INTRODUCCION

La crioglobulinemia es una condición patológica en la cual la sangre contiene un número elevado de inmunoglobulinas que tienen la propiedad reversible de precipitar con el frío. Recientes pruebas implican al virus de la hepatitis C (VHC) como la causa más frecuente de crioglobulinemia mixta en los pacientes antes etiquetados de crioglobulinemia mixta esencial1. Esto obliga a que en todo paciente afectado de crioglobulinemia mixta se deba descartar infección por el VHC. El mecanismo por el cual el VHC induce la formación de crioglobulinas no está bien establecido, aunque la hipótesis más aceptada es la estimulación crónica del sistema inmunitario por inmunocomplejos formados por inmunoglobulina G (IgG) y antígenos del VHC2.

El síndrome de la crioglobulinemia mixta esencial se describió por primera vez en 19663 y se caracteriza clínicamente por una vasculitis sistémica, púrpura palpable, artralgias, debilidad y la posibilidad de una afectación multiorgánica. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con crioglobulinemia mixta son consecuencia de la lesión vascular causada por las crioglobulinas o inmunocomplejos crioprecipitantes, que pueden producir una oclusión vascular con isquemia e infarto, o bien desarrollar una inflamación en forma de vasculitis con activación o no del complemento. La presencia de vasculitis en pacientes infectados por el VHC en ausencia de crioglobulinemia mixta es mucho menor que en los pacientes con crioglobulinemia mixta infectados o no por el VHC4,5, pero puesto que aproximadamente el 80 % de los pacientes con crioglobulinemia mixta están infectados por el VHC nos decidimos a revisar nuestra serie de 62 pacientes con datos de crioglobulinemia mixta y revisar las manifestaciones clínicas de forma especial las cutáneas, valorando si la infección por el VHC es un factor determinante en la progresión de la enfermedad por crioglobulinas.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo de todos los pacientes en los que se detectó la presencia de crioglobulinemia tipo II durante el período 1993-2000 en nuestro Hospital. Se han estudiado la relación con una serie de variables clínicas (edad, sexo, manifestaciones clínicas y evolución) y biológicas (caracterización y cuantificación de la crioglobulinemia tipo II, dosificación del complemento, funcionalismo hepático, funcionalismo renal, serología VHC). En 15 de los pacientes con afectación cutánea, se practicó estudio histopatológico. La cuantificación de las crioglobulinemias se ha realizado mediante reacción colorimétrica (BIO-RAD protein assay kit) y la caracterización mediante el test de inmunofijación (Paragon-Beckman). El análisis estadístico se ha realizado mediante la comparación de proporciones utilizando el test de la χ2 y el test exacto de Fisher. Se considera significativa una p < 0,05.

RESULTADOS

Durante el período de 8 años en el que se realizó el estudio se detectaron 62 pacientes con crioglobulinemia tipo II (29 mujeres, 33 varones), con edades comprendidas entre los 33 y 81 años (media 60 ± 14). Las concentraciones de crioglobulinemia cuantificada se encontraban entre los 3 y 123 mg/dl (media 27,4 ± 28). La caracterización se distribuía en: IgMk, 67 %; IgMl, 8 %; IgGk, 22 %; IgGl, 3 %. En cuanto a la infección por el VHC: 44 pacientes tenían una serología positiva (71 %, 23 confirmados por reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ARN del virus) y en 17 pacientes la serología fue negativa (28 %, 9 confirmados por PCR del ARN del virus); en un paciente no se disponía de serología. El tiempo de seguimiento ha sido de 5,5 ± 5 años.

La púrpura ha sido la manifestación clínica más frecuente. Se encontraba presente en 27 pacientes (43 %) del 75 % de los pacientes que presentaron síntomas relacionados con la crioglobulinemia (fig. 1). Cuatro pacientes presentaron fenómeno de Raynaud y tres livedo reticularis. Por sexos, la púrpura afecta a las mujeres de manera claramente significativa (65 %) frente a los varones (27 %) (p < 0,006). Las artralgias y las polineuropatías fueron las únicas variables clínicas asociadas de manera significativa a púrpura (p = 0,04 y 0,03, respectivamente).

Fig. 1.--Manifestaciones clínicas de las crioglobulinemias asintomática (n = 30; 48 %) y sintomática (n = 32; 52 %).

En 10 de los 15 pacientes biopsiados con púrpura, se confirmó histológicamente la presencia de vasculitis leucocitoclástica.

En las siete variables biológicas estudiadas la hipocomplementemia fue significativa en los enfermos con púrpura (p < 0,001), e insuficiencia renal (p = 0,01).

La tabla 1 representa numéricamente los porcentajes de las distintas variables clínicas y analíticas estudiadas en función de la existencia o no de púrpura. 

