Aunque su mecanismo de acción exacto es desconocido, cuando se administra sistémicamente actúa como un agente alquilante con efecto antimitótico, pero su actividad tópica parece mediada por mecanismos inmunes o por interacción con las células de Langerhans. Habitualmente se utiliza9-15 en solución acuosa (10-20mg/100ml) o en ungüento (10-20mg/100g vaselina). Actualmente se está realizando un estudio16 multicéntrico, aleatorizado y doble ciego comparando la seguridad y eficacia de 2 compuestos de mostaza nitrogenada manufacturados (0,02% en propilenglicol versus 0,02% en vaselina) en pacientes con MF estadio IA-IIA refractarios a corticoides tópicos. Los resultados preliminares han demostrado similar eficacia (tasa de respuesta global [RG] sobre un 70%) y buen perfil de seguridad (no se ha visto absorción sistémica) para ambos preparados. En la pauta clínica habitual inicialmente se aplica a diario hasta obtener el aclaramiento de las lesiones (entre 3-6 meses con la solución y 6-12 meses con el ungüento), continuando después con una pauta de mantenimiento intermitente. Se suele recomendar la aplicación sobre toda la superficie corporal, evitándose áreas intertriginosas, pero la necesidad de tratar áreas no afectadas no está muy clara. La respuesta varía entre un 50-75% en T1 a un 25-50% en T2. Produce dermatitis de contacto (alérgica o irritativa) especialmente usando la solución acuosa (30% frente a<5% con el ungüento), urticaria y reacciones anafilácticas. Su uso prolongado incrementa el riesgo de cáncer de piel no melanoma, sobre todo si los pacientes han sido previamente tratados con PUVA o baño de electrones. No parece producir depresión de la médula ósea ni otros efectos sistémicos. La eficacia parece similar para los 2 compuestos, solución y ungüento, aunque no se han hecho estudios prospectivos (a excepción del comentado previamente16). En los últimos años la disponibilidad de la mecloretamina en las farmacias hospitalarias es mínima, por lo que, a pesar de su eficacia, lamentablemente está cayendo en desuso

Varios estudios21–26 han demostrado su utilidad en estadios iniciales de MF (tasas de RC alrededor del 75%, con una duración media de respuesta de 51 meses). Incrementa el riesgo de cáncer de piel y solo es efectiva en MF con lesiones iniciales, poco o nada infiltradas, por su limitada penetración. Sería especialmente útil en pacientes que no toleraran los psoralenos o con piel muy clara o lesiones muy incipientes27.

Es el tratamiento clásico en estadios iniciales20,29–34. Habitualmente se comienza con 2-3 sesiones semanales, reduciendo la frecuencia según la respuesta. No existe consenso35 sobre si es necesario mantener una pauta de mantenimiento una vez lograda la respuesta completa. En un estudio28 con 82 pacientes con MF en placas superficiales y/o placas palpables, se lograron RC en el 65% y RP en el 30%, con una duración media de 43 meses. En el 10% de los pacientes se objetivó daño actínico crónico, con aparición de epiteliomas en 6 pacientes: 3 con epiteliomas basocelulares y 3 con espinocelulares. Aunque existen estudios que muestran un incremento estadístico de carcinogénesis, incluido el melanoma, creemos que en la práctica este riesgo es más teórico que real, al menos en este grupo de pacientes. En cuanto a la duración del intervalo libre de lesiones, estudios más recientes27,35 lo relacionan con una mayor dosis acumulada de PUVA y un tiempo de tratamiento más prolongado. Aunque pueden existir recaídas tardías, entre el 30 y el 50% de los pacientes en estadios IA, IB y IIA pueden mantenerse en RC durante periodos de hasta 10 años. Las tasas libres de enfermedad para pacientes en estadio IA a los 5 y 10 años fueron 56 y 30%, respectivamente. Para aquellos pacientes en estadios IB/IIA, esta cifras fueron 74 y 50%. Sin embargo, la supervivencia global no varió significativamente entre aquellos que recayeron y los que no.

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  La fotoféresis extracorpórea36–39. Es una modificación del PUVA en la que tras la ingestión del psoraleno se exponen células mononucleadas circulantes del paciente a UVA. Su handicap principal es el alto coste de la técnica y que además no presenta una mayor eficacia que otros tratamientos. Las mejores respuestas se obtienen en pacientes con SS que presenten recuentos de CD8 normales y con un tiempo de evolución corto, sin tratamientos agresivos previos.

