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la funci&#243;n inmunol&#243;gica y el ambiente&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os ha ocurrido una aut&#233;ntica revoluci&#243;n en la investigaci&#243;n traslacional que ha permitido profundizar en el conocimiento de la patogenia de la DA y en el desarrollo de nuevas mol&#233;culas dirigidas a elementos clave de la inflamaci&#243;n&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo revisa aquellos aspectos clave en la patogenia de la enfermedad con repercusi&#243;n en potenciales dianas terap&#233;uticas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Patogenia</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DA se ha considerado un modelo de disbalance entre las respuestas de los linfocitos T <span class="elsevierStyleItalic">helper</span> &#40;Th&#41; 1&#47;Th2&#44; con distorsi&#243;n hacia un predominio Th2&#46; Los linfocitos Th2 producen interleucina &#40;IL&#41;-4 e IL-13&#44; que inhiben la expresi&#243;n de filagrina&#44; circunstancia que permite establecer una relaci&#243;n entre la disfunci&#243;n inmunol&#243;gica y la alteraci&#243;n de la funci&#243;n de barrera caracter&#237;stica de la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; diversos estudios traslacionales han centrado la patogenia de la DA en una respuesta Th2&#47;Th22 durante todo su curso&#44; con cierta participaci&#243;n de Th17&#44; y con una contribuci&#243;n adicional del eje Th1 en su etapa cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; este esquema es una evidente simplificaci&#243;n&#44; y la mayor o menor contribuci&#243;n de estas respuestas variar&#225; entre los subtipos de la enfermedad&#46; En este sentido&#44; se han caracterizado al menos 3 fenotipos inmunol&#243;gicos de DA&#44; en los que destaca la contribuci&#243;n de la respuesta Th17&#44; a pesar de que mantienen una activaci&#243;n importante Th2&#47;Th22&#58; la DA pedi&#225;trica&#44; que muestra una mayor participaci&#243;n de la inmunidad innata&#44; IL-9 e IL-33&#59; la variante intr&#237;nseca &#40;20&#37; de los adultos&#41;&#44; que t&#237;picamente se presenta con niveles normales de IgE y sin antecedentes personales o familiares de atopia&#44; y&#44; por &#250;ltimo&#44; el fenotipo asi&#225;tico&#44; en el que predominan fenotipos con marcada liquenificaci&#243;n o psoriasiformes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen adem&#225;s otros potenciales actores relevantes en el proceso patog&#233;nico&#46; De este modo&#44; los queratinocitos son un elemento activo y producen citocinas&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">thymic stromal lymphopoietin</span> &#40;TSLP&#41; &#8212;capaz de inducir la expresi&#243;n de OX40L a trav&#233;s de la activaci&#243;n de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras&#8212; y la IL-33 &#8212;que induce la expresi&#243;n de OX40L a trav&#233;s de la activaci&#243;n de las c&#233;lulas linfoides innatas del grupo 2&#8212;&#44; que amplifican la respuesta Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Son las llamadas alarminas&#44; un elemento de inmunidad innata y un amplificador r&#225;pido y potente de la respuesta inflamatoria&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las IL-4&#47;13 est&#225;n implicadas en la s&#237;ntesis de IL-31&#44; clave en la inducci&#243;n del prurito&#44; y de IL-5&#44; que media el reclutamiento de Th2 y eosin&#243;filos&#46; Por otro lado&#44; el prurito lleva al rascado&#44; que facilita la disfunci&#243;n de la barrera cut&#225;nea y la colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; capaz de perpetuar la respuesta Th2 y la sobreexpresi&#243;n de IL-4&#44; IL-13 e IL-22&#46; Esta mayor colonizaci&#243;n est&#225; facilitada por la menor expresi&#243;n de p&#233;ptidos antimicrobianos en la piel lesional y aparentemente sana de los pacientes con DA&#44; tambi&#233;n relacionada con la v&#237;a IL-4&#47;13 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente a la identificaci&#243;n de mol&#233;culas clave en la patogenia y&#44; por tanto&#44; potencialmente dianas terap&#233;uticas de anticuerpos monoclonales espec&#237;ficos&#44; se ha establecido la importancia de otras mol&#233;culas implicadas de forma transversal en el proceso inflamatorio&#46; En este apartado se ha estudiado la participaci&#243;n de la v&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">Janus kinase&#47;signal transducer and activator of transcription</span> &#40;JAK-STAT&#41;&#44; activada por la IL-4&#44; en la desregulaci&#243;n inmune en la DA&#46; La familia de las JAK est&#225; formada por 4 miembros &#40;JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3 y tirosina cinasa 2 &#91;TYK2&#93;&#41; y&#44; a diferencia de lo que ocurre en la alopecia areata o la psoriasis&#44; los 4 intervienen en la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los distintos elementos de esta familia forman parte de los receptores citopl&#225;smicos de numerosas IL &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Su inhibici&#243;n tendr&#237;a&#44; por lo tanto&#44; un impacto en numerosas IL implicadas en la respuesta Th2 y la activaci&#243;n de los eosin&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor conocimiento de las v&#237;as inflamatorias de la DA ha llevado al desarrollo de f&#225;rmacos dirigidos frente a distintas citocinas de forma espec&#237;fica&#44; as&#237; como en las v&#237;as del prurito&#44; y f&#225;rmacos de acci&#243;n amplia&#44; que intervienen sobre la se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; afectando a la producci&#243;n final de diversas citocinas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Tratamientos sist&#233;micos</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">F&#225;rmacos biol&#243;gicos</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Antagonismo de la respuesta celular Th2 &#40;IL-4 e IL-13&#41;</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Bloqueo de la v&#237;a IL-4&#47;IL-13</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-4 y la IL-13&#44; elementos clave de la respuesta Th2&#44; inician y dirigen la respuesta inmune en la DA&#44; de modo que el antagonismo espec&#237;fico frente a estas citocinas ha supuesto una revoluci&#243;n terap&#233;utica en esta enfermedad&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dupilumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la IL-4 y la IL-13 al bloquear la subunidad &#945; compartida en sus receptores &#40;IL-4R&#945;&#41;&#46; En 2 ensayos cl&#237;nicos &#40;EC&#41; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;SOLO-1 y SOLO-2&#41;&#44; de dise&#241;o id&#233;ntico&#44; en un total de 1&#46;379 pacientes adultos con DA moderada a grave&#44; la administraci&#243;n de dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2 semanas durante 16 semanas fue superior a placebo en el objetivo primario &#40;IGA de 0 o 1&#58; 38 y 36&#37; para dupilumab vs&#46; 10 y 8&#37; para placebo&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Tambi&#233;n fue superior para todos los objetivos secundarios &#40;EASI-75&#44; reducci&#243;n del prurito&#44; s&#237;ntomas de ansiedad y depresi&#243;n&#44; calidad de vida y necesidad de medicaci&#243;n de rescate&#41; en comparaci&#243;n con placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Otro EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> ha demostrado tambi&#233;n resultados positivos de dupilumab en combinaci&#243;n con corticoides t&#243;picos frente a placebo tras un a&#241;o de tratamiento &#40;EASI-75&#58; 65&#37; para dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2 semanas vs&#46; 22&#37; para placebo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Dos metaan&#225;lisis recientes muestran una eficacia superior a placebo&#44; con beneficios similares para las pautas de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales o cada 2 semanas&#46; Los principales efectos adversos espec&#237;ficos son las reacciones a la inyecci&#243;n local del f&#225;rmaco y la conjuntivitis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; En este momento se encuentran en su etapa final 2 EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en edad pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; En marzo de este a&#241;o&#44; la FDA ha extendido la aprobaci&#243;n de dupilumab a poblaci&#243;n adolescente de entre 12 y 17 a&#241;os&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la IL-13&#46; Bloquea de forma competitiva la uni&#243;n a 2 receptores distintos&#58; el receptor heterodim&#233;rico&#44; compuesto por IL-4R&#945; &#40;antagonizado por dupilumab&#41; e IL-13R&#945;1&#44; y el receptor se&#241;uelo IL-13R&#945;2&#44; que media la regulaci&#243;n end&#243;gena de IL-13&#46; Esta v&#237;a permite evaluar&#44; por lo tanto&#44; en qu&#233; medida la inhibici&#243;n de IL-4 puede ser redundante con respecto a IL-13 en la patog&#233;nesis de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b con 204 pacientes adultos con DA moderada a grave&#44; la administraci&#243;n de tralokinumab a dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2 semanas durante 12 semanas logr&#243; una reducci&#243;n del EASI frente a placebo &#40;media de cambio ajustada respecto al valor basal de &#8722;15&#44;7 vs&#46; &#8722;10&#44;8&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#41; y un mayor porcentaje de pacientes present&#243; un IGA 0-1 &#40;26&#44;7 vs&#46; 11&#44;8&#37;&#41;&#46; Estos resultados muestran tambi&#233;n una alta respuesta a placebo&#44; probablemente debido al uso concomitante de corticoides t&#243;picos en este EC&#46; Tambi&#233;n hubo una mejor&#237;a significativa en el SCORAD&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Dermatology Life Quality Index</span> y el prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En este momento est&#225;n en marcha EC de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de tralokinumab en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y adolescentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lebrikizumab es otro anticuerpo monoclonal dirigido frente a la IL-13&#46; Se une a la IL-13 soluble e inhibe su uni&#243;n al IL-4R&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; En un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en 209 pacientes adultos con DA moderada a grave&#44; el grupo tratado con lebrikizumab 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4 semanas present&#243; un mayor porcentaje de EASI-50 que el grupo tratado con placebo &#40;82&#44;4 vs&#46; 62&#44;3&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;026&#41;&#46; De nuevo&#44; hubo respuestas no despreciables en el grupo placebo&#44; que podr&#237;an atribuirse al uso concomitante de corticoides t&#243;picos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En este momento se encuentra activo un ensayo que eval&#250;a su eficacia a dosis de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2 y 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo espec&#237;fico de la IL-13 tambi&#233;n ha sido evaluado en el asma&#44; con mejor&#237;as modestas para tralokinumab y lebrikizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Al igual que en la DA&#44; la respuesta podr&#237;a ser mayor en aquellos pacientes con concentraciones m&#225;s elevadas de marcadores relacionados con la IL-13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se necesitan EC en monoterapia para evaluar la utilidad del bloqueo exclusivo de IL-13&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Bloqueo de la inducci&#243;n a la respuesta Th2&#58; TSLP&#44; OX40L e IL-33</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El eje Th2 tambi&#233;n incluye la v&#237;a de la TSLP&#44; clave en la interacci&#243;n entre la epidermis y la activaci&#243;n inmune innata y adaptativa&#44; al derivar la respuesta inflamatoria a un fenotipo al&#233;rgico a trav&#233;s de la activaci&#243;n de las c&#233;lulas dendr&#237;ticas inmaduras&#44; que expresan OX40L&#44; lo que permite la polarizaci&#243;n hacia una respuesta Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; De forma parecida&#44; IL-33&#44; producida por las c&#233;lulas epiteliales&#44; puede regular positivamente el eje TSLP-c&#233;lula dendr&#237;tica-OX40L&#44; participando en la inducci&#243;n y el mantenimiento de la respuesta Th2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de esta v&#237;a podr&#237;a ser interesante desde el punto de vista del tratamiento temprano&#44; debido a su participaci&#243;n en el inicio de la respuesta Th2&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal frente a TSLP&#44; recientemente evaluado en un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>a&#44; sin presentar una eficacia superior a placebo a las 16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; En este momento se encuentra en marcha otro EC de b&#250;squeda de dosis con tezepelumab &#40;NCT03809663&#41;&#46; Otra mol&#233;cula&#44; la MK-8226&#44; antagonista del receptor del TSLP&#44; fue evaluada en un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a distintas dosis&#44; por v&#237;a IV&#44; con resultados que muestran un descenso significativo del EASI a dosis de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en