incluyendo dermatitis atópica, asma, rinitis alérgica, infección parasitaria y linfoma. También se excluyó a todos los pacientes tratados con fármacos que afectaran al recuento eosinofílico en el momento del diagnóstico de PA, incluyendo esteroides sistémicos e inmunosupresores.

Se revisaron los recuentos de eosinófilos previos a la administración de cualquier tratamiento. Se clasificaron los recuentos de eosinófilos en sangre periférica como: normales si eran inferiores a 500 × 106/L, altos si estaban comprendidos entre 500 y 1.500 × 106/l, y muy altos si superaban el valor de 1.500 × 106/L. Los niveles de autoanticuerpos IgG anti-BP180 NC16A y anti-BP230 en sangre periférica fueron medidos mediante ELISA (Euroimmun, Lűbeck, Alemania). Se determinó la seropositividad sobre la base de los valores de corte propuestos por el fabricante (es decir, 20 U/mL).

Se revisaron muestras cutáneas de la lesión con tinción hematoxilina y eosina (H&E) en términos de niveles de eosinófilos por parte de tres dermatopatólogos (MAG, PEL, LSA). En cada muestra, se identificaron puntos calientes representativos de una mayor densidad de eosinófilos en el infiltrado inflamatorio dérmico. Se recontó el número de eosinófilos en cada punto caliente utilizando un objetivo de paso alto único × 400 (HPF) (un punto caliente de gran área amplificada).

Los datos fueron analizados utilizando IBM SPSS Statistics® (Paquete Estadístico para Ciencias Sociales, versión 24, IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.). Las variables categóricas se presentaron como frecuencias y porcentajes, comparándose mediante la prueba χ2. Se analizaron los datos no normalmente distribuidos mediante la prueba U de Mann-Whitney para subgrupos independientes, y las pruebas de Wilcoxon para subgrupos dependientes. Las variables continuas se presentaron como medias y desviaciones estándar. Dichas variables fueron comparadas utilizando la prueba t de Student. Todos los valores p reportados fueron bidireccionales, siendo el valor 0,05 indicativo de significación estadística.

El presente estudio reveló que los niveles de eosinófilos circulantes y cutáneos están asociados a la gravedad de PA y los resultados del tratamiento. La eosinofilia en sangre periférica se asoció también a la enfermedad extensiva y al compromiso de pies y manos. Además, predijo un mayor riesgo de necesidad de atención hospitalaria y recidiva. Los niveles de eosinófilos circulantes y tisulares estuvieron asociados a altos títulos de anticuerpos IgG anti-BP180 NC16A. Los infiltrados inflamatorios bajos en eosinófilos predijeron un incremento de la prevalencia de compromiso mucoso.

Los estudios previos habían aportado conclusiones no concluyentes de la influencia de los niveles de eosinófilos circulantes en las características clínicas e inmunológicas de PA. También se ha reflejado recientemente que los niveles de eosinófilos circulantes guardaban una correlación positiva con los niveles circulantes de IgG e IgE anti-BP180 y la gravedad de la enfermedad7,12. Kridin reportó que los pacientes con PA y eosinofilia tenían una mayor tasa de compromiso palmoplantar y extensión de la enfermedad. Por contra, los pacientes con niveles normales de eosinófilos tendían a tener características clínicas atípicas, incluyendo mayor compromiso en mucosa y cabeza/cuello7.

Aunque un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos es una característica bien conocida de PA, la relación entre los niveles tisulares de eosinófilos y la presentación del PA está también bien establecida. Izumi et al. mostraron que los pacientes que acudieron con un fenotipo inflamatorio con eritema y placas urticarianas tenían una seropositividad incrementada de IgG anti-BP180 NC16A y un número elevado de eosinófilos infiltrantes en las secciones cutáneas de la lesion13. Además, también se habían correlacionado recientemente los niveles tisulares de eosinófilos con la gravedad de la enfermedad8.

El presente estudio respalda la asociación de los niveles altos de eosinofilia en sangre periférica y dérmicos con la gravedad de PA. De igual modo, encontramos una asociación entre las formas diseminadas de la enfermedad y los altos títulos de IgG anti-BP180 NC16A, siendo bien conocido que van en paralelo a la actividad de PA. Por contra, encontramos una asociación significativa entre el compromiso mucoso y los niveles más bajos de eosinófilos dérmicos, en concordancia con un estudio reciente que reportó una mayor prevalencia de compromiso mucoso en los pacientes con infiltrado inflamatorio pobre en células14.

