Los anticoagulantes cumarínicos (dicumarol y warfarina sódica) son derivados sintéticos de la 4-hidroxicumarina. Actúan inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. Al mismo tiempo interfieren en la síntesis de las proteínas C y S. Su máximo efecto aparece a las 72-96 horas después de la administración oral, pero la respuesta varía ampliamente en función del paciente. Por ello, deben monitorizarse las dosis y el INR. Las complicaciones hemorrágicas aparecen horas o días después de la cirugía. El riesgo derivado de interrumpir la anticoagulación o disminuir la dosis varía en función de la enfermedad subyacente.

La interrupción o reducción de la dosis de warfarina debe empezar varios días antes de la intervención quirúrgica y reiniciarse el mismo día del acto quirúrgico5. Al interrumpir el tratamiento con warfarina se tarda 4 días en alcanzar un INR de 1,5 en la mayoría de los pacientes; con este valor se acepta que se puede realizar la cirugía de forma segura. Una vez reiniciada la anticoagulación oral se tarda dos días en alcanzar un INR de 2. Así pues, si se interrumpe la warfarina 4 días antes de la cirugía y se retoma inmediatamente después, los pacientes tendrán un INR infraterapéutico aproximadamente 2 días antes y después de la cirugía, estando parcialmente protegidos frente a eventos tromboembólicos6.

La monitorización de la anticoagulación oral por cumarínicos suele realizarse con el tiempo de protrombina (TP), que consiste en la medida del tiempo de aparición del coágulo de fibrina por activación del factor VII mediante un extracto de factor III de origen diverso, fosfolípidos y calcio iónico (tromboplastina). Debido a las diferencias en los métodos de extracción y a la composición de los tejidos, las tromboplastinas obtenidas muestran propiedades procoagulantes muy diferentes. Esto hizo que se introdujera la razón (ratio) entre el valor en segundos obtenido en el plasma del paciente y el obtenido con un plasma, o lote de plasmas, reputado como «normal» (INR) (tabla 1). El TP se incrementa con el descenso de 3 de los 4 factores procoagulantes dependientes de la vitamina K (factores II, VII y X)5.

Hay que tener en cuenta que algunos fármacos pueden modificar la farmacodinamia de la warfarina, inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, incrementando su catabolismo o interfiriendo con otras vías de la hemostasis (tabla 2). Entre los medicamentos que aumentan el efecto anticoagulante de la warfarina destacan las cefalosporinas de segunda y tercera generación (inhiben la síntesis de vitamina K), la tiroxina (aumenta el metabolismo de los factores de la coagulación), el clofibrato, las dosis de salicilatos superiores a 1,5 g/día, el paracetamol y, en menor grado, la heparina5.

Además, ciertos fármacos como el AAS, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la penicilina en altas dosis y el moxalactam, cuando se administran asociados con la warfarina pueden incrementar el riesgo de sangrado al inhibir la función plaquetaria. A destacar el AAS, ya que su uso está muy extendido y tiene un efecto prolongado sobre la hemostasis. El riesgo de sangrado clínicamente importante aumenta en aquellos pacientes tratados con altas dosis de AAS y warfarina (INR 3-4). Otros fármacos como la eritromicina y algunos esteroides anabolizantes potencian el efecto anticoagulante de la warfarina a través de mecanismos desconocidos. Las sulfamidas y otros antibióticos de amplio espectro también potencian el efecto anticoagulante de este fármaco al disminuir la flora bacteriana y, por consiguiente, producir un déficit de vitamina K. Sin embargo, esto sólo ocurre en aquellos pacientes que siguen una dieta deficiente en vitamina K5.

Alcalay7 evaluó las complicaciones hemorrágicas intra y postoperatorias en 16 pacientes que seguían tratamiento con warfarina y que fueron sometidos a intervenciones cutáneas. Sus resultados indican que no existe un incremento del riesgo de sangrado peroperatorio en pacientes que son intervenidos de tumores cutáneos y que siguen tratamiento con warfarina cuyo INR oscila entre 2 y 3,5.

