La combinación de metilcloroisotiazolinona (MCI) con metilisotiazolinona (MI), más conocida como Kathon CG® (MCI/MI) ha sido y continúa siendo ampliamente empleada como conservante tanto en productos de higiene y domésticos como industriales. Es la segunda causa de alergia a conservantes tras los liberadores de formol en Europa1. Durante los años 80 fueron comunicados un gran número de pacientes alérgicos a MCI/MI. Dado que se pensaba que su poder alergénico residía en MCI, se permitió en 2005 la utilización aislada de MI a concentraciones altas en cosméticos, y pronto aparecieron los primeros casos de dermatitis de contacto alérgica (DCA) por MI2. En la actualidad estamos viviendo un aumento considerable en la detección de pacientes alérgicos a MCI/MI y de MI3. De hecho, algunos autores alertan sobre una posible epidemia3,4 y MI ha sido nombrado alérgeno del año 2013 por la Sociedad Americana de Dermatitis de Contacto e incluido en la batería estándar Europea5. Por otra parte es muy probable que la concentración de MCI/MI presente en el parche de las baterías estándar europea y española no detecten un número no despreciable de alergias a MCI/MI o a MI6,7.

El objetivo principal de este artículo es realizar una actualización en la dermatitis de contacto alérgica a MCI/MI e MI. Revisaremos las principales fuentes de exposición y la legislación existente respecto a su uso, tanto doméstico como industrial. Aportaremos los datos epidemiológicos y clínicos existentes de la alergia a MCI/MI y expondremos nuestra forma de aproximación diagnóstica y terapéutica a estos pacientes.

La5-cloro-2-metil-3,4-isotiazolinona/2-metil-3,4-isotiazolinona (MCI/MI) y 2-metil-3,4-isotiazolinona (MI) pertenecen a las isotiazolinonas que son componentes orgánicos heterocíclicos utilizados como biocidas por su importante actividad antibacteriana y antifúngica en un gran abanico de pH. La combinación de MCI/MI es empleada como conservante en una proporción 3:1. La MI es un conservante menos potente que la combinación de MCI/MI, por lo que requiere concentraciones mayores para adquirir propiedades biocidas adecuadas. La única diferencia en la estructura molecular MCI y MI es la presencia de un cloro que condiciona una diferente interacción con las proteínas epidémicas con la formación de un intermedio muy electrófilo, y por lo tanto muy reactivo, que confiere a MCI un poder alergénico mayor8 (Fig. 1). Se han realizado estudios en animales y con voluntarios sanos que demostraron que MCI era un alérgeno 30 veces más potente que la forma no halogenada MI, y que MI era un sensibilizante leve-moderado sin capacidad para inducir sensibilización respiratoria. En otros 2 estudios en los que se aplicaron concentraciones de MI entre 100 y 600ppm se observó que se precisaban concentraciones de 600ppm o superiores para sensibilizar a voluntarios sanos9. En la prueba de sensibilización con ganglios linfáticos locales en ratones MI fue clasificado erróneamente por algunos autores como sensibilizante moderado. Se ha demostrado posteriormente que los resultados apuntaban a MI como sensibilizante potente10. Los comités científicos y evaluadores de EE. UU. y la UE concluyeron que el uso de MI a 100ppm era seguro para su empleo en cosméticos. Sin embargo, en estudios realizados poscomercialización, se ha observado que a pesar de unas concentraciones «seguras» de MI se han detectado casos de alergias a este conservante contenido en cosméticos1,2,9,11. Finalmente, en estudios realizados en unidades de alergia cutánea en pacientes con eczema, se ha observado a una incidencia relativa elevada, que apoya que estas sustancias son muy alergénicas12,13.

Figura 1.

Estructura molecular de MCI y MI.

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Estos conservantes están ampliamente distribuidos tanto a nivel usuario como industrial.

Usuarios

Los usuarios se los pueden encontrar en cosméticos y productos de higiene con y sin aclarado como jabones, geles, champús, productos sin aclarado para el cuidado del cuero cabelludo, protectores solares, desodorantes, cremas hidratantes, toallitas íntimas, toallitas para bebés y toallitas desmaquillantes faciales (Fig. 2).También están presentes en productos de limpieza como lavavajillas, detergentes, disolventes de manchas, limpiacristales, desengrasantes y ambientadores.

Figura 2.

A. Paciente con eczema de párpados y pruebas positivas a MCI/MI. B y C. La paciente lo atribuía a las toallitas desmaquillantes, por lo que cambió a las toallitas para pieles sensibles de la misma marca que no contenían MCI/MI y el eczema desapareció.