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  La hipericina, un nuevo derivado vegetal fotodinámico, induce la apoptosis de linfocitos T utilizando luz visible o UVA. Si se confirman los resultados40 podría tener más interés que otras formas de fototerapia, ya que la luz visible no aumenta el riesgo de cáncer de piel.

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  La utilización de la terapia fotodinámica41 con derivados del ácido 5- aminolevulínico (5-ALA) puede ser especialmente útil en pacientes con pocas lesiones o con lesiones en cuero cabelludo.

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  Se ha utilizado también el láser excimer monocromático que emite a una longitud de onda de 308nm, aprobado por la Federal Drug Administration (FDA) para psoriasis y vitíligo. Passeron et al42,43 han realizado un ensayo clínico en el que han obtenido buena respuesta en lesiones muy incipientes, por lo que sería un tratamiento a considerar en zonas no accesibles habitualmente con fototerapia.

Sin embargo, sobre el uso de estas modalidades hay escasa experiencia y poca evidencia disponible respecto al tratamiento con otras opciones terapéuticas.

Se utiliza44 para placas muy infiltradas o tumores localizados de MF resistentes a otros tratamientos y especialmente para el tratamiento de LCCB (zona marginal y centrofolicular), en estos casos como primera opción junto a la extirpación quirúrgica45,46. Si se utilizan dosis inferiores a 30Gy hay una mayor tasa de recaídas. La radioterapia local se ha utilizado también en casos de MF «unilesional» con extraordinarios resultados47.

Es un tratamiento de elección en pacientes con MF con placas infiltradas o pequeños tumores generalizados. El esquema más utilizado48 es 6 MeV (megaelectronvoltio) aplicados 4 días por semana con un total de 3.600 cGy en 10 semanas. Puede aplicarse repetidamente si se utilizan dosis reducidas. Los efectos secundarios incluyen eritema generalizado, edema, descamación y exudación, reagudización aparente de las lesiones preexistentes, pérdida total de los anejos cutáneos, melanoniquia transversa y, más raramente, vesiculación. La alopecia generalmente es reversible si la dosis total suministrada no ha excedido los 2.500 cGy. A más largo plazo, los pacientes pueden desarrollar edema, hiperpigmentación, telangiectasias y xerosis cutánea persistente y esterilidad en los varones48–50.

Para prolongar el periodo libre de enfermedad algunos autores preconizan el uso posterior de un tratamiento de mantenimiento, ya sea con mostazas o PUVA48,49,51,52. Las recomendaciones de la EORTC respecto a la irradiación corporal total con electrones (TSEB) en la MF fueron publicadas en 200253. Así, no se recomienda para LCCT eritrodérmico (T3) por el riesgo de descamación grave y porque las tasas de respuesta completa son mayores en estadios iniciales (T1=90%, T2=70%) que en estadios avanzados donde el efecto es meramente paliativo.

Se sabe que el porcentaje de RC depende del estadio de la enfermedad, de la dosis alcanzada y de la energía de los electrones51. De forma global, se obtiene RC en el 96% de los pacientes IA, IB y IIA, en el 36% de aquellos IIB y en el 60% (o menor) de los pacientes en estadio III. Las tasas de RC se relacionan también con la dosis total (32-36Gy) y la energía de los electrones (4-6 MeV)52,53.

Se ha utilizado isotretinoína y etretinato en el tratamiento de la MF con eficacia similar. Su utilidad como monoterapia es escasa, pues se ha visto que en lesiones clínicamente curadas en apariencia persistían células atípicas en la histología. Se han combinado con PUVA e interferón alfa (IFN-α): asociados a PUVA parecen disminuir las dosis de UVA y con IFN-α parecen aumentar la respuesta al interferón en estadios iniciales, pero no en los avanzados, aunque no existen estudios aleatorizados que comparen IFN-α frente a IFN-α asociado a retinoides54.