Otley et al8 publicaron un análisis retrospectivo de 653 pacientes, 26 en tratamiento con warfarina, que fueron controlados tras la cirugía para valorar las complicaciones hemorrágicas graves (hemorragia intra o postoperatoria de más de una hora de duración y no controlable con la presión, hematoma agudo, necrosis del injerto o del colgajo y dehiscencia de la sutura de más de 2 mm). El INR no fue determinado previamente a la cirugía. Sólo 1 de los 26 pacientes desarrolló una de estas complicaciones. La diferencia entre ambos grupos (tratados con warfarina frente a interrupción del tratamiento 3 días antes de la intervención) no fue estadísticamente significativa. Los autores concluyeron que mantener la warfarina entraña un escaso riesgo de hematoma o sangrado grave en estos pacientes. Este mínimo riesgo de hemorragia es más asumible que el derivado de los accidentes tromboembólicos potencialmente relacionados con la interrupción de la anticoagulación.

Kargi et al9 realizaron un estudio prospectivo de 102 pacientes, 21 de los cuales tomaban warfarina y 37 AAS. Cinco pacientes con tratamiento anticoagulante oral tuvieron complicaciones (hematoma, hemorragia persistente, necrosis del injerto o infección de la herida), lo que resulta estadísticamente significativo respecto a los que no recibían ninguno de estos tratamientos. Concluyeron que no es necesario interrumpir la warfarina, pero que la hemostasia debe ser especialmente cuidadosa en estos pacientes.

Billingsley y Maloney10 realizaron un estudio prospectivo de 332 pacientes que fueron sometidos a cirugía de Mohs, 12 de los cuales estaban tomando warfarina. Cinco de los 12 pacientes tuvieron un sangrado intraquirúrgico excesivo, definido como aquel que tardaba más de 3 minutos en ser controlado. Con una buena hemostasia, no se observó sangrado en el periodo postoperatorio. Concluyeron que no es necesario suspender el tratamiento con warfarina en los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos dermatológicos, pues no existen diferencias significativas respecto a las complicaciones hemorrágicas postoperatorias con el grupo control.

Ah-Weng et al11 revisaron retrospectivamente 68 pacientes sometidos a cirugía cutánea menor sin interrumpir el tratamiento con warfarina. El INR, determinado antes de la intervención fue de 1,1 a 3,4 (media 2,5). No hubo casos de sangrado excesivo, hematoma, dehiscencia o necrosis. Los autores concluyen que la cirugía puede ser realizada de forma segura en estos pacientes y recomiendan determinar el INR previamente a la intervención para identificar a los individuos con mayor riesgo de presentar complicaciones hemorrágicas por tener un INR anormalmente elevado.

Dixon et al12 realizaron un estudio prospectivo para evaluar los factores de riesgo de sangrado postoperatorio en pacientes sometidos a exéresis quirúrgica de tumores cutáneos. Se incluyeron 5,950 pacientes y en todos ellos se determinó el INR antes de la intervención quirúrgica. Sólo se interrumpió el tratamiento con warfarina o AAS en aquellos pacientes en los que el valor del INR era superior a 3. Concluyeron que eran factores independientes para presentar sangrado posquirúrgico la edad avanzada (mayor o igual a 67 años), el tratamiento concomitante con warfarina, la cirugía en la zona periauricular y la realización de injertos o colgajos. Además, la mayoría de las hemorragias posquirúrgicas no comprometieron la vida del paciente, y, sin embargo, la interrupción del tratamiento anticoagulante o antiagregante en pacientes con riesgo de presentar eventos tromboembólicos puede tener un desenlace fatal.

El estudio más reciente es de Blasdale y Lawrence13. En él evaluaron la frecuencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes anticoagulados con warfarina que se sometían a intervenciones quirúrgicas cutáneas. El estudio era prospectivo y se incluyeron 65 pacientes que estaban en tratamiento con warfarina y 92 controles. Determinaron la incidencia de sangrado intra y postoperatorio en ambos grupos. Concluyeron que los pacientes en tratamiento con warfarina presentaban mayor riesgo de sangrado postoperatorio. Sin embargo, la gravedad de la hemorragia posquirúrgica no resultó ser proporcional al valor del INR prequirúrgico, por lo que su determinación no es una herramienta útil para identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de hemorragia. Respecto al riesgo de sangrado intraoperatorio, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Por ello sostienen que el tratamiento con warfarina no debería suspenderse antes de una intervención quirúrgica dermatológica. Sin embargo, recomiendan una buena planificación de la técnica quirúrgica, realizar una hemostasia meticulosa y el seguimiento posquirúrgico de los pacientes anticoagulados.