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En un estudio llevado a cabo en 2010 en Dinamarca se revisaron 1.272 etiquetas de cosméticos y se objetivó MCI/MI en 132 (10,4%)9. En cambio, MI estaba presente como conservante únicamente en 19 productos (1,5%) de los cuales un 70% eran productos con aclarado y la mitad de los productos sin aclarado eran toallitas higiénicas. Se midieron las concentraciones de MI, de las cuales el 74% contenía más de 50ppm y un 16% más de 95ppm. En 2 casos no se detectó MI. Posteriormente, en un estudio similar realizado en Dinamarca en 2013, se revisaron 1.795 productos cosméticos y se objetivó MI en 60 etiquetas (3,3%), que es más del doble respecto al estudio previo. Además, únicamente un 37% eran productos con aclarado, por lo que parece que existe un cambio en el empleo de este conservante hacia los productos sin aclarado4. En un estudio de fuentes realizado por Magnano et al. centrado en los productos de limpieza, MCI/MI estaba presente en un 35,7% y MI en un 10,3% de los mismos14. No existen estudios de fuentes en España, pero nuestra impresión es que en nuestro medio la presencia estos conservantes en productos cosméticos y de limpieza es mayor (Fig. 3).

Figura 3.

Paciente con eczema de contacto alérgico en las manos debido a MCI/MI (A y B) que aportó un número importante productos cosméticos y domésticos que contenían MCI y MI (C y D).

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La combinación de MCI/MI se emplea como conservante en Europa desde los años 70, y los primeros casos de dermatitis de contacto de origen profesional fueron descritos en los años 80. Poco después se publicaron casos en usuarios y en pocos años se alcanzaron tasas de sensibilización a MCI/MI del 3-8%17. Debido a esta «epidemia» en 1989 la Unión Europea limitó su concentración a 15-55ppm en productos industriales y 15ppm en productos cosméticos. Para algunos autores la instauración de esta medida ha sido efectiva18, pero otros consideran que no ha logrado disminuir suficientemente las tasas de sensibilización a MCI/MI11,17, ya que en los últimos 20 años se han mantenido los porcentajes de sensibilización en un rango de 1,8-4,4%6,11,12,18,19. Además, los últimos 4 años se ha producido un repunte alarmante en la sensibilización a MCI/MI (4-5%)3,18. Este dato también lo hemos constatado en nuestro servicio, donde hemos pasado de 4,49% en octubre de 2006-septiembre de 20086 a 10% en octubre de 2011-septiembre de 2013 (tabla 2). Este aumento podría ser debido a su empleo como sustituto del metildibromoglutaronitrilo, que se prohibió para su uso en cosméticos en 20083. Otra posible explicación es la introducción de MI a concentraciones altas con sensibilizaciones primarias a MI y posteriores reacciones cruzadas con MCI/MI12.

El MI como conservante aislado fue lanzado al mercado en el año 2000 para la conservación de productos industriales, y en 2004 fueron comunicados los primeros casos de DCA ocupacional a MI. Puesto que se consideraba un sensibilizante débil, en 2005 fue aprobado por la Unión Europea para su uso en cosméticos a 100ppm. Ya en 2010 se publicaron 7 casos de DCA a MI en usuarios2, y posteriormente se han publicado más casos. La prevalencia de sensibilizaciones a MI varía entre el 0,5 y 6% según los estudios1,4,5,18, y tiene una tendencia al alza3,12 (tabla 3). Algunos autores alertan sobre una posible epidemia de DCA a MI contenido en cosméticos, que es especialmente alarmante por la corta vida de comercialización de este conservante3–5, y solicitan el establecimiento de medidas preventivas urgentes y la realización de estudios más profundos3,18,20. En consecuencia, MI se ha incluido recientemente en la batería estándar europea5.

En resumen, las limitaciones impuestas no son suficientes para evitar que se desencadene una dermatitis en pacientes ya alérgicos a MCI/MI y MI21, y los datos parecen indicar que tampoco lo son para evitar nuevas sensibilizaciones. Por todo esto múltiples grupos de trabajo consideran que las medidas legislativas deberían ser más estrictas3,5,20,22,23.

La DCA a MCI/MI y MI se manifiesta generalmente en forma de un eczema subagudo o crónico dada la exposición casi diaria. Puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero las manos son la localización que se afecta con mayor frecuencia, tanto a nivel profesional como en usuarios, y tanto en adultos como en niños1,4,24 (Fig. 3). En muchas ocasiones simula una dermatitis irritativa crónica de tipo ama de casa. La cara es también una localización frecuente, en particular en mujeres jóvenes por exposición a cosméticos3 (Fig. 2). Los pacientes alérgicos a MI tienden a ser mayores que los pacientes alérgicos a MCI/MI4. Se han publicado múltiples casos de eczema perianal debido a DCA a MCI/MI y MI contenido en toallitas higiénicas en las que la sensibilización podría estar facilitada por la oclusión en un epitelio no queratinizante13,23.