Destacamos que estos pacientes presentan unas concentraciones de crioglobulinemia más elevadas, así como mayor frecuencia de hipocomplementemia (especialmente de C4). También se observa una mayor frecuencia de afectación renal, polineuropatía y artralgias. No se observaron diferencias en la proporción de anticuerpo del virus de la hepatitis C positivos en ambos grupos.

En la tabla 2 se muestran las principales características clínicas y biológicas en función de la existencia o no de infección por el VHC. Cabe destacar la mayor proporción de afectación hepática e hipocomplementemia entre el grupo de VHC (+).

La tabla 3, compara las principales variables clínicas y analíticas en relación a la composición de la crioglobulinemia.

DISCUSION

Serológicamente las crioglobulinas se clasifican en tres tipos6. En el tipo I, el crioprecipitado consiste en una única inmunoglobulina monoclonal y se asocia de forma predominante con procesos neoplásicos del sistema inmunitario. Los tipos II y III de crioglobulinemias son mixtos y al menos contienen dos tipos de inmunoglobulinas. La diferencia entre ambas es la ausencia de componente monoclonal en el tipo III. Se suelen observar en procesos inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunoproliferativas e infecciosas7. En ausencia de estos procesos se designa crioglogulinemia mixta esencial.

Como ya se ha comentado, en la actualidad está bien establecido que alrededor del 80 % de los casos de crioglobulinemia mixta son secundarios a la infección por el VHC8-10.

El VHC es un virus ARN, causante de la mayoría de casos de hepatitis aguda y crónica. La hepatitis C crónica es una enfermedad de lenta progresión que se asocia con un gran número de manifestaciones extrahepáticas, la mayoría de ellas mediadas por el sistema inmunitario probablemente como resultado de una proliferación viral dependiente de los linfocitos monoclonales o policlonales11,12. La aparición de enfermedad parece relacionada principalmente con el depósito de inmunocomplejos en diferentes órganos, siendo la piel y el riñón afectados habitualmente13-15. La mayoría de trabajos coinciden en que la púrpura es la manifestación cutánea más frecuente de la crioglobulinemia mixta16-18.

Este estudio confirma una vez más la elevada incidencia de positividad del VHC en pacientes con crioglobulinemia mixta, que en nuestra serie alcanzó al 71 % de los casos19,20. La manifestación cutánea más frecuente y prácticamente única, ha sido la púrpura recidivante en el 43 % de los casos (27 pacientes), que afectaba de forma preferente al sexo femenino. En 10 de estos pacientes se confirmó histológicamente la presencia de vasculitis cutánea. Sólo 4 pacientes presentaron fenómeno de Raynaud y tres, livedo reticularis, en el contexto cutáneo. Desde el punto de vista clínico, relacionando la presencia de lesión cutánea (púrpura) con otras manifestaciones extracutáneas, se ha podido constatar como significativa la afectación neurológica y las artralgias.

Uno de los datos más destacables de nuestro trabajo ha sido la relación altamente significativa de la púrpura recidivante, concentraciones bajas de complemento y afectación renal por la crioglobulinemia, sobre todo en aquellos casos de evolución clínica más prolongada. Como consecuencia nos atrevemos a afirmar que la presencia de púrpura recidivante en pacientes afectados de crioglobulinemia mixta con niveles bajos de complemento es un marcador pronóstico de afectación sistémica, sobre todo renal.

Hallamos una correlación significativa entre seropositividad del VHC y los niveles bajos de complemento, sin que por ello hayan presentado una mayor afectación renal, aunque sí, como es lógico, hepática.

No hemos encontrado una mayor implicación cutánea en pacientes infectados por el VHC, a diferencia de otros trabajos publicados18, aunque sí ha habido una correlación significativa entre seropositividad del virus C y niveles bajos de complemento, sin que por ello hayan presentado una mayor afectación renal, aunque sí, como es lógico, hepática.

También hemos demostrado una relación estadísticamente significativa entre las concentraciones elevadas de crioglobulinas, en especial la IgM, con púrpura e hipocomplementemia.

No se observaron diferencias pronósticas en pacientes tratados por su hepatitis.

Puede concluirse que el 72 % de los pacientes con crioglobulinemia tipo II tenían infección por VHC. Por tanto, en nuestra serie el 28 % siguen siendo crioglobulinemias «esenciales». La sintomatología clínica por la crioglobulinemia apareció en el 52 % de los pacientes, mientras en el resto fue un mero hallazgo de laboratorio. La composición más frecuente es la IgMk en el 68 %. La púrpura era la manifestación clínica más frecuente. Se observa en el 74 % de los casos sintomáticos, y es especialmente prevalente entre las mujeres. Este grupo de enfermos con púrpura se caracteriza por presentar unas concentraciones de crioglobulinemia más elevadas, una frecuencia mayor de hipocomplementemia y de afectación renal. La crioglobulinemia tipo IgMk presenta más frecuentemente púrpura, afectación renal e hipocomplementemia que la IgGk. No se han observado diferencias en la proporción de VHC.