El LE es la única enfermedad del ámbito de la dermatología en que los AP tienen la indicación aprobada por la Food and Drug Administration (FDA).

Los AP son eficaces para el tratamiento de las lesiones específicas de LE cutáneo (LEC), tanto las del LEC agudo (LECA), como el LEC subagudo (LECS) y el LEC crónico (LECC)54–56. No obstante, por lo que respecta a este último, se ha observado una peor respuesta en las formas hipertróficas y verrucosas, en los casos de lesiones diseminadas y en los asociados a LES10,56. Sí responde bien el LE túmido, incluido dentro de las formas de LECC57. Los AP además mejoran algunas manifestaciones sistémicas de los pacientes con LES, como las artralgias, las mialgias y la serositis58. También tienen efecto sobre las lesiones no específicas de la enfermedad, como las úlceras orales, la fotosensibilidad y la calcinosis cutis59. En los pacientes con LEC es habitual en la práctica clínica llevar a cabo tratamientos intermitentes, administrando el AP durante los meses de mayor exposición solar, en los que son más frecuentes los brotes, y suspendiéndolo en el otoño y el invierno. De la misma manera, el fármaco se suele suspender en aquellos períodos de inactividad de la enfermedad cutánea.

En los casos de LE en los que no hay respuesta al tratamiento antimalárico iniciado se puede probar un cambio de AP (de HCQ a CQ o viceversa). En los pacientes con enfermedad cutánea refractaria puede ser de utilidad la combinación de antimaláricos, asociando QC a cualquiera de los otros 2 AP60. La adición de la QC no confiere un mayor riesgo de toxicidad retiniana.

El tabaco se ha relacionado con una disminución de la eficacia de los AP en varios trabajos61–63, aunque en un reciente estudio retrospectivo los autores no encontraron relación entre el tabaquismo y la respuesta a la HCQ56.

El tratamiento habitual de la porfiria cutánea tarda son las flebotomías. No obstante, en determinados casos, como en pacientes que no responden o que presentan contraindicaciones a las mismas, se pueden administrar AP64–66. Los AP actúan favoreciendo la depleción hepática de las porfirinas y su excreción urinaria, así como inhibiendo su síntesis18. Las dosis utilizadas deben ser bajas, para evitar la depleción masiva de porfirinas y el daño hepático. Así, se recomiendan dosis de 2mg/kg/2 veces a la semana en el caso de la CQ y 3,5mg/kg/2 veces a la semana en el caso de la HCQ10,17,18. Estas dosis pueden incrementarse de forma lenta en función de la respuesta. Algunos autores recomiendan administrar una dosis de prueba de 125-250mg de CQ y realizar una bioquímica hepática antes de proseguir con el tratamiento67.

La realización de una a 4 flebotomías antes de administrar los AP facilita la respuesta al fármaco y reduce el riesgo de daño hepático según algunos estudios68,69.

La estomatitis crónica ulcerativa (ECU) es una entidad descrita en 199070,71. Se da principalmente en mujeres de edad avanzada y cursa con ulceraciones dolorosas en la mucosa oral, que se asemejan clínica y microscópicamente al liquen plano erosivo. Se han identificado como responsables etiopatogénicos de la enfermedad unos anticuerpos antinucleares reactivos exclusivamente frente al epitelio escamoso, en concreto frente a la proteína deltaNp63alfa, que se expresa en las células basales del epitelio72–75.

Un rasgo característico de la ECU es su refractariedad a los corticosteroides tópicos y sistémicos. En cambio, responde muy bien a los AP, por lo que estos constituyen el tratamiento de primera elección18.

Los AP se han demostrado eficaces en el tratamiento de la dermatomiositis (DM) con afectación cutánea importante, bien en monoterapia, en aquellos casos de DM sin debilidad muscular, bien como tratamiento coadyuvante en los casos que asocian clínica muscular76–80. Aunque los AP mejoran principalmente la clínica cutánea, se ha observado que, asociados a los corticosteroides orales, mejoran también la fuerza muscular81. En los casos que no responden a la monoterapia con AP se puede asociar la QC79. Hay que remarcar que en los pacientes con DM se ha descrito un mayor riesgo de presentar efectos secundarios cutáneos como consecuencia de la toma de AP82.