Se han descrito casos de dermatitis aerotransportadas en pintores y trabajadores de la industria de la pintura, aunque también en usuarios a los que se les había pintado recientemente la casa. Algunos presentaron síntomas respiratorios que requirieron hospitalización2,20. La clínica puede durar varias semanas, lo que indica que MCI/MI y MI son liberados al aire ambiente durante este tiempo.

Nosotros hemos podido observar muchos casos que presentan lesiones de eczema de distribución parcheada y difusa con un predominio de afectación en pliegues, que simulan una dermatitis atópica y que son remitidos a nuestra consulta por una mala respuesta al tratamiento.

Finalmente, se han observado sensibilizaciones tras quemaduras masivas con estos componentes a concentraciones elevadas. Monsálvez et al. publicaron el caso de una trabajadora que sufrió una quemadura con MCI/MI y comenzó con lesiones eczematosas generalizadas en menos de 120h. Las pruebas epicutáneas fueron positivas a MCI/MI21.

Para llegar a un diagnóstico correcto es necesaria una historia y presentación clínica compatible, así como unas pruebas epicutáneas positivas con relevancia presente. La anamnesis debe incluir los productos cosméticos utilizados, el tipo de trabajo y los factores agravantes, como la actividad laboral y los cambios en los hábitos de vida, como el nacimiento de un niño o la pintura reciente del domicilio. Nos alertarán sobre la posibilidad de alergia a MCI/MI las profesiones de riesgo como pintores, la pintura reciente del domicilio y la sospecha por parte de los pacientes de que pudiera estar implicado un producto cosmético o de uso doméstico, tanto con aclarado como sin aclarado. Las manos estarán muy frecuentemente implicadas, sobre todo en los casos ocupacionales. Un eczema de localización perianal debe hacernos sospechar en estos agentes incluidos en las toallitas higiénicas. Finalmente, un eczema aerotransportado en pacientes con pintura reciente de su domicilio es altamente sospechoso. La realización de pruebas epicutáneas nos permitirá establecer el diagnóstico de alergia a MCI/MI. Una concentración ideal de un alérgeno es la que detecta la mayor cantidad de casos de DCA a un compuesto sin causar reacciones irritativas o sensibilización activa.

La MCI/MI está incluida en la batería estándar del Grupo Español de Investigación en Dermatitis de Contacto y Alergia Cutánea (GEIDAC) y en la batería europea a 100ppm, aunque en algunas como la inglesa o sueca se testa a 200 ppm7. En el TRUE test® la concentración empleada es equivalente a 150ppm.

La concentración óptima es controvertida. Un número creciente de autores considera que se debería testar MCI/MI a 200ppm, puesto que detectaría hasta un 46-50% más de casos de DCA a MCI/MI sin observarse reacciones irritativas6,7. En nuestro servicio en 2006-2008, gracias a la batería de cosméticos de Chemotechnique®, que incluye el MCI/MI a 200ppm, pudimos detectar un 24% de los pacientes alérgicos a MCI/MI que no hubiesen podido ser diagnosticados con la batería estándar6. La concentración de 300ppm también detecta más casos, pero el riesgo de sensibilización primaria es alto.

La MI a 2000ppm en agua ha sido incorporada recientemente a la batería estándar europea con los objetivos de detectar todas las alergias a MI, realizar un seguimiento en diferentes áreas topográficas y disponer de información para planear futuras medidas legislativas. La Sociedad Europea de Dermatitis de Contacto y el Grupo Europeo de Investigación de Medioambiente y Dermatitis de Contacto recomiendan la aplicación de MI en agua a una concentración de 2000ppm en un volumen de 15μl para una «FinnChamber®» de 8mm de diámetro que resulta en una dosis de 60μg/cm2. La elección de 2.000ppm se basó en estudios previos en los que no se detectaron sensibilizaciones activas con esa concentración, y en la experiencia acumulada en aproximadamente 8.500 pacientes5,22.

En nuestro servicio testamos en la batería estándar desde octubre de 2011 MCI/MI a 100ppm, MCI/MI a 200ppm y MI a 2000ppm y nos hemos encontrado con las siguientes situaciones:

• a)

  Positivo a MCI/MI 100 y 200ppm y negativo para MI. Hemos considerado que es una alergia a MCI detectada por el alérgeno de la estándar.

• b)

  Positivo a MCI/MI 100 y 200ppm y positivo para MI. Alergia a MI detectada por el alérgeno de la estándar.

• c)

  Positivo a MCI/MI 200ppm y negativo para MCI/MI 100ppm y MI. Se trataría de un falso negativo de la batería estándar que se detectaría aumentando la concentración de MCI/MI de la batería estándar a 200ppm.

• d)

  Positivo para MCI/MI 200ppm y MI y negativo para MCI/MI 100. Sería una alergia a MI que no se habría detectado con la batería estándar.