Los pacientes tratados con warfarina que precisan ser sometidos a cirugía mayor urgente, más allá de la cirugía dermatológica de rutina, se benefician del tratamiento con vitamina K, que reduce el INR hasta niveles aceptables en 24-36 horas, sin tener que administrar hemoderivados. Sin embargo, si el procedimiento quirúrgico es muy urgente, además deberá administrarse plasma fresco congelado (PFC)14. El PFC carece de plaquetas pero contiene todos los otros factores de la coagulación, incluyendo el factor V y el VIII. Su concentración de factores de la coagulación es similar a la de un volumen equivalente de plasma circulante en un sujeto normal. Habitualmente se necesitan grandes volúmenes de PFC para alcanzar niveles hemostáticos de los factores de coagulación disminuidos, ya que ninguno de ellos está concentrado. El riesgo de sobrecarga circulatoria es, por tanto, el factor limitante más importante de su uso como hemostático. Aquellos pacientes que presenten un elevado riesgo de sobrecarga circulatoria pueden beneficiarse del tratamiento con complejo de protrombina. Sin embargo, cabe recordar que todos estos hemoderivados conllevan el riesgo de transmisión parenteral de infecciones, por lo que deben reservarse para pacientes con sangrado grave o candidatos a cirugía mayor urgente14.

No existen estudios que evalúen la eficacia de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en intervenciones quirúrgicas de la piel. Los datos son contradictorios en lo que respecta a la cirugía cardiaca, donde algunos estudios demuestran un incremento del sangrado quirúrgico con este tipo de heparinas y otros no15,16. El paso de anticoagulación oral a HBPM antes de una intervención quirúrgica minimiza el tiempo que el paciente está libre de anticoagulación y disminuye, por tanto, el riesgo de tromboembolismo. La HBPM ofrece una relación entre dosis y efecto más predecible que la heparina no fraccionada, no requiere controles del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y se administra por vía subcutánea (las heparinas no fraccionadas se usan por vía endovenosa y requieren la hospitalización del paciente)1 (tabla 3).

El AAS actúa inhibiendo de forma permanente la actividad de la ciclooxigenasa y la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas, evitando la formación rápida de agregados plaquetarios en los vasos lesionados. Estos pacientes presentan un mayor riesgo de padecer sangrado inmediato, pero no diferido. Esta inhibición dura los 7-10 días de vida de la plaqueta.

El AAS se prescribe para reducir el riesgo de infarto de miocardio y otros eventos cardiovasculares. Dado que su efecto es irreversible y perdura todo el tiempo de vida de la plaqueta, debería suspenderse 10 días antes de la cirugía para que haya un número suficiente de plaquetas con actividad normal de la ciclooxigenasa. El tratamiento podrá reiniciarse el día después de la intervención17.

Los AINE se prescriben por su efecto antiinflamatorio y analgésico. Producen una inhibición reversible de la ciclooxigenasa, por lo que su efecto tiene una duración limitada. Teóricamente, los AINE selectivos, que actúan sólo sobre la ciclooxigenasa 2, no deberían afectar a la función plaquetaria.

Como ocurre con la anticoagulación oral, se ha cuestionado la interrupción del AAS y otros AINE antes de intervenciones dermatológicas. A pesar de que su seguridad no ha sido evaluada en la cirugía cutánea, se ha demostrado que no incrementan el sangrado en cirugía ortopé-dica18.

Bartlett19 realizó un estudio con 119 pacientes; en una cohorte estaban aquellos en tratamiento con AAS y en la otra los controles. Sólo dos de los pacientes tratados con antiagregantes tuvieron complicaciones mayores (pérdida del injerto secundaria a hematoma y sangrado que requirió compresión manual). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de complicaciones menores o mayores entre ambos grupos.