El tratamiento de primera línea de la sarcoidosis son los corticosteroides, ya sean sistémicos o tópicos. No obstante, los AP son eficaces en el tratamiento de esta enfermedad, no solo de sus manifestaciones cutáneas83–86, sino también de las pulmonares87–89 y de otras complicaciones sistémicas90–94.

Aunque los AP no son los fármacos de primera elección en la erupción polimorfa lumínica (EPL), existen varios trabajos que recogen unos buenos resultados terapéuticos en estos pacientes95–97. En 2 estudios controlados se demostró un incremento de la tolerancia a la exposición solar y una reducción de las erupciones cutáneas; el prurito, no obstante, se redujo en menor medida98,99.

Los AP estarían indicados en aquellos pacientes con EPL que no responden a las medidas terapéuticas habituales, como la fotoprotección, el hardening con fototerapia o los corticoides tópicos10,18. Algunos autores sugieren iniciar dosis de HCQ de 400mg al día desde unos días antes de la exposición solar y reducir a 200mg al día una vez se obtenga la estabilidad clínica18.

Las publicaciones acerca del uso de los AP en el granuloma anular generalizado (GAG) se limitan a algunas series de casos100–102. Sin embargo, se recomienda su uso en los casos de GAG que no responden a los corticoides tópicos o en aquellos casos en los que la extensión de las lesiones limita el uso de los mismos10,18.

Los AP pueden causar varios efectos secundarios oculares que son reversibles. No obstante, pueden originar también el que constituye el efecto adverso más temible de estos fármacos, la retinopatía, que puede llegar a ocasionar un déficit de visión irreversible.

Dentro de las alteraciones oculares reversibles se encuentran los depósitos corneales, que pueden ser asintomáticos u ocasionar visión borrosa y halos de colores alrededor de las luces. Estos depósitos se observan hasta en el 90% de los pacientes que toman CQ y en el 5% de los que toman HCQ120. No tienen una relación directa con la retinopatía, pero cuando son muy abundantes pueden alertar acerca de la necesidad de realizar un seguimiento más estrecho. Otros efectos secundarios oculares reversibles son las alteraciones en la acomodación y la diplopía. Esta última es más frecuente con la CQ y suele resolverse con el tiempo o con la disminución de la dosis.

La retinopatía es el efecto adverso ocular más grave y su aparición obliga a suspender el tratamiento. Se sabe que los AP tienen avidez por la melanina del epitelio pigmentario de la retina; sin embargo, el mecanismo por el cual se produce la retinopatía no es bien conocido121. En los estadios iniciales se puede producir una pérdida funcional en la zona paracentral de la retina. Los métodos de screening deben ser capaces de detectar a los pacientes en este estadio, en el que la pérdida visual no progresa si se retira el fármaco. Si la exposición al fármaco continúa se produce una retinopatía que da lugar a una imagen denominada «en ojo de buey», la cual consiste en una palidez de la mácula con aparición de varios anillos a su alrededor. En esta fase la afectación es ya irreversible y frecuentemente existe una despigmentación y una pérdida funcional progresivas hasta un año después de suspender el fármaco. Los casos avanzados muestran una atrofia difusa de la retina, que se traduce en una pérdida de la agudeza visual, de la visión periférica y de la visión nocturna121.