Observamos que los pacientes con altos niveles de eosinófilos circulantes tenían un riesgo incrementado de atención hospitalaria y recidiva tras el control exitoso de la enfermedad. Por contra, los niveles de eosinófilos en el infiltrado dérmico no estuvieron asociados a los resultados del tratamiento. Por tanto, los altos niveles de eosinófilos en sangre periférica pueden indicar una presentación clínica más recalcitrante que precise un manejo más agresivo. De forma notable, casi la mitad de los pacientes que experimentaron recidiva tenían niveles altos o muy altos de eosinófilos circulantes en el momento de la misma. Es más, encontramos una correlación fuerte y significativa entre los niveles de eosinófilos circulantes basales y durante la recaída. Nuestros resultados actuales sugieren que los niveles de eosinófilos circulantes pueden constituir un biomarcador de la recidiva en el PA. Muchos casos de recidiva clínica de PA se producen durante los primeros seis meses de seguimiento. Por tanto, la supervisión de los niveles de eosinófilos circulantes durante este periodo puede permitir la detección temprana de recidivas, particularmente en los pacientes con altos niveles basales de eosinófilos circulantes.

Nuestro estudio reveló una asociación considerable entre las comorbilidades de los pacientes con PA y los niveles de eosinófilos circulantes y en infiltrados dérmicos. De manera similar a estudios previos, los pacientes diabéticos tratados con inhibidores DPP-4 tenían menores niveles de eosinófilos en sangre periférica e infiltrados dérmicos15–17. Por contra, encontramos que los pacientes con PA y enfermedad neurológica tenían probabilidad de presentar altos niveles de eosinófilos circulantes e infiltrados inflamatorios ricos en eosinófilos. A pesar de haberse reportado previamente la asociación entre las enfermedades neurológicas en el PA y los altos niveles de eosinófilos circulantes, su asociación con altos niveles de eosinófilos dérmicos se ha identificado únicamente en un estudio recientemente publicado8,18.

Se ha sugerido ampliamente la contribución fundamental de los eosinófilos a la patogenia del PA, aumentándose la creciente evidencia de sus acciones biológicas. El incremento de la expresión de eotaxina-1 e interleucina (IL)-5, dos mediadores clave en el reclutamiento y activación de eosinófilos, ha sido demostrado en la sangre periférica y fluidos ampollosos de los pacientes de PA19,20. Tras la activación, en presencia de autoanticuerpos de PA, los eosinófilos contribuyen directamente a la formación de ampollas en el PA. Los eosinófilos desgranulan y liberan proteínas granulares, tales como la proteína catiónica de eosinófilos, las trampas extracelulares de eosinófilos y la metaloproteinasa de la matriz, que contribuyen directamente a la degradación de los antígenos del PA y la división de la unión dérmico-epidérmica10,11.

Los eosinófilos pueden ser un objetivo para las nuevas terapias del PA21. De hecho, el número creciente de tratamientos exitosos del PA con omalizumab respalda esta estrategia22,23. Otros fármacos emergentes y potenciales para el tratamiento de PA incluyen bertilimumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano que focaliza eotaxina-1, y los anticuerpos monoclonales anti-IL5 tales como mepolizumab y benzalizuma15,24,25. La determinación de los niveles de eosinófilos circulantes y dérmicos puede jugar un papel en términos de selección de pacientes para dichos tratamientos. Aunque son claramente prometedores, son necesarios más estudios para evaluar la eficacia y seguridad de las terapias dirigidas a los eosinófilos en el manejo del PA.

La principal limitación del presente estudio es su diseño retrospectivo. La evaluación de la gravedad de la enfermedad estuvo limitada por la falta de datos sobre el Bullous Penphigoid Disease Area Index (BPDAI). Además, los niveles tisulares de eosinófilos fueron evaluados en una biopsia de punción única de la lesión. Sin embargo, se obtuvieron biopsias de todos los pacientes procedentes de la lesión cutánea con mayor inflamación, y el recuento fue realizado por tres dermatopatólogos. Podría haberse dado una selección de casos más graves y recalcitrantes, ya que el estudio fue realizado en un centro de atención terciaria. Sin embargo, nuestro estudio arroja luz sobre una cuestión que no ha sido plenamente investigada hasta ahora. Además, aporta una percepción nueva sobre la relación entre las características clínicas e inmunológicas de PA y los niveles de eosinófilos en sangre periférica e infiltrados dérmicos.

En conclusión, los niveles de eosinófilos circulantes y cutáneos pueden ser biomarcadores útiles de la actividad de la enfermedad y los resultados del tratamiento del PA. La supervisión de los niveles de eosinófilos circulantes y dérmicos puede permitir la detección temprana de la recidiva. Y, además, la inhibición de la actividad de los eosinófilos puede constituir una estrategia, de cara a las nuevas terapias para el PA.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.