En el estudio retrospectivo realizado por Otley et al8, de los 653 pacientes incluidos, 286 estaban en tratamiento con AINE o AAS durante la intervención quirúrgica cutánea. Las complicaciones hemorrágicas observadas en el grupo que recibía antiagregantes no fueron estadísticamente significativas respecto a los controles. Así pues, aconsejan continuar el tratamiento con AAS o AINE durante la intervención.

Lawrence et al20 también estudiaron las complicaciones hemorrágicas en los pacientes sometidos a cirugía dermatológica y en tratamiento con AAS o AINE. Los resultados fueron similares a los del grupo control, por lo que los autores recomiendan revisar el tiempo de sangrado 7 días antes de la cirugía, e interrumpir el tratamiento en los que tengan un tiempo de sangría elevado.

Del estudio realizado por Kargi et al9, comentado previamente, 37 pacientes tratados con AAS fueron sometidos a intervenciones quirúrgicas cutáneas; ninguno de ellos tuvo complicaciones. Los autores concluyeron que los pacientes sometidos a cirugía dermatológica y en tratamiento antiagregante con AAS tienen un riesgo bajo de complicaciones mayores.

En el estudio realizado por Dixon et al12, el tratamiento con AAS no conllevó un incremento en el riesgo de hemorragia.

Ambos medicamentos inhiben la agregación plaquetaria inducida por el adenosín trifosfato (ATP). Su efecto aparece entre 24 y 48 horas tras su administración, siendo máximo a los 3-5 días.

La ticlopidina se usa para prevenir la trombosis durante la colocación de endoprótesis coronarias y ha demostrado ser equivalente al AAS en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con enfermedad cerebrovascular. Su uso se asocia con graves y, en ocasiones, fatales discrasias sanguíneas (neutropenia y aplasia de la médula ósea). El clopidogrel tiene un perfil farmacológico similar, es tan efectivo como el AAS en la prevención de eventos cardiovasculares tromboembólicos en pacientes con antecedentes de enfermedad vascular, pero produce menos efectos secundarios21.

No existen estudios que evalúen las complicaciones hemorrágicas de estos fármacos tras la cirugía cutánea. Sin embargo, parece razonable extrapolar a la ticlopidina y el clopidogrel las complicaciones y precauciones que deben seguirse con el AAS1.

Existen diversas manifestaciones cutáneas derivadas del tratamiento con anticoagulantes orales: equimosis y púrpura, necrosis hemorrágica, erupciones máculo-papulosas ampollosas, urticariformes y el síndrome de los dedos azules, entre otras (tabla 4)23.

La necrosis cutánea por cumarínicos es un efecto secundario poco frecuente, con una prevalencia del 0,01-0,1 %24. Casi siempre ocurre en los primeros 10 días tras iniciarse el tratamiento, siendo la incidencia máxima entre el tercero y el sexto día. Sin embargo, se han descrito casos de inicio más tardío, hasta años después de empezar el tratamiento. La etiología podría deberse a desequilibrios entre el sistema anticoagulante-procoagulante, por un rápido descenso de la proteína C durante el tratamiento con cumarínicos24,25. Como se ha comentado con anterioridad, los cumarínicos bloquean la síntesis de la proteína C, disminuyendo rápidamente su actividad. De hecho, los pacientes con déficit de proteínas C y S, factor V de Leiden, antitrombina III y anticoagulante lúpico tienen mayor riesgo de presentar este efecto secundario. Clínicamente se manifiesta en forma de placas eritematosas o hemorrágicas muy dolorosas, con posterior aparición de ampollas y evolución hacia necrosis del tejido celular subcutáneo (sobre todo en las zonas con abundante tejido adiposo como son las mamas, las caderas y los muslos). Esta complicación ha sido descrita con mayor frecuencia en mujeres obesas y mayores de 50 años que han recibido el tratamiento por tromboflebitis o tromboembolismo pulmonar. En estudio histológico aparecen trombos fibrinoplaquetarios en las vénulas y arteriolas de la dermis profunda e hipodermis, además de un grado variable de hemorragia. El tratamiento requiere la suspensión del fármaco anticoagulante y en ocasiones puede administrarse PFC, vitamina K intravenosa o concentrado purificado de proteína C (este último en caso de déficit de esta proteína). Ocasionalmente se requieren desbridamiento quirúrgico, injertos y amputación26.