comparaci&#243;n con placebo a las 12 semanas &#40;10&#44;20 vs&#46; 0&#44;38&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;015&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un anticuerpo monoclonal frente a OX40&#44; el GBR 830&#44; ha sido evaluado frente a placebo a dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s IV durante 2 meses&#44; con resultados positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En este momento est&#225;n en marcha EC con otro inhibidor del OX40&#44; la mol&#233;cula KHK4093 &#40;NCT03096223 y NCT03703102&#41;&#44; as&#237; como con etokimab&#47;ANB020&#44; un anticuerpo monoclonal anti-IL-33 &#40;NCT03533751&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Antagonismo de la respuesta celular Th22</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfocitos Th22 son los principales productores de IL-22 y participan tanto en las formas agudas como cr&#243;nicas de la DA&#46; La IL-22 puede aumentar la disfunci&#243;n de barrera&#44; inducir hiperplasia epid&#233;rmica e inhibir prote&#237;nas clave en la queratinizaci&#243;n normal&#44; como la filagrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>a&#44; el uso de fezakinumab &#40;ILV-094&#41;&#44; un anti-IL-22&#44; a dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2 semanas&#44; consigui&#243; una mejor&#237;a&#44; aunque no significativa frente a placebo en la disminuci&#243;n del SCORAD en pacientes con DA moderada a grave&#46; El suban&#225;lisis de pacientes con DA grave s&#237; mostr&#243; diferencias significativas en la reducci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">Body Surface Area</span> &#40;BSA&#41; y el IGA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El beneficio de este f&#225;rmaco podr&#237;a estar limitado a pacientes con peor respuesta al bloqueo de la v&#237;a Th2 y con mayor expresi&#243;n de Th22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; aunque la evidencia hasta la fecha es limitada&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Antagonismo de la respuesta celular Th17</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha mencionado&#44; en la etapa cr&#243;nica de la DA y en determinados grupos de pacientes se mantiene una respuesta Th2 y Th22&#44; pero existe una activaci&#243;n paralela del eje Th1&#47;Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha estudiado el bloqueo de la IL-17A y la IL-17C&#46; Aunque los datos sobre la inhibici&#243;n de este eje en la DA son a&#250;n muy preliminares&#44; resulta interesante su desarrollo&#44; dado el potencial terap&#233;utico en determinados subfenotipos de DA&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Secukinumab&#44; un inhibidor selectivo de la IL-17A&#44; aprobado en la psoriasis&#44; ha sido evaluado recientemente en un EC de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en la DA &#40;NCT02594098&#41;&#44; con la pauta de inducci&#243;n empleada en la psoriasis y con un mantenimiento a dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;4 semanas o intensificado 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2 semanas&#46; Los resultados se encuentran pendientes de publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; est&#225;n en marcha estudios &#40;NCT03568071&#44; NCT03689829&#44; NCT03864627&#41; con un anticuerpo dirigido frente a la IL-17C&#44; MOR106&#44; que podr&#237;a mediar una disminuci&#243;n en los niveles de IgE y citocinas Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Bloqueo de la v&#237;a IL-31 y OSMR&#946; &#40;se&#241;alizaci&#243;n del prurito&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IL-31 es una citocina producida principalmente por los linfocitos Th2&#44; muy relacionada con el prurito&#44; en distintos tipos celulares&#44; incluyendo las neuronas perif&#233;ricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; La IL-31 se une a un receptor heterodim&#233;rico compuesto por el receptor &#945; de la IL-31 &#40;IL-31R&#945;&#41; y el receptor &#946; de oncastatina M &#40;OSMR&#946;&#41;&#46; Su bloqueo&#44; por tanto&#44; podr&#237;a tambi&#233;n romper el c&#237;rculo vicioso de prurito-rascado y el compromiso de la funci&#243;n de barrera epid&#233;rmica&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nemolizumab bloquea el receptor &#945; de la IL-31 &#40;IL-31R&#945;&#41;&#46; Hasta la fecha&#44; un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> controlado con placebo en adultos tratados con nemolizumab &#40;dosis de 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg o 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 4 semanas durante 12 semanas&#41; ha demostrado reducciones del prurito&#59; sin embargo&#44; la mejor&#237;a en escalas cl&#237;nicas no alcanz&#243; la significaci&#243;n estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;42</span></a>&#46; Nemolizumab podr&#237;a ser efectivo en la reducci&#243;n del prurito&#44; as&#237; como en la actividad cotidiana y la productividad laboral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; con un perfil de seguridad adecuado&#46; En este momento est&#225; pendiente la finalizaci&#243;n de un EC de b&#250;squeda de dosis &#40;NCT03100344&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;NCT01614756&#41; que investigaba el uso de un anti-IL-31 &#40;BMS-981164&#41; finaliz&#243; en una etapa temprana y no se han publicado los resultados&#46; A&#250;n se desconoce&#44; por tanto&#44; si los efectos del bloqueo sobre la IL-31 ser&#237;an solo sintom&#225;ticos sobre el prurito&#44; dado que estos no se han asociado a mejoras significativas en los &#237;ndices de inflamaci&#243;n cut&#225;nea&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se ha realizado un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>a&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>b con KPL-716&#44; un anticuerpo anti-OSMR&#946; que ha demostrado una mejor&#237;a del EASI y en las escalas de prurito comparado con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Antagonismo de la IgE</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Omalizumab&#44; un anti-IgE&#44; aprobado en el tratamiento del asma&#44; ha sido evaluado en un metaan&#225;lisis&#44; sin evidencia de efectividad global en adultos con DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Est&#225; en investigaci&#243;n su uso en poblaci&#243;n pedi&#225;trica &#40;NCT02300701&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Mol&#233;culas peque&#241;as</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyen agentes de administraci&#243;n oral que generan una reducci&#243;n amplia&#44; menos espec&#237;fica&#44; de la liberaci&#243;n de mediadores&#46; Esta estrategia tiene ventajas en la DA&#44; ya que&#44; a diferencia de la psoriasis&#44; no existe evidencia de la implicaci&#243;n fundamental de una mol&#233;cula clave en la patog&#233;nesis de la enfermedad&#46; Por el contrario&#44; esta menor especificidad podr&#237;a relacionarse con potenciales problemas de seguridad&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Inhibici&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n JAK-STAT</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este momento existen 4 inhibidores de JAK por v&#237;a oral en estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Baricitinib antagoniza a JAK 1 &#40;asociada con la modulaci&#243;n de las citocinas IL-4&#44; IL-6&#44; IL-10&#44; IL-13&#44; IL-31 e IFN-&#947;&#41; y JAK2 &#40;que modula las citocinas IL-5&#44; IL-6&#44; IL-23&#44; IL-31 e IFN-&#947;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;46</span></a>&#46; En el primer EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> la administraci&#243;n de baricitinib&#44; a dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a por v&#237;a oral&#44; en pacientes con DA moderada a grave&#44; se asoci&#243; a una mayor consecuci&#243;n de EASI-50 en comparaci&#243;n con placebo &#40;61 vs&#46; 37&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;027&#41; a las 16 semanas&#44; con buena tolerancia&#46; Entre los efectos adversos reportados se encuentra la elevaci&#243;n asintom&#225;tica de la creatina cinasa&#44; pero no hubo casos de eventos tromb&#243;ticos ni de herpes z&#243;ster<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Upadacitinib &#40;ABT-494&#41; y abrocitinib &#40;PF-04965842&#41; son inhibidores selectivos de JAK1&#44; de los que se dispone de resultados iniciales prometedores&#46; Un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b evalu&#243; el uso de upadacitinib a dosis de 7&#44;5&#47;15&#47;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg frente a placebo durante 16 semanas&#46; La reducci&#243;n en el EASI frente al valor basal fue del 74&#47;62&#47;39&#37; para las dosis de 30&#47;15&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; respectivamente&#44; mejor&#237;as que podr&#237;an ser similares a las obtenidas con dupilumab&#46; En este momento se encuentra activo un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de evaluaci&#243;n de la eficacia de upadacitinib en adultos y adolescentes &#40;NCT03607422&#41;&#46; Otro EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b evalu&#243; el uso de abrocitinib a dosis de 10&#47;30&#47;100&#47;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a frente a placebo&#44; con reducciones del EASI que solo fueron significativas para las dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;82&#44;6&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;59&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#41; frente a placebo &#40;35&#44;2&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Est&#225;n en marcha numerosos EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de abrocitinib a dosis de 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg frente a placebo &#40;NCT03349060&#44; NCT03575871&#44; NCT03627767 y NCT03422822&#41;&#44; as&#237; como un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> comparado con dupilumab &#40;NCT03720470&#41;&#46; Por &#250;ltimo&#44; ASN002 es un inhibidor dual de las v&#237;as JAK y SYK&#46; La inhibici&#243;n PAN-JAK afecta a la se&#241;alizaci&#243;n de diversas citocinas en la DA &#40;IL-4&#44; IL-13&#44; IL-31 e IL-33&#41;&#44; mientras que la inhibici&#243;n de SYK suprime la se&#241;alizaci&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;IL-1&#946;&#44; IL-10&#44; IL-17&#41;&#46; En el primer EC de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>b de ASNN002&#44; el porcentaje de pacientes que alcanz&#243; un EASI-50 a los 28 d&#237;as fue superior a placebo para las dosis de 40 y 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; est&#225;n activos EC de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con estos 4 f&#225;rmacos&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Antagonismo de la fosfodiesterasa 4</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se ha evaluado el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa &#40;PDE4&#41;&#44; de administraci&#243;n t&#243;pica y oral&#46; En la DA la actividad de la PDE4 en distintas c&#233;lulas inflamatorias est&#225; aumentada en comparaci&#243;n con la piel sana&#46; La PDE degrada el AMPc&#44; que normalmente inhibe la producci&#243;n de diversas citocinas proinflamatorias&#44; como la IL-4&#44; la IL-31 y la PGE-2&#46; El antagonismo de la PDE4 act&#250;a de forma amplia y no espec&#237;fica&#44; ya que eleva el AMPc intracelular y permite reducir la liberaci&#243;n de citocinas y quimiocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; apremilast 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h logr&#243; una reducci&#243;n del EASI superior a placebo &#40;31&#44;57 vs&#46; 10&#44;98&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;034&#41;&#46; Sin embargo&#44; no hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas en el EASI-50 ni en el prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; En este momento no hay nuevos EC con apremilast en DA&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Antagonismo del receptor de la histamina 4</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha estudiado el papel del antagonismo del receptor de la histamina 4&#44; que no solo lograr&#237;a un efecto antipruriginoso&#44; sino tambi&#233;n antiinflamatorio&#44; dado que la activaci&#243;n del receptor en el queratinocito interfiere en su proliferaci&#243;n y en la funci&#243;n de barrera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>a con un antagonista del receptor de la histamina 4&#44; JNJ-39758979&#44; mostr&#243; diferencias significativas en la reducci&#243;n del prurito&#44; no as&#237; del EASI&#46; Sin embargo&#44; este EC fue interrumpido debido a 2 casos de neutropenia grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Recientemente se han publicado los resultados de EC en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con otro antagonista del receptor de la histamina 4&#44; ZPL-3893787&#44; con disminuciones significativas frente a placebo del EASI y&#44; en cambio&#44; no significativas en el prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Bloqueo del receptor de la neuroquinina 1</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sustancia P&#44; mediadora del