El bexaroteno es un nuevo retinoide -rexinoide- cuyo exacto mecanismo de acción es desconocido, pero que in vitro inhibe el crecimiento de los linfocitos tumorales y estimula también el fenómeno de apoptosis55. El bexaroteno activa selectivamente los receptores RXR (un tipo de receptor nuclear activado por el ácido retinoico), actuando como regulador de los procesos de diferenciación y proliferación celular. En el año 2002 la FDA aprobó su uso, tanto tópico al 1% en gel (no comercializado por el momento en nuestro país, puede obtenerse como medicación extranjera), como sistémico a una dosis óptima de 300mg/m2/día. Durante el tratamiento los pacientes deben seguir un riguroso control analítico de los niveles de triglicéridos y hormonas tiroideas principalmente. El bexaroteno produce hipertrigliceridemia, a veces importante, por lo que hay que instaurar tratamiento preventivo la semana previa al inicio del tratamiento con estatinas o fenofibrato, pero no con gemfibrozilo ya que eleva los niveles de bexaroteno en sangre, probablemente por inhibición del citocromo P450. El hipotiroidismo es otro efecto secundario frecuente que se controla con la administración de hormona tiroidea. El bexaroteno puede combinarse con otros tratamientos como PUVA o IFN-α y también se utiliza como mantenimiento tras terapias más agresivas en estadios avanzados. Como el resto de los retinoides exige medidas anticonceptivas por el riesgo de malformaciones56–61.

Se utiliza como monoterapia en dosis subcutáneas (también se puede utilizar intramuscular o intralesional) de 3-20 millones U diarias, 3 días por semana, con buena respuesta (dosis-dependiente) especialmente en estadios iniciales (tasa de RG alrededor del 70%) o en combinación con otras terapias como PUVA (parece la asociación más eficaz), retinoides o análogos de las purinas (fludarabina) con beneficio aparente (faltan estudios que los comparen con IFN-α solo). Sus efectos secundarios incluyen síndrome seudogripal, alteraciones gastrointestinales, depresión de la médula ósea y elevación de transaminasas. En pacientes con buena respuesta y riesgo de recaída se puede utilizar durante años con dosis de mantenimiento, con riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes como diabetes mellitus, tiroiditis o anemia hemolítica62–64.

El denileukindiftitox (DAB389-interleucina 2 [IL-2]) es la primera citotoxina de fusión aprobada por la FDA para el tratamiento de los LCCT65,66. Actúa como una citotoxina específica para células que presentan el receptor de la IL-2. Se obtiene mediante la fusión de genes del receptor de IL-2 humana con las secuencias citotóxicas de la toxina diftérica para Escherichia coli. Se une al receptor de la IL-2 (CD25) de los linfocitos T, inhibiendo la síntesis de proteínas. Se utiliza por vía intravenosa a dosis de 9 o 18mg/kg/día en ciclos de 5 días cada 3 semanas, y se ha visto que es especialmente eficaz en MF en estadio IIB (tasa de respuesta del 38%). El 60-70% de los pacientes presentaron un síndrome seudogripal transitorio, similar al que aparece con el IFN-α, habiéndose descrito otros efectos secundarios como urticaria, anafilaxia o «vascular leak syndrome». Algunos desarrollaron anticuerpos anti-DAB389 o anti-IL-2 en el primer ciclo, pero sin correlación con la toxicidad ni la respuesta. En estudios recientes67,68 se ha visto que su eficacia aumenta con el uso concomitante con bexaroteno oral, especialmente en pacientes con expresión baja o nula del receptor de la IL-2, permitiendo el uso de dosis menores de ambos tratamientos. Se ha utilizado también en otros LCCT no MF, en monoterapia69 o en combinación con radioterapia70.

Las histonas son proteínas presentes en grandes cantidades en el núcleo celular que, junto con otras proteínas «no histónicas» y el ADN, forman la cromatina de las células eucariotas. En los últimos años se han desarrollado varias moléculas81,82, encuadradas dentro del grupo farmacológico de los inhibidores de las histonas desacetilasas (IHDAC) debido a que distintas observaciones experimentales muestran que en la mayoría de los cánceres hay hipoacetilación de las histonas. Cuatro IHDAC han sido estudiados en el tratamiento de LCCT: vorinostat, romidepsin, panobinostat y belinostat.

Es de primera elección en los LCCT CD30+96, especialmente en pacientes con múltiples lesiones (en lesiones solitarias la radioterapia sería mejor alternativa). En algunos casos se requieren dosis altas semanales para conseguir la RC, con mayor riesgo de efectos secundarios.