Otro efecto secundario infrecuente es el síndrome de los dedos azules. Es más frecuente en hombres y aparece a las 3-8 semanas del inicio del tratamiento. Se caracteriza por la aparición súbita y bilateral de lesiones purpúricas en los dedos y caras laterales de los pies, que blanquean con la vitropresión. Puede persistir varios meses tras retirar el anticoagulante27,28. Los exantemas papulosos por cumarínicos son muy poco frecuentes; hay pocos casos descritos29,30. Los exantemas urticariformes y las lesiones ampollosas son excepcionales24.

Las mayores complicaciones del uso de heparinas son la hemorragia, la trombosis y la trombopenia. Las HBPM conllevan un menor riesgo de las mismas en comparación con las heparinas no fraccionadas. Todas ellas pueden causar efectos secundarios cutáneos con relativa gravedad y frecuencia (tablas 5 y 6)23. Las reacciones alérgicas a la heparina son un efecto secundario poco frecuente: las que son consecuencia de un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV (celular) se manifiestan en forma de placas eritematosas pruriginosas, en ocasiones con vesículas y ampollas. Generalmente aparecen meses después de iniciarse el tratamiento, aunque existen casos con un periodo de latencia de 7-10 días. En pacientes que han sido previamente sensibilizados el periodo de latencia puede ser menor. Este cuadro deberá diferenciarse de la necrosis cutánea por heparina, en la que clínicamente aparecen lesiones hemorrágicas y necrosis cutánea en los sitios de inyección. Pueden verse afectados órganos internos e incluso ser letal24. Existen casos descritos de necrosis cutánea por heparina asociada con un déficit funcional y cuantitativo de las proteínas S, C y anticuerpos antifosfolípido28. Pueden aparecer lesiones a distancia, sobre todo en los muslos, el abdomen y las nalgas, especialmente en mujeres obesas y diabéticas. La mayoría de estos pacientes no presenta trombocitopenia o tromboembolismos asociados26,28. Las lesiones pueden generalizarse si no se suspende el tratamiento31.

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es un síndrome que se define por una cifra de plaquetas inferior a 100.000/mm3 o un 50 % de descenso respecto al valor inicial, así como resistencia a la heparina o trombosis durante el tratamiento con ésta. Aparece en un 1-4 % de los pacientes tras 6-8 días de tratamiento. Es menos frecuente con las HBPM y en pacientes pediátricos. Se pueden distinguir dos tipos de TIH; en el primero se produce un descenso del número de plaquetas durante los primeros días de tratamiento. No ocurre por un mecanismo inmune, a diferencia del segundo tipo, en el que aparecen anticuerpos dirigidos contra el factor 4 plaquetario. El resultado es una plaquetopenia asociada con un estado de hipercoagulabilidad y el desarrollo de trombosis en los vasos de la piel y en otros órganos. Clínicamente aparecen placas hemorrágicas, en ocasiones ampollosas, que rápidamente evolucionan hacia la necrosis. El tratamiento incluye el cese de la heparina y, en ocasiones, el inicio de tratamiento antiagregante24,32-34.

También se han descrito exantemas máculo-papulosos generalizados, en ocasiones ampollosos, exantemas febriles (DRESS [drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms]), síndrome de Lyell y exantemas en zonas de flexuras35.

El prurito palmoplantar que se ha observado tras la administración subcutánea o intravenosa de heparina está mediado por un mecanismo de hipersensibilidad inmediato y probablemente es una reacción frente a contaminantes y conservantes (proteínas de origen animal). Las reacciones inmediatas mediadas por inmunoglobulina E son muy raras24.