prurito&#44; se une principalmente al receptor de la neuroquinina 1&#44; que se expresa tanto en el sistema nervioso central como en la piel&#46; En este sentido&#44; antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 de administraci&#243;n oral&#44; como aprepitant&#44; podr&#237;an mejorar el prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su uso en la DA no parece aportar beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Otros inhibidores del receptor de la neuroquinina 1&#44; tradipitant y serlopitant&#44; est&#225;n siendo evaluados&#44; aunque tambi&#233;n con resultados modestos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los principales EC de los nuevos f&#225;rmacos sist&#233;micos&#44; y en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figuras 1 y 2</a> se se&#241;alan sus dianas terap&#233;uticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Tratamientos t&#243;picos</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma independiente a los avances en los f&#225;rmacos sist&#233;micos&#44; las terapias t&#243;picas siguen siendo esenciales tanto en la reparaci&#243;n de la funci&#243;n de barrera como en el transporte de mol&#233;culas antiinflamatorias&#46; M&#225;s all&#225; de los emolientes&#44; los corticoides y los inhibidores de la calcineurina&#44; se han desarrollado nuevas mol&#233;culas de peque&#241;o tama&#241;o que permiten considerar su uso t&#243;pico&#46;</p><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Inhibidores t&#243;picos de la se&#241;alizaci&#243;n JAK&#47;STAT</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual se encuentran en investigaci&#243;n inhibidores t&#243;picos de la v&#237;a JAK&#47;STAT&#46; Entre estos&#44; tofacitinib t&#243;pico al 2&#37; y ruxolitinib al 1&#44;5&#37; parecen tener eficacia en la reducci&#243;n del EASI y del prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; En un EC japon&#233;s&#44; delgocitinib&#44; un inhibidor PAN-JAK&#44; tambi&#233;n ha demostrado mejor&#237;as del EASI superiores al veh&#237;culo&#44; sin efectos adversos significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Inhibidores t&#243;picos de la PDE4</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El crisaborol t&#243;pico al 2&#37; es el primer inhibidor de la PDE4 aprobado en adultos y ni&#241;os mayores de 2 a&#241;os con DA leve a moderada&#46; En los EC de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se demostr&#243; una eficacia estad&#237;sticamente significativa en t&#233;rminos de IGA-0 &#40;51&#44;7&#37;&#41; e IGA-1 &#40;48&#44;5&#37;&#41; frente a veh&#237;culo &#40;40&#44;6 y 29&#44;7&#37;&#44; respectivamente&#41; a las 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Se han descrito reacciones adversas leves&#44; como dolor o quemaz&#243;n en el lugar de aplicaci&#243;n&#46; Est&#225;n en marcha EC con otros inhibidores de la PDE4&#44; como las mol&#233;culas E6005 y AN2898<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Ominagan</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La menor producci&#243;n de p&#233;ptidos antimicrobianos en la DA facilita la colonizaci&#243;n y la infecci&#243;n microbiana e incrementa la respuesta inflamatoria&#46; En este sentido&#44; se ha desarrollado ominagan en gel&#44; un p&#233;ptido antimicrobiano evaluado en 2 EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#59; aunque se desconocen sus resultados&#44; existen publicaciones que indican buena tolerancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tapinarof</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tapinarof es un antiinflamatorio no esteroideo que act&#250;a como agonista del receptor de hidrocarburo arilo&#44; pudiendo mejorar la funci&#243;n de barrera y limitar la respuesta Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; En un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> el uso de tapinarof al 1&#37; 2 veces al d&#237;a demostr&#243; diferencias significativas en el IGA 0-1 y en la reducci&#243;n del EASI&#44; el SCORAD y el BSA frente al veh&#237;culo&#44; con buena tolerancia y desarrollo de 2 casos de dermatitis de contacto sobre 165 pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">PR022 &#40;&#225;cido hipocloroso&#41;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una serie de casos de pacientes con DA&#44; el uso al 0&#44;008 y 0&#44;002&#37; de &#225;cido hipocloroso t&#243;pico&#44; en hidrogel&#44; se asoci&#243; a una reducci&#243;n del prurito&#46; Se cree que el &#225;cido hipocloroso podr&#237;a disminuir las concentraciones de distintas citocinas&#44; como el TNF-&#945;&#44; la IL-2&#44; el IFN-&#947; o la histamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Est&#225; en marcha un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en adultos con DA leve-moderada &#40;NCT03351777&#41;&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">SP14019&#47;Cyclatop</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SP14019&#47;Cyclatop es una formulaci&#243;n t&#243;pica en espray de ciclosporina al 5&#37;&#44; evaluada en un EC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en pacientes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os &#40;NCT02865356&#41;&#46; Sus resultados fueron presentados en el congreso europeo de dermatolog&#237;a del 2018&#44; con mejor&#237;as significativas del EASI y el IGA frente al veh&#237;culo a las 4 semanas&#44; con buena tolerancia y escasa absorci&#243;n sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se resumen los f&#225;rmacos t&#243;picos en v&#237;as de investigaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el mayor conocimiento de la patogenia de la DA&#44; m&#225;s all&#225; del eje Th2&#44; ha permitido el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos&#44; t&#243;picos y sist&#233;micos &#8212;biol&#243;gicos y mol&#233;culas peque&#241;as&#8212;&#44; dirigidos frente a elementos clave de la inflamaci&#243;n&#46; Aunque la psoriasis representa una referencia de medicina traslacional por sus similitudes con la DA&#44; los resultados todav&#237;a est&#225;n lejos de los obtenidos en aquella enfermedad&#46; En la actualidad&#44; todav&#237;a est&#225; en discusi&#243;n si la mejor estrategia pasa por la inhibici&#243;n de elementos concretos del proceso inflamatorio a trav&#233;s de anticuerpos monoclonales &#8212;por ejemplo&#44; dupilumab&#8212; o mol&#233;culas m&#225;s transversales y menos espec&#237;ficas &#8212;por ejemplo&#44; upadicitinib&#8212;&#46; El avance en la investigaci&#243;n de las nuevas terapias y la estratificaci&#243;n en los distintos subtipos o subfenotipos de DA en los pr&#243;ximos a&#241;os parece esencial para llegar a tratamientos efectivos&#44; a largo plazo&#44; con un perfil de seguridad aceptable&#44; especialmente en las formas moderadas a graves&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#46;M&#46; Carrascosa ha recibido honorarios como ponente y asesor para Sanofi y como IP&#47;SI en ensayos cl&#237;nicos para Sanofi&#44; Lilly&#44; Leo-Pharma&#44; Pfizer&#44; Amgen&#46; M&#46; Munera-Campos ha participado y recibido honorarios como SI en ensayos cl&#237;nicos para Lilly&#44; Leo-Pharma y Pfizer&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La dermatitis at&#243;pica es la dermatosis inflamatoria m&#225;s frecuente y hasta un 20&#37; de los casos pueden clasificarse como moderados a graves&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha producido un avance en el conocimiento de la patogenia&#44; centrada en la v&#237;a Th2&#44; pero con una participaci&#243;n marcada de la v&#237;a Th22 y de los ejes Th1 y Th17&#44; de la disfunci&#243;n de la barrera epid&#233;rmica&#44; el prurito y la se&#241;alizaci&#243;n JAK&#47;STAT&#46; Este progreso ha condicionado el desarrollo de nuevas terapias sist&#233;micas&#44; entre las que destacan f&#225;rmacos biol&#243;gicos dirigidos frente a la IL-4&#47;13&#44; como dupilumab&#44; tralokinumab y lebrikizumab&#44; pero tambi&#233;n mol&#233;culas peque&#241;as&#44; como los inhibidores de JAK&#44; entre los que se incluyen baricitinib&#44; upadicitinib y abrocitinib&#46; Entre las innovaciones en los tratamientos t&#243;picos se incluyen los inhibidores de la PDE4 y de JAK&#47;STAT&#46; Este art&#237;culo repasa los principales avances terap&#233;uticos en dermatitis at&#243;pica&#44; para los que son esenciales la caracterizaci&#243;n de los subtipos cl&#237;nicos y moleculares clave en su patog&#233;nesis&#46;</p></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Atopic dermatitis is the most common inflammatory skin disease and up to 20&#37; of cases can be classified as moderate to severe&#46; Our understanding of the pathogenesis of this disease has improved in recent years&#46; The process is primarily driven by the Th2 pathway&#44; but with significant contributions from the Th22 pathway&#44; the Th1 and Th17 axes&#44; epidermal barrier dysfunction&#44; pruritus&#44; and JAK&#47;STAT signaling&#46; Advances in our understanding of the pathogenesis of atopic dermatitis have led to the development of new systemic treatments&#46; Of particular note are biologic agents targeting IL-4 and IL-13 &#40;e&#46; g&#46;&#44; dupilumab&#44; tralokinumab&#44; and lebrikizumab&#41; and small molecules&#44; such as JAK inhibitors &#40;e&#46; g&#46;&#44; baricitinib&#44; upadacitinib&#44; and abrocitinib&#41;&#46; Novel topical treatments include phosphodiesterase 4 and JAK&#47;STAT inhibitors&#46; In this article&#44; we review the main advances in the treatment of atopic dermatitis&#46; Characterization of clinical and molecular phenotypes with a key pathogenic role is essential for driving these advances&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gravedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayos cl&#237;nicos &#40;ID&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmacos biol&#243;gicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antagonismo del eje TH2</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antagonismo espec&#237;fico de IL-4&#47;IL-13</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dupilumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-4&#44; IL-13 &#40;IL-4R&#945;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1 &#40;dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d vs&#46; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d vs&#46; placebo&#41;Durante 16 semanas&#42;Grupos con dupilumab&#58; dosis de carga de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg el d&#237;a 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dupilumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d vs&#46; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d vs&#46; placeboObjetivo primario&#58; IGA 0-1SOLO-1&#58; 37 vs&#46; 38 vs&#46; 10&#37;SOLO-2&#58; 36 vs&#46; 36 vs&#46; 8&#37;Mejor&#237;a significativa del EASI-75&#44; BSA&#44; SCORAD&#44; GISS&#44; prurito y calidad de vida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacciones en el lugar de inyecci&#243;nConjuntivitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02277743</span>&#40;SOLO-1&#41;<span class="elsevierStyleUnderline">NCT02277769</span>&#40;SOLO-2&#41;NCT02612454NCT03054428&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tralokinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-13 &#40;IL-13R&#945;1 e IL-13R&#945;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIbIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;tralokinumab 45&#44; 150 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d vs&#46; placebo&#41;Uso concomitante de corticoides t&#243;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tralokinumab 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#58; reducci&#243;n del EASI &#40;diferencia media ajustada&#44; &#8722;4&#44;94&#59; IC 95&#37; &#8722;8&#44;76 a &#8722;1&#44;13&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; IGA 0-1&#58; 26&#44;7 vs&#46; 11&#44;8&#37; para placebo&#46; Mejor&#237;a significativa del SCORAD&#44; DLQI y prurito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacciones en el lugar de inyecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02347176</span>NCT03131648NCT03160885NCT03363854NCT03526861&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lebrikizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;lebrikizumab 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;DU&#41; vs&#46; 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;DU&#41; vs&#46; 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s vs&#46; placebo&#41;Uso concomitante de corticoides t&#243;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Objetivo primarioEASI-50&#58; lebrikizumab 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s &#40;82&#44;4&#37;&#41; vs&#46; placebo &#40;62&#44;3&#37;&#41;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;026&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacciones en el lugar de inyecci&#243;nInfecciones herp&#233;ticas leves&#44; eosinofilia perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02340234</span>NCT03443024&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antagonismo de la polarizaci&#243;n Th2&#58; TSLP&#44; OX40L e