Recientemente 2 quimioterápicos han demostrado especial utilidad como monoterapia:

Es un antimetabolito pirimidínico indicado en tumores sólidos clásicamente resistentes a tratamientos convencionales como cáncer de pulmón, ovario, páncreas y vejiga urinaria. Su utilidad en linfomas cutáneos ha sido probada en 2 estudios. El primero97 de ellos se trata de una serie de 32 pacientes (la mayoría con MF) y obtiene unas tasas de RC del 22% (7 pacientes/32) y de RP del 53% (17 pacientes/32). Desafortunadamente utiliza criterios estándar para la evaluación de la respuesta como si se tratara de formas comunes de linfomas no hodgkinianos y no específicamente de linfomas cutáneos (SWAT). El 73% de las MF (26 pacientes) obtuvieron algún tipo de respuesta: el 23% RC y el 50% RP. No respondió el único paciente incluido con SS. La duración mediana de la RC fue de 10 meses (extremos 4–22 meses). La gemcitabina se administró en perfusión intravenosa a dosis de 1.200mg/m2 durante 30 min, en ciclos de 28 días (total de 6 ciclos), los días 1, 8 y 15 de cada ciclo. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron las citopenias. La hepatotoxicidad reversible fue el efecto adverso no hematológico más frecuentemente observado (13 pacientes, 40%). No se produjo ninguna muerte atribuida al medicamento. El segundo estudio98 es una serie de 33 pacientes, la mayoría MF intensamente tratadas (mediana de 5 esquemas de tratamientos previos) (31 pacientes) y 2 pacientes con linfoma anaplásico T CD30+. La dosis de gemcitabina fue menor que la del trabajo precedente (1.000mg/m2) pero su esquema de administración y número de ciclos administrados fue el mismo. La evaluación de la respuesta se realizó sobre variables que incluyeron el área cutánea afecta, tamaño de los ganglios linfáticos y citometría de flujo de sangre periférica. Se obtuvo respuesta en el 68% de los pacientes (2 RC). La mielosupresión fue el efecto adverso más frecuentemente observado (grado 3 en 8 pacientes/33) y característicamente fueron diagnosticados 2 síndromes hemolíticos urémicos en sendos pacientes afectos de SS. Otros efectos adversos fueron: elevación de las transaminasas hepáticas, mucositis, letargia, fiebre, hiperpigmentación, erupción maculopapular relacionada con la infusión y varios eventos cardiovasculares. Otro estudio multicéntrico más reciente99 muestra resultados en cuanto a respuesta superponibles a los comentados con anterioridad, pero con un perfil significativamente más tóxico.

Tiene indicación autorizada para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, mieloma múltiple en recaída tras trasplante de progenitores hematopoyéticos y en el sarcoma de Kaposi asociado con sida. La utilidad de la doxorrubicina liposomal pegilada (DOX-PEG) también ha sido demostrada en el tratamiento de pacientes con LCCT en estudios observacionales y retrospectivos. Recientemente un estudio prospectivo y multicéntrico100 ha analizado su uso sobre 25 pacientes afectos de MF y/o SS en estadios ≥II refractarios al menos a 2 líneas de tratamiento previo y en pacientes con LCCT de células grandes CD30+. La DOX-PEG fue utilizada cada 4 semanas a dosis de 40mg/m2/día administrada por vía intravenosa hasta 8 ciclos. Se obtuvo una tasa de RG objetiva del 56% (14 pacientes/25, 5 RC y 9 RP). En 10 pacientes con SS se observó un alto grado de respuesta (60%, 6 pacientes/10) incluyendo una RC. También se observó un importante grado de respuesta en LCCT que habían sufrido transformación, con un 50% de repuestas que incluyeron una RC. En general se observaron más efectos adversos que en los estudios precedentes, con 4 episodios de infecciones graves y algún evento cardíaco. DOX-PEG ha mostrado también una gran actividad en 5 LCCB (uno de la zona marginal y 4 linfomas difusos de células grandes «leg-type») en un estudio piloto italiano101 en fase II (dosis de 20mg/m2 cada 3 o 4 semanas) obteniendo una impresionante tasa de RC prolongada en 4 de ellos (80%). También han sido comunicados recientemente102 excelentes resultados con DOX-PEG asociada a bleomicina, vinblastina y dacarbacina (esquema CBVD) en 37 pacientes con LCP avanzados tanto de estirpe T (19 pacientes) como B (18 pacientes) obteniendo una tasa de RC del 88,8% y del 100% respectivamente. En el grupo de los LCCT se administraron entre 4 y 6 ciclos de CBVD y en los LCCB entre 2 y 6 (se añadió rituximab al esquema: R-CBVD). Su perfil de seguridad fue muy aceptable. En 3 pacientes (2 LCCT y un LCCB) se realizaron con posterioridad sendos trasplantes alogénicos de progenitores hematopoyéticos.