Recientemente, Komericki et al31 han descrito un caso de pustulosis exantemática aguda generalizada por dalteparina. Este cuadro generalmente es un efecto secundario del tratamiento con fármacos antiinfecciosos29.

Se han descrito múltiples efectos secundarios cutáneos, algunos de ellos derivados de su efecto antiagregante (por ejemplo, sangrado, hematomas, equimosis) y otros idiosincráticos (no relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa y dosis independientes). Los más frecuentes son los exantemas, la urticaria, el angioedema y la púrpura. Sin embargo, también se han descrito, con menor frecuencia, casos de exantema fijo medicamentoso, eritema nodoso, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, vasculitis, prurito, erupciones liquenoides, psoriasis pustulosa, parapsoriasis, petequias, pustulosis exantemática aguda generalizada, enfermedades ampollosas (dermatitis herpetiforme y pénfigo) y síndrome de hipersensibilidad23. Este síndrome se caracteriza por la existencia de una erupción cutánea, fiebre, adenopatías, afectación visceral (generalmente hepatitis) y alteraciones analíticas (eosinofilia y linfocitosis atípica), que aparecen tras 2-6 semanas de iniciarse un nuevo fármaco.

Como cualquier fármaco, el clopidogrel puede ser responsable de reacciones alérgicas, cuya incidencia se estima entre un 1 y un 2,5 %23. Existen pocos estudios sobre los efectos secundarios cutáneos del clopidogrel. En el estudio CAPRIE (Clopidogrel vs aspirin inpatients at risk of ischaemic events) se comparó la eficacia del tratamiento con clopidogrel frente al AAS en pacientes con riesgo de padecer infarto agudo de miocardio, accidente cerebral vascular isquémico y vasculopatía isquémica. La frecuencia de exantema grave fue más elevada en los pacientes tratados con clopidogrel. Sin embargo, las características clínicas de estas erupciones no han sido bien definidas36. Existen casos descritos de trombocitopenia asociada con lesiones purpúricas. Suele ocurrir en las primeras dos semanas de iniciarse el tratamiento. La supervivencia es alta cuando se realiza de forma precoz el diagnóstico, la suspensión del fármaco y el tratamiento con plasmaféresis37. Meissner et al38 han descrito recientemente una paciente que desarrolló una psoriasis pustulosa inducida por clopidogrel, por lo que recomiendan añadir este fármaco a la lista de medicamentos que pueden inducir o exacerbar una psoriasis. Dogra y Kanwar39 describieron recientemente el primer caso de erupción liquenoide fotosensible en una paciente tratada con este fármaco. Además, destacaron que probablemente los efectos secundarios cutáneos del clopidogrel están infradiagnosticados, dado que suelen ser leves y la mayoría no requieren la suspensión del fármaco. Existen pocos casos descritos de síndrome de hipersensibilidad y toxicodermia asociados con este fármaco40,41.

Las manifestaciones cutáneas de la ticlopidina varían, dependiendo de las series, entre el 1 y el 14 %. Hasta en un 3-4 % de los casos estas manifestaciones obligan a suspender el fármaco debido a su gravedad42. El efecto secundario cutáneo más frecuente es la urticaria o el exantema máculo-papuloso, pruriginoso, que suele afectar al tronco y ocasionalmente se extiende a las extremidades. Éste suele aparecer durante las primeras dos semanas de tratamiento43,44. Se han descrito otras lesiones cutáneas asociadas con este fármaco tales como exantema fijo pigmentario45, toxicodermias46, erupciones urticariformes47, eritema multiforme47, erupciones máculo-papulosas47, eritromelalgia47, eritema facial, vasculitis42 y liquen plano cutáneo48.

La ticlopidina también es responsable de púrpura trombótica trombocitopénica, que suele aparecer a las pocas semanas de iniciarse el tratamiento y se trata de un efecto secundario a una trombosis plaquetaria microvascular de mecanismo desconocido. Se caracteriza por la existencia de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, fiebre, síntomas neurológicos y fracaso renal. Desde el punto de vista cutáneo pueden aparecer placas purpúricas49. La mortalidad es de hasta el 33 %50.