• e)

  No hemos detectado ningún caso que sea positivo para MI y negativo para MCI/MI 200ppm. Todos los casos de alergia a MI fueron detectados con MCI/MI a 200ppm que corresponde a una concentración de MI de 50ppm. Sin embargo, únicamente en un 68,2% de estos observamos positividad a MCI/MI a 100ppm.

En resumen, un parche de MCI/MI a 200ppm no solo permite detectar más casos de alergias a MCI/MI, sino que también detectaría los casos de alergia a MI. En nuestro estudio un cuarto de los pacientes alérgicos a MCI/MI o MI no hubiesen sido detectados con el parche de la batería estándar. Sin embargo, nos quedamos con la duda de si el paciente es alérgico a MCI, a MI o a ambos. En el caso en que estuvieran implicados los 2 alérgenos es muy difícil establecer cuál es el sensibilizante primario que ha dado lugar a la reacción cruzada. Debido al mayor poder alergénico y utilización de MCI, muchos autores apuntan a MCI como el sensibilizante primario más probable. Incluso explican el aumento de casos de alergias a estos conservantes por un aumento de exposición a MI en pacientes previamente sensibilizados a MCI/MI. Por otro lado, las reacciones concomitantes a MI en pacientes alérgicos a MCI/MI están en aumento. De este modo, pasaron de un 37% en el periodo 2006-2009 a un 76% en 2010-2012 en Dinamarca4. Esta circunstancia, unida a un poder alergénico de MI mayor del estimado inicialmente10, indica un papel creciente de MI como sensibilizante primario. Probablemente mientras no se teste separadamente MCI y MI será muy complicado establecer de manera precisa el agente sensibilizante1,9. No obstante, saber a cuál de los 2 alérgenos es alérgico el paciente carece de interés desde el punto de vista práctico, ya que la recomendación es la evitación de ambas sustancias, aunque solo sea alérgico a una dada la reactividad cruzada existente entre ambas.

Si las pruebas epicutáneas son positivas es necesario determinar su relevancia intentando buscar el agente causal. En nuestro servicio, cuando observamos una positividad en la primera lectura a las 48h, escribimos los nombres MCI y MI en 2 cuartillas. Encargamos al paciente que mire el etiquetado y apunte los productos cosméticos o de uso doméstico con los que entra en contacto que contienen estos conservantes; así podemos establecer más fácilmente la relevancia (Fig. 3).

En nuestra unidad recomendamos al paciente evitar tanto los productos con aclarado como sin él. Debido a las reacciones cruzadas en un paciente diagnosticado de DCA a MI, MCI/MI o ambos es importante evitar tanto la MI como MCI en el medio doméstico y laboral. Las recomendaciones que damos a estos pacientes están enumeradas en la tabla 4.

Las medidas de prevención primaria se establecen para evitar que se produzca una sensibilización. Creemos que se debería establecer un cambio legislativo con límites más estrictos en las concentraciones permitidas de MCI/MI y MI. Algunos autores abogan por una disminución a 7,5ppm en los productos sin aclarado, como ocurre en EE.UU., o incluso prohibirlos, como en Japón, por considerarse con mayor poder alergénico que los productos con aclarado1,11. También se ha propuesto repetidamente una disminución de la concentración permitida de MI en cosméticos3 por el aumento alarmante de casos de DCA a MI. Consideramos que es primordial el establecimiento de límites de concentración de MI en productos industriales y la obligatoriedad de etiquetado.

También sería interesante introducir nuevos conservantes o combinaciones menos alergénicas. En este sentido, el fenoxietanol provoca raramente dermatitis de contacto alérgica, pero suele ser necesaria su combinación con otros conservantes por su bajo poder antimicrobiano1,22. Se ha demostrado que la combinación de 0,2-0,4% de fenoxietanol y MI a 5ppm sería suficiente como conservante en cosméticos, y que la adición de fenoxietanol al 0,4% a MI en las pruebas epicutáneas en pacientes sensibilizados a MI no aumenta el número de positividades22. Por lo tanto, la combinación de fenoxietanol y MI parece una opción interesante para disminuir el número de sensibilizaciones.

MCI/MI y MI son conservantes ampliamente utilizados tanto a nivel doméstico como industrial, y se ha demostrado que son importantes sensibilizantes. Se está detectando un aumento importante de las alergias a los mismos en los últimos años. La forma de presentación clínica es muy variable, aunque debe descartarse en particular en eczemas de las manos, en la región facial o en eczemas generalizados de diagnóstico no establecido. Para llegar a un buen diagnóstico consideramos que se debería aumentar la concentración del parche de MCI/MI a 200ppm e incluir MI en la batería estándar del GEIDAC. Así mismo, es fundamental una monitorización estrecha por parte de las autoridades y probablemente unas medidas legislativas más estrictas.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.