IL-33</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tezepelumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TSLP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIaIIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1 &#40;tezepelumab 280<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s vs&#46; placebo&#41;Uso concomitante de corticoides t&#243;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EASI-50 &#40;tezepelumab 64&#44;7&#37; vs&#46; placebo 48&#44;2&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;091&#41;No diferencias estad&#237;sticamente significativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacciones en el lugar de inyecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02525094</span>NCT03809663&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MK-8226&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TSLP-R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suspendido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01732510</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GBR 830&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">OX40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IVSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIaIIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 3&#58;1GBR 830 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg vs&#46; placebo d&#237;as 1 y 29&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje de pacientes que alcanzan EASI-50 con GBR 830 superior a placebo&#44; pero no diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;44 vs&#46; 20&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02683928</span>NCT03568162&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KHK4083&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">OX40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KHK-4083 0&#44;003 y 0&#44;001<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y dosis ascendentes hasta 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tolerancia&#44; seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&#46; Se ha descrito el desarrollo de anticuerpos anti-KHK4083&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT03096223</span>NCT03703102&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Etokinab &#40;ANB020&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Etokinab vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT03533751</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antagonismo de la respuesta TH22</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fezakinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 2&#58;1Fezakinumab 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;d&#237;a 0&#41;&#44; seguido de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s &#40;&#250;ltima administraci&#243;n la semana 10&#41; vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n del SCORAD solo en el subgrupo de DA grave a las 12 semanas &#40;36&#44;4 vs&#46; 22&#44;3&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; y a las 20 semanas &#40;46&#44;2 vs&#46; 22&#44;6&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; No significaci&#243;n estad&#237;stica en el total &#40;incluyendo DA moderada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nasofaringitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01941537</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antagonismo de la respuesta TH17 e IL-23</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Secukinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-17A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio paralelo con secukinumab &#40;misma posolog&#237;a que en psoriasis&#41; vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n a las 16 semanas&#46; Pendiente de publicaci&#243;n de resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02594098</span>NCT03568136&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MOR106&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-17C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MOR106 a distintas dosis vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT03568071</span>NCT03689829NCT03864627&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ustekinumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-12&#44; IL-23 &#40;p40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio cruzado con ustekinumab &#40;misma posolog&#237;a que en psoriasis&#41; vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mayor porcentaje de pacientes lograron una respuesta SCORAD-50 vs&#46; placebo&#44; pero no estad&#237;sticamente significativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01806662</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Bloqueo de la v&#237;a IL-31 y OSMR&#946;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nemolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-31RA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1Nemolizumab &#40;0&#44;1&#44; 0&#44;5 o 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducciones significativas del prurito dependientes de dosis para nemolizumab &#40;&#8722;63&#44;1&#37; para dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg vs&#46; &#8722;20&#44;9&#37;&#41;&#46; Mejor&#237;a del EASI y SCORAD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacciones en el lugar de inyecci&#243;n&#44; nasofaringitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01986933</span>NCT03100344&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BMS-981164&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suspendido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01614756</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KPL-716&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">OSMR&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&#47;SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dosis de 0&#44;3&#44; 1&#44;5 y 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejores resultados en reducci&#243;n del EASI y del prurito para las dosis de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena toleranciaCefalea&#44; hiporexia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mikhak et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antagonismo de la IgE o de IL-5</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Omalizumab &#40;aprobado en asma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a graveGrave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIIV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CompletadoActivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">OmalizumabOmalizumab vs&#46; placebo en pacientes de 4-19 a&#241;os con IgE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KU&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01179529</span><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02300701</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ligelizumab &#40;QGE031&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgE &#40;mayor afinidad que omalizumab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1 &#40;ligelizumab&#47;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s vs&#46; placebo vs&#46; CsA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01552629</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mepolizumab &#40;aprobado en asma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suspendido &#40;futilidad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mepolizumab 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Finalizaci&#243;n prematura del ensayo tras an&#225;lisis estad&#237;stico intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se ha demostrado eficacia&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT03055195</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">F&#225;rmacos mol&#233;cula peque&#241;a</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Inhibici&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n JAK-STAT</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baricitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&#44; JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CompletadoActivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1 &#40;baricitinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; placebo&#41; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;dJunto a aplicaci&#243;n t&#243;pica de corticoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EASI-50&#58; mayor proporci&#243;n de pacientes para baricitinib 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo &#40;61 vs&#46; 37&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;027&#41; a las 16 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia &#40;no casos de neoplasia&#44;eventos tromb&#243;ticos ni cardiovasculares&#41;&#44; ni herpes z&#243;ster&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02576938</span>NCT03334396NCT03334422NCT03334435NCT03428100NCT03435081NCT03559270NCT03733301NCT03952559&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Upadacitinib &#40;ABT-494&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIbIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CompletadoActivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;upadacitinib 7&#44;5&#44; 15 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n media del EASI a las 16 semanas a dosis de 30&#47;15&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fue del 74&#47;62&#47;39&#37; vs&#46; placebo &#40;23&#37;&#41;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&#46; Infecciones respiratorias de v&#237;as altas y acn&#233;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02925117</span>NCT03607422NCT03568318NCT03738397NCT03661138&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Abrocitinib &#40;PF-04965842&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIbIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CompletadoActivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;abrocitinib 10&#44; 30&#44; 100 y 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; placebo&#41; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Porcentaje IGA 0-1 y mejor&#237;a de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos respecto el basal&#44; significativamente mayor para abrocitinib 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d vs&#46; placebo &#40;44&#44;5 vs&#46; 6&#44;3&#37;&#41; a las 12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&#44; un caso de eccema herpeticum y uno de neumon&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02780167</span>NCT03349060NCT03422822NCT03575871NCT03627767NCT03720470&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ASN002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAN-JAK &#40;JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3&#44; TYK&#41;&#44; SYK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;ASN002 20&#44; 40 y 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo&#41;Durante 28 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proporci&#243;n de pacientes que alcanzan EASI-75 significativamente superior para ASN002 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;71&#44;4&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;06&#41; y para ASN002 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;33&#44;3&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;65&#41; vs&#46; placebo &#40;22&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT03139981</span>NCT03531957&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antagonismo de la PDE4</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Apremilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDE4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dise&#241;o paralelo 1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;apremilast 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; placebo&#47;apremilast 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; placebo&#47;apremilast 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n significativa del EASI respecto al basal a las 12 semanas de apremilast 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; placebo &#40;31&#44;57 vs&#46; 10&#44;98&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;034&#41;&#46; No ventajas respecto a EASI-50 ni prurito&#46; No diferencias significativas a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diarrea&#44; n&#225;useas&#44; molestias abdominales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02087943</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Antagonismo del H4R</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JNJ-39758979&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suspendido &#40;efectos adversos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JNJ-39758979 300 o 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Terminaci&#243;n temprana del ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dos casos de neutropenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01497119</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ZPL389&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ZPL-389 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a significativa del EASI &#40;50 vs&#46; 27&#37;&#41;&#46; No diferencias significativas en cuanto al prurito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02424253</span>NCT03517566&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Bloqueo del NKR1</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Serlopitant&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NKR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve&#44; moderada o grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1 &#40;serlopitant 1 y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg vs&#46; placebo&#41;6 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n del prurito no significativa frente a placebo &#40;&#8722;2&#44;25 vs&#46; &#8722;2&#44;32 vs&#46; &#8722;2&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02975206</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tradipitant&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NKR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve&#44; moderada o grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIIIIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CompletadoCompletadoActivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1 &#40;tradipitant 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n del prurito no significativa frente a placeboSin otros resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02004041</span>NCT02651714NCT03568331&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Agonismo del kOR</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Asimadolina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agonista del kOR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve&#44; moderada o grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1 &#40;amisadolina 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; placebo&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT02475447&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="10" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Otras mol&#233;culas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">DS107&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DGLA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1 &#40;DS107 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g vs&#46; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g vs&#46; placebo&#41;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT02864498&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gravedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ensayos cl&#237;nicos &#40;ID&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores t&#243;picos de la se&#241;alizaci&#243;n JAK&#47;STAT</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tofacitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAN-JAK &#40;m&#225;s selectivo JAK1 y JAK3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1Tofacitinib 2&#37; t&#243;pico vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a del EASI respecto al basal significativamente superior al veh&#237;culo &#40;&#8722;81&#44;7 vs&#46; &#8722;29&#44;9&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Mejor&#237;as significativas del PGA&#44; BSA y del prurito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&#46; Dolor&#47;quemaz&#243;n en el lugar de aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02001181</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ruxolitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&#44; JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ruxolitinib a distintas concentraciones vs&#46; triamcinolona 0&#44;1&#37; vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a del EASI respecto al basal significativamente superior al placebo para las dosis de 1&#44;5&#37; &#63;una o 2 veces al d&#237;a&#63; y 0&#44;5&#37; &#63;una vez al d&#237;a&#63; a las 4 semanas &#40;71&#44;6&#47;67&#47;52&#44;2&#37; vs&#46; 15&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT03011892</span>NCT03257644NCT03745651NCT03920852&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cerdulatinib &#40;RVT-502&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAN-JAK&#44; SYK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Delgocitinib &#40;JTE-052&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PAN-JAK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 2&#58;2&#58;2&#58;2&#58;1&#58;1 &#40;delgocitinib 0&#44;25&#37;&#44; 0&#44;5&#37;&#44; 1&#37;&#44; 3&#37;&#44; veh&#237;culo&#44; tacrolimus 0&#44;1&#37;&#41; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a del EASI respecto al basal para todas las dosis de delgocitinib &#40;0&#44;25&#44; 0&#44;5&#44; 1 y 3&#37;&#41; significativamente superior al veh&#237;culo &#40;&#8722;41&#44;7&#44; &#8722;57&#44;1&#44; &#8722;54&#44;9&#44; &#8722;72&#44;9 vs&#46; 12&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Reducci&#243;n del prurito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">JapicCTI-152887</span>NCT03725722NCT03826901NCT03683719&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SNA-125&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK3&#44; TrkA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores de la PDE4</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Crisaborol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDE4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 ensayos de intervenci&#243;n id&#233;ntica&#44; pacientes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;osAleatorizaci&#243;n 2&#58;1 &#40;crisaborol&#58;veh&#237;culo&#41;Aplicaci&#243;n 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n a las 4 semanas del IGA 0&#47;1&#44; con mejor&#237;as significativas frente al veh&#237;culo&#58; 51&#44;7 vs&#46; 40&#44;6&#37;&#44; p&#160;&#61;&#160;0&#44;005&#59; 48&#44;5 vs&#46; 29&#44;7&#37;&#44; p&#160;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0019&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor&#47;quemaz&#243;n en el lugar de aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02118766</span><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02118792</span>NCT01301508NCT01602341NCT01652885NCT03233529NCT03260595NCT03250663&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E6005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDE4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1 &#40;E6005 0&#44;2&#37; vs&#46; veh&#237;culo&#41;Aplicaci&#243;n 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n a la semana 12&#58; reducci&#243;n significativa del EASI respecto al basal &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;030&#41; y SCORAD &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01461941</span>NCT01179880NCT02094235&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AN2898&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDE4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Comparaci&#243;n con placebo de AN2898 al 2&#37; en una lesi&#243;n activa vs&#46; placebo en otra lesi&#243;n activaAplicaci&#243;n 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a significativa del ADSI respecto al basal&#44; mayor proporci&#243;n de lesiones con aclaramiento total o parcial ADSI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#59; 48 vs&#46; 33&#37;&#41; en comparaci&#243;n con el veh&#237;culo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01301508</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MM36 &#40;OPA-15406&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDE4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CompletadoActivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1MM36 0&#44;3&#37; vs&#46; 1&#37; vs&#46; veh&#237;culoAplicaci&#243;n 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n de IGA de 0&#47;1 o reducci&#243;n en 2 puntos&#58; MM36 al 1&#37;&#58; 20&#44;9 vs&#46; 2&#44;7&#37; para el veh&#237;culo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0165&#41; a la semana 4&#46; Reducci&#243;n de EASI&#58; OPA-15406 al 1&#37;&#58; 39 vs&#46; 3&#37; para el veh&#237;culo&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41; a la semana 2Reducci&#243;n del prurito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02068352</span>NCT02945657NCT02914548NCT03018691NCT01702181NCT02334787NCT03961529&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Roflumilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDE4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1Roflumilast 0&#44;5&#37; vs&#46; veh&#237;culoAplicaci&#243;n 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se observaron diferencias en SCORAD&#44; prurito &#40;EVA 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; ni TEWL a la semana 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT01856764</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="9" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otras dianas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Omiganan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Es un PAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;omiganan 1&#37;&#44; 1&#44;75&#37;&#44; 2&#44;5&#37;&#44; veh&#237;culo&#41;Aplicaci&#243;n 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n a las 7 semanas del SCORAD&#44; EASI e IGAResultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NCT03091426NCT02456480&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tapinarof &#40;GSK2894512&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agonista del AhR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;tapinarof 1&#37; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#44; 1&#37; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#44; 0&#44;5&#37; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#44; 0&#44;5&#37; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#44; veh&#237;culo 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#44; veh&#237;culo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#41;&#42;Pacientes de 12-65 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proporci&#243;n de pacientes con IGA de 0 o 1&#58; 53&#37; &#40;tapinarof 1&#37; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#41; vs&#46; 24&#37; &#40;veh&#237;culo 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>v&#47;d&#41; a las 12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena toleranciaDermatitis de contacto &#40;infrecuente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02564055</span>NCT01098734NCT00837551&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PR022&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#193;cido hipocloroso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1 &#40;PR022 al 0&#44;05&#37;&#44; 0&#44;1&#37;&#44; veh&#237;culo&#41;Durante 28 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT03351777</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SP14019&#47;Cyclatop&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CsA t&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1Soluci&#243;n de ciclosporina al 5&#37; vs&#46; veh&#237;culoDurante 4 semanasPacientes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;as significativas de Cyclatop frente a veh&#237;culo en EASI &#40;51&#44;2 vs&#46; 23&#44;6&#37;&#41;&#44; ADSI &#40;55&#44;4 vs&#46; 34&#37;&#41; e IGA &#40;61&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Buena tolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02865356</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Q301&#47;Zyleuton&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antagonista del CRTH2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada a grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1Q301 en crema &#40;dosis no conocidas&#41; al vs&#46; placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados no publicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleUnderline">NCT02426359</span>NCT03571620&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VTP-38543&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Agonista del LXR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leve a moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&#47;II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Completado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aleatorizaci&#243;n 1&#58;1&#58;1&#58;1&#58;1 &#40;VTP-38543 0&#44;05&#37;&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; 0&#44;15&#37;&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; veh&#237;culo sin Transcutol&#174;&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; vs&#46; VTP-38543 1&#37;&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h vs&#46; veh&#237;culo sin Transcutol&#174;&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;Durante 28 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
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Vol. 111. Issue 3.
Pages 205-221 (April 2020)
Visits
26505
Vol. 111. Issue 3.
Pages 205-221 (April 2020)
REVISIÓN
Open Access
Innovación en dermatitis atópica: de la patogenia a la terapéutica
Innovation in Atopic Dermatitis: From Pathogenesis to Treatment
Visits
26505
M. Munera-Campos
Corresponding author
monicamunera@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, J.M. Carrascosa
Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, Barcelona, España
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Tabla 1. Resumen de los tratamientos sistémicos de nuevo desarrollo y en fases de investigación para dermatitis atópica
Tabla 2. Resumen de los tratamientos tópicos de nuevo desarrollo y en fases de investigación para dermatitis atópica
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Resumen