La prevalencia de la retinopatía causada por los AP es baja, especialmente en los primeros 5 años de tratamiento. No obstante, pasado dicho período alcanza el 1%122. Así, el riesgo de oculotoxicidad aumenta en los pacientes con dosis acumuladas mayores de 1.000 g de HCQ y 460 g de CQ. Dicho riesgo se encuentra aumentado también en pacientes que superan las dosis de 3,5-4mg/kg de peso ideal en el caso de la CQ y 6-6,5mg/kg de peso ideal en el caso de la HCQ121. Como se ha comentado previamente, estas dosis diarias no son superadas en la mayoría de pacientes que toman 400mg/día de HCQ o 250mg/día de CQ, pero sí pueden serlo en el caso de individuos de baja estatura. Sin embargo, hay que tener en cuenta que se han descrito casos en los que la toxicidad retiniana se ha desarrollado aun a pesar de tomar dosis por debajo de estos límites y por un período corto de tiempo123. En general, se acepta que el riesgo de desarrollar retinopatía es mayor en los pacientes tratados con CQ que en los tratados con HCQ, y prácticamente inexistente en los tratados con QC26,124. No obstante, las recomendaciones de screening de la American Academy of Ophthalmology (AAO) son las mismas para la CQ y la HCQ. Según la última revisión de estas recomendaciones, publicada en 2011, se aconseja un control ocular basal con biomicroscopía, campimetría automatizada, fondo de ojo y al menos una de las siguientes pruebas: tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCODE), autoflorescencia de fondo de ojo (AFO) y electrorretinograma multifocal (EM). El screening anual debe iniciarse a los 5 años de tratamiento con AP en pacientes sin factores de riesgo y desde el inicio del tratamiento en aquellos pacientes con los factores de riesgo que figuran en la tabla 3. Según la AAO dicho screening anual debería incluir la campimetría automatizada y, si están disponibles, al menos una de las 3 pruebas nombradas anteriormente: TCODE, AFO o EM121. Los autores de esta revisión insisten, no obstante, en que estos son los mínimos controles recomendados, pero queda a criterio del médico la decisión de aumentar la periodicidad o la exhaustividad de los mismos.

Constituyen los efectos secundarios más frecuentes, pero suelen ser leves y se controlan con la disminución de la dosis. Se presentan con mayor frecuencia en los pacientes tratados con QC (30%), seguidos de los que toman CQ (20%) e HCQ (10%)2. Los más habituales son las náuseas, los vómitos y la diarrea. De forma menos frecuente puede aparecer anorexia, distensión abdominal y transaminitis10.

Algunos pacientes que toman AP durante años desarrollan una pigmentación cutánea gris-azulada, más evidente en la cara, el paladar, los antebrazos y las piernas. La QC produce una pigmentación más oscura que la CQ o la HCQ. Además, se puede producir un blanqueamiento de la raíz del cabello y la aparición de bandas transversales en las uñas125. Estas alteraciones se resuelven unos meses después de suspender el tratamiento.

Otros efectos secundarios cutáneos descritos son: prurito, exantema, eritrodermia, dermatitis exfoliativa, urticaria, eccema, alopecia, fotosensibilidad y eritema anular centrífugo10.

Se han descrito algunos efectos secundarios psiquiátricos asociados a los AP, como psicosis, irritabilidad, depresión, insomnio y pesadillas. No obstante estos síntomas se dan normalmente en pacientes tratados con dosis mayores a las administradas en dermatología126,127. Por otra parte, los AP podrían provocar crisis comiciales en individuos predispuestos128.

Los AP pueden además dar lugar a una miotoxicidad debida a la acumulación del fármaco en las vacuolas de la miofibrilla del músculo estriado. Esta miopatía afecta a la musculatura proximal y puede acompañarse de una neuropatía periférica, y se suele resolver con la suspensión del AP129.

De forma muy infrecuente los AP pueden ocasionar trastornos de la conducción y una miocardiopatía hipertrófica10,130. No obstante, 2 estudios que evaluaron de forma específica la cardiotoxicidad en pacientes tratados con AP no reportaron efectos secundarios cardiológicos relevantes en ningún paciente131,132.

Los efectos secundarios hematológicos son poco habituales. Se han descrito: hemólisis en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, anemia aplásica y leucopenia10. Estas alteraciones se dan de forma más frecuente en los pacientes tratados con QC, especialmente si se utilizan dosis elevadas133. La necesidad de realizar hemogramas de control durante el tratamiento es controvertida, aunque en general no se consideran necesarios si no existen enfermedades hematológicas de base.