La dermatitis atópica es la dermatosis inflamatoria más frecuente y hasta un 20% de los casos pueden clasificarse como moderados a graves. En los últimos años se ha producido un avance en el conocimiento de la patogenia, centrada en la vía Th2, pero con una participación marcada de la vía Th22 y de los ejes Th1 y Th17, de la disfunción de la barrera epidérmica, el prurito y la señalización JAK/STAT. Este progreso ha condicionado el desarrollo de nuevas terapias sistémicas, entre las que destacan fármacos biológicos dirigidos frente a la IL-4/13, como dupilumab, tralokinumab y lebrikizumab, pero también moléculas pequeñas, como los inhibidores de JAK, entre los que se incluyen baricitinib, upadicitinib y abrocitinib. Entre las innovaciones en los tratamientos tópicos se incluyen los inhibidores de la PDE4 y de JAK/STAT. Este artículo repasa los principales avances terapéuticos en dermatitis atópica, para los que son esenciales la caracterización de los subtipos clínicos y moleculares clave en su patogénesis.

Palabras clave:
Dermatitis atópica
Patogenia
Biológicos
Dupilumab
JAK
Tratamiento tópico
Abstract

Atopic dermatitis is the most common inflammatory skin disease and up to 20% of cases can be classified as moderate to severe. Our understanding of the pathogenesis of this disease has improved in recent years. The process is primarily driven by the Th2 pathway, but with significant contributions from the Th22 pathway, the Th1 and Th17 axes, epidermal barrier dysfunction, pruritus, and JAK/STAT signaling. Advances in our understanding of the pathogenesis of atopic dermatitis have led to the development of new systemic treatments. Of particular note are biologic agents targeting IL-4 and IL-13 (e. g., dupilumab, tralokinumab, and lebrikizumab) and small molecules, such as JAK inhibitors (e. g., baricitinib, upadacitinib, and abrocitinib). Novel topical treatments include phosphodiesterase 4 and JAK/STAT inhibitors. In this article, we review the main advances in the treatment of atopic dermatitis. Characterization of clinical and molecular phenotypes with a key pathogenic role is essential for driving these advances.

Keywords:
Atopic dermatitis
Pathogenesis
Biologics
Dupilumab
JAK
Topical treatment
Full Text
Introducción

La dermatitis atópica (DA) es la dermatosis inflamatoria más frecuente, con una prevalencia estimada del 10-15% en niños y un 2-10% en adultos en la población occidental1. Hasta un 20% de los casos de DA pueden clasificarse como formas moderadas a graves de acuerdo con distintas escalas de medición clínicas; entre las más empleadas, se encuentran el Investigator Global Assessment (IGA), el Eczema Area and Severity Index (EASI) y el SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD)2,3.

Desde la perspectiva clínica existe una notable variabilidad fenotípica condicionada por una compleja interacción entre la genética, la función inmunológica y el ambiente. En los últimos años ha ocurrido una auténtica revolución en la investigación traslacional que ha permitido profundizar en el conocimiento de la patogenia de la DA y en el desarrollo de nuevas moléculas dirigidas a elementos clave de la inflamación.

Este artículo revisa aquellos aspectos clave en la patogenia de la enfermedad con repercusión en potenciales dianas terapéuticas.

Patogenia

La DA se ha considerado un modelo de disbalance entre las respuestas de los linfocitos T helper (Th) 1/Th2, con distorsión hacia un predominio Th2. Los linfocitos Th2 producen interleucina (IL)-4 e IL-13, que inhiben la expresión de filagrina, circunstancia que permite establecer una relación entre la disfunción inmunológica y la alteración de la función de barrera característica de la DA4. En los últimos años, diversos estudios traslacionales han centrado la patogenia de la DA en una respuesta Th2/Th22 durante todo su curso, con cierta participación de Th17, y con una contribución adicional del eje Th1 en su etapa crónica5.

Sin embargo, este esquema es una evidente simplificación, y la mayor o menor contribución de estas respuestas variará entre los subtipos de la enfermedad. En este sentido, se han caracterizado al menos 3 fenotipos inmunológicos de DA, en los que destaca la contribución de la respuesta Th17, a pesar de que mantienen una activación importante Th2/Th22: la DA pediátrica, que muestra una mayor participación de la inmunidad innata, IL-9 e IL-33; la variante intrínseca (20% de los adultos), que típicamente se presenta con niveles normales de IgE y sin antecedentes personales o familiares de atopia, y, por último, el fenotipo asiático, en el que predominan fenotipos con marcada liquenificación o psoriasiformes6–8.

Existen además otros potenciales actores relevantes en el proceso patogénico. De este modo, los queratinocitos son un elemento activo y producen citocinas, como el thymic stromal lymphopoietin (TSLP) —capaz de inducir la expresión de OX40L a través de la activación de las células dendríticas inmaduras— y la IL-33 —que induce la expresión de OX40L a través de la activación de las células linfoides innatas del grupo 2—, que amplifican la respuesta Th29. Son las llamadas alarminas, un elemento de inmunidad innata y un amplificador rápido y potente de la respuesta inflamatoria.

Las IL-4/13 están implicadas en la síntesis de IL-31, clave en la inducción del prurito, y de IL-5, que media el reclutamiento de Th2 y eosinófilos. Por otro lado, el prurito lleva al rascado, que facilita la disfunción de la barrera cutánea y la colonización por Staphylococcus aureus, capaz de perpetuar la respuesta Th2 y la sobreexpresión de IL-4, IL-13 e IL-22. Esta mayor colonización está facilitada por la menor expresión de péptidos antimicrobianos en la piel lesional y aparentemente sana de los pacientes con DA, también relacionada con la vía IL-4/13 (fig. 1)4.

Figura 1.

Fármacos biológicos y dianas específicas en la patogenia de la dermatitis atópica.

IgE: inmunoglobulina E; IL: interleucina; OSMRβ: receptor β oncostatina M; Th: (linfocito) T helper; TSLP: thymic stromal lymphopoietin.

(0.39MB).

Frente a la identificación de moléculas clave en la patogenia y, por tanto, potencialmente dianas terapéuticas de anticuerpos monoclonales específicos, se ha establecido la importancia de otras moléculas implicadas de forma transversal en el proceso inflamatorio. En este apartado se ha estudiado la participación de la vía Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT), activada por la IL-4, en la desregulación inmune en la DA. La familia de las JAK está formada por 4 miembros (JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina cinasa 2 [TYK2]) y, a diferencia de lo que ocurre en la alopecia areata o la psoriasis, los 4 intervienen en la DA10. Los distintos elementos de esta familia forman parte de los receptores citoplásmicos de numerosas IL (fig. 2). Su inhibición tendría, por lo tanto, un impacto en numerosas IL implicadas en la respuesta Th2 y la activación de los eosinófilos11.

Figura 2.

Fármacos moléculas pequeñas y dianas específicas en la patogenia de la dermatitis atópica.

AC: adenylyl cyclase; AMPc: adenosín-monofosfato cíclico; ATP: adenosín trifosfato; CREB: cAMP response element-binging protein; DGLA: ácido dihomo-γ-linolénico; H4R: receptor de la histamina 4; IL: interleucina; JAK: Janus kinase; κOR: receptor κ-opioide; NF-κB: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; NFAT: nuclear factor of activated T-cells; NK-1R: receptor de la neuroquinina 1; PDE4: fosfodiesterasa 4; PGD1: prostaglandina D1; PGD2: prostaglandina D2; PGE1: prostaglandina E1; PKA: protein kinase A; STAT: signal transducer and activator of transcription; Th: (linfocito) T helper; TSLP: thymic stromal lymphopoietin; TYK: tyrosine-kinase.

(0.39MB).

El mayor conocimiento de las vías inflamatorias de la DA ha llevado al desarrollo de fármacos dirigidos frente a distintas citocinas de forma específica, así como en las vías del prurito, y fármacos de acción amplia, que intervienen sobre la señalización intracelular, afectando a la producción final de diversas citocinas.

Tratamientos sistémicosFármacos biológicosAntagonismo de la respuesta celular Th2 (IL-4 e IL-13)Bloqueo de la vía IL-4/IL-13

La IL-4 y la IL-13, elementos clave de la respuesta Th2, inician y dirigen la respuesta inmune en la DA, de modo que el antagonismo específico frente a estas citocinas ha supuesto una revolución terapéutica en esta enfermedad.

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la IL-4 y la IL-13 al bloquear la subunidad α compartida en sus receptores (IL-4Rα). En 2 ensayos clínicos (EC) fase iii (SOLO-1 y SOLO-2), de diseño idéntico, en un total de 1.379 pacientes adultos con DA moderada a grave, la administración de dupilumab 300mg cada 2 semanas durante 16 semanas fue superior a placebo en el objetivo primario (IGA de 0 o 1: 38 y 36% para dupilumab vs. 10 y 8% para placebo, respectivamente)12. También fue superior para todos los objetivos secundarios (EASI-75, reducción del prurito, síntomas de ansiedad y depresión, calidad de vida y necesidad de medicación de rescate) en comparación con placebo12,13. Otro EC fase iii ha demostrado también resultados positivos de dupilumab en combinación con corticoides tópicos frente a placebo tras un año de tratamiento (EASI-75: 65% para dupilumab 300mg cada 2 semanas vs. 22% para placebo; p=0,0001)14. Dos metaanálisis recientes muestran una eficacia superior a placebo, con beneficios similares para las pautas de 300mg semanales o cada 2 semanas. Los principales efectos adversos específicos son las reacciones a la inyección local del fármaco y la conjuntivitis15,16. En este momento se encuentran en su etapa final 2 EC fase iii en edad pediátrica17,18. En marzo de este año, la FDA ha extendido la aprobación de dupilumab a población adolescente de entre 12 y 17 años.

Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la IL-13. Bloquea de forma competitiva la unión a 2 receptores distintos: el receptor heterodimérico, compuesto por IL-4Rα (antagonizado por dupilumab) e IL-13Rα1, y el receptor señuelo IL-13Rα2, que media la regulación endógena de IL-13. Esta vía permite evaluar, por lo tanto, en qué medida la inhibición de IL-4 puede ser redundante con respecto a IL-13 en la patogénesis de la enfermedad19. En un EC fase iib con 204 pacientes adultos con DA moderada a grave, la administración de tralokinumab a dosis de 300mg cada 2 semanas durante 12 semanas logró una reducción del EASI frente a placebo (media de cambio ajustada respecto al valor basal de −15,7 vs. −10,8; p=0,011) y un mayor porcentaje de pacientes presentó un IGA 0-1 (26,7 vs. 11,8%). Estos resultados muestran también una alta respuesta a placebo, probablemente debido al uso concomitante de corticoides tópicos en este EC. También hubo una mejoría significativa en el SCORAD, el Dermatology Life Quality Index y el prurito20. En este momento están en marcha EC de fase iii de tralokinumab en adultos21 y adolescentes22.

Lebrikizumab es otro anticuerpo monoclonal dirigido frente a la IL-13. Se une a la IL-13 soluble e inhibe su unión al IL-4Rα23. En un EC fase ii en 209 pacientes adultos con DA moderada a grave, el grupo tratado con lebrikizumab 125mg cada 4 semanas presentó un mayor porcentaje de EASI-50 que el grupo tratado con placebo (82,4 vs. 62,3%; p=0,026). De nuevo, hubo respuestas no despreciables en el grupo placebo, que podrían atribuirse al uso concomitante de corticoides tópicos24. En este momento se encuentra activo un ensayo que evalúa su eficacia a dosis de 250mg cada 2 y 4 semanas25.

El bloqueo específico de la IL-13 también ha sido evaluado en el asma, con mejorías modestas para tralokinumab y lebrikizumab26,27. Al igual que en la DA, la respuesta podría ser mayor en aquellos pacientes con concentraciones más elevadas de marcadores relacionados con la IL-1320. Sin embargo, se necesitan EC en monoterapia para evaluar la utilidad del bloqueo exclusivo de IL-13.

Bloqueo de la inducción a la respuesta Th2: TSLP, OX40L e IL-33

El eje Th2 también incluye la vía de la TSLP, clave en la interacción entre la epidermis y la activación inmune innata y adaptativa, al derivar la respuesta inflamatoria a un fenotipo alérgico a través de la activación de las células dendríticas inmaduras, que expresan OX40L, lo que permite la polarización hacia una respuesta Th228. De forma parecida, IL-33, producida por las células epiteliales, puede regular positivamente el eje TSLP-célula dendrítica-OX40L, participando en la inducción y el mantenimiento de la respuesta Th229,30. La inhibición de esta vía podría ser interesante desde el punto de vista del tratamiento temprano, debido a su participación en el inicio de la respuesta Th2.

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal frente a TSLP, recientemente evaluado en un EC fase iia, sin presentar una eficacia superior a placebo a las 16 semanas31. En este momento se encuentra en marcha otro EC de búsqueda de dosis con tezepelumab (NCT03809663). Otra molécula, la MK-8226, antagonista del receptor del TSLP, fue evaluada en un EC fase i a distintas dosis, por vía IV, con resultados que muestran un descenso significativo del EASI a dosis de 3mg/kg en comparación con placebo a las 12 semanas (10,20 vs. 0,38; p=0,015)32.

Un anticuerpo monoclonal frente a OX40, el GBR 830, ha sido evaluado frente a placebo a dosis de 10mg/kg/4s IV durante 2 meses, con resultados positivos33. En este momento están en marcha EC con otro inhibidor del OX40, la molécula KHK4093 (NCT03096223 y NCT03703102), así como con etokimab/ANB020, un anticuerpo monoclonal anti-IL-33 (NCT03533751).

Antagonismo de la respuesta celular Th22

Los linfocitos Th22 son los principales productores de IL-22 y participan tanto en las formas agudas como crónicas de la DA. La IL-22 puede aumentar la disfunción de barrera, inducir hiperplasia epidérmica e inhibir proteínas clave en la queratinización normal, como la filagrina34.

En un EC fase iia, el uso de fezakinumab (ILV-094), un anti-IL-22, a dosis de 300mg cada 2 semanas, consiguió una mejoría, aunque no significativa frente a placebo en la disminución del SCORAD en pacientes con DA moderada a grave. El subanálisis de pacientes con DA grave sí mostró diferencias significativas en la reducción del Body Surface Area (BSA) y el IGA35. El beneficio de este fármaco podría estar limitado a pacientes con peor respuesta al bloqueo de la vía Th2 y con mayor expresión de Th2236, aunque la evidencia hasta la fecha es limitada.

Antagonismo de la respuesta celular Th17

Como se ha mencionado, en la etapa crónica de la DA y en determinados grupos de pacientes se mantiene una respuesta Th2 y Th22, pero existe una activación paralela del eje Th1/Th1737. Recientemente, se ha estudiado el bloqueo de la IL-17A y la IL-17C. Aunque los datos sobre la inhibición de este eje en la DA son aún muy preliminares, resulta interesante su desarrollo, dado el potencial terapéutico en determinados subfenotipos de DA.

Secukinumab, un inhibidor selectivo de la IL-17A, aprobado en la psoriasis, ha sido evaluado recientemente en un EC de fase ii en la DA (NCT02594098), con la pauta de inducción empleada en la psoriasis y con un mantenimiento a dosis de 300mg/4 semanas o intensificado 300mg/2 semanas. Los resultados se encuentran pendientes de publicación38.

Por otro lado, están en marcha estudios (NCT03568071, NCT03689829, NCT03864627) con un anticuerpo dirigido frente a la IL-17C, MOR106, que podría mediar una disminución en los niveles de IgE y citocinas Th239.

Bloqueo de la vía IL-31 y OSMRβ (señalización del prurito)

La IL-31 es una citocina producida principalmente por los linfocitos Th2, muy relacionada con el prurito, en distintos tipos celulares, incluyendo las neuronas periféricas40,41. La IL-31 se une a un receptor heterodimérico compuesto por el receptor α de la IL-31 (IL-31Rα) y el receptor β de oncastatina M (OSMRβ). Su bloqueo, por tanto, podría también romper el círculo vicioso de prurito-rascado y el compromiso de la función de barrera epidérmica.

Nemolizumab bloquea el receptor α de la IL-31 (IL-31Rα). Hasta la fecha, un EC fase ii controlado con placebo en adultos tratados con nemolizumab (dosis de 0,1mg/kg, 0,5mg/kg o 2mg/kg cada 4 semanas durante 12 semanas) ha demostrado reducciones del prurito; sin embargo, la mejoría en escalas clínicas no alcanzó la significación estadística40,42. Nemolizumab podría ser efectivo en la reducción del prurito, así como en la actividad cotidiana y la productividad laboral43, con un perfil de seguridad adecuado. En este momento está pendiente la finalización de un EC de búsqueda de dosis (NCT03100344).

El EC fase i (NCT01614756) que investigaba el uso de un anti-IL-31 (BMS-981164) finalizó en una etapa temprana y no se han publicado los resultados. Aún se desconoce, por tanto, si los efectos del bloqueo sobre la IL-31 serían solo sintomáticos sobre el prurito, dado que estos no se han asociado a mejoras significativas en los índices de inflamación cutánea.

Por otro lado, se ha realizado un EC fase ia/ib con KPL-716, un anticuerpo anti-OSMRβ que ha demostrado una mejoría del EASI y en las escalas de prurito comparado con placebo44.

Antagonismo de la IgE

Omalizumab, un anti-IgE, aprobado en el tratamiento del asma, ha sido evaluado en un metaanálisis, sin evidencia de efectividad global en adultos con DA45. Está en investigación su uso en población pediátrica (NCT02300701).

Moléculas pequeñas

Se incluyen agentes de administración oral que generan una reducción amplia, menos específica, de la liberación de mediadores. Esta estrategia tiene ventajas en la DA, ya que, a diferencia de la psoriasis, no existe evidencia de la implicación fundamental de una molécula clave en la patogénesis de la enfermedad. Por el contrario, esta menor especificidad podría relacionarse con potenciales problemas de seguridad.

Inhibición de la vía de señalización JAK-STAT

En este momento existen 4 inhibidores de JAK por vía oral en estudio11. Baricitinib antagoniza a JAK 1 (asociada con la modulación de las citocinas IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, IL-31 e IFN-γ) y JAK2 (que modula las citocinas IL-5, IL-6, IL-23, IL-31 e IFN-γ)11,46. En el primer EC fase ii la administración de baricitinib, a dosis de 4mg una vez al día por vía oral, en pacientes con DA moderada a grave, se asoció a una mayor consecución de EASI-50 en comparación con placebo (61 vs. 37%; p=0,027) a las 16 semanas, con buena tolerancia. Entre los efectos adversos reportados se encuentra la elevación asintomática de la creatina cinasa, pero no hubo casos de eventos trombóticos ni de herpes zóster47.

Upadacitinib (ABT-494) y abrocitinib (PF-04965842) son inhibidores selectivos de JAK1, de los que se dispone de resultados iniciales prometedores. Un EC fase iib evaluó el uso de upadacitinib a dosis de 7,5/15/30mg frente a placebo durante 16 semanas. La reducción en el EASI frente al valor basal fue del 74/62/39% para las dosis de 30/15/7,5mg, respectivamente, mejorías que podrían ser similares a las obtenidas con dupilumab. En este momento se encuentra activo un EC fase iii de evaluación de la eficacia de upadacitinib en adultos y adolescentes (NCT03607422). Otro EC fase iib evaluó el uso de abrocitinib a dosis de 10/30/100/200mg al día frente a placebo, con reducciones del EASI que solo fueron significativas para las dosis de 200mg (82,6%; p<0,001) y de 100mg (59%; p=0,009) frente a placebo (35,2%)46. Están en marcha numerosos EC fase iii de abrocitinib a dosis de 100 y 200mg frente a placebo (NCT03349060, NCT03575871, NCT03627767 y NCT03422822), así como un EC fase iii comparado con dupilumab (NCT03720470). Por último, ASN002 es un inhibidor dual de las vías JAK y SYK. La inhibición PAN-JAK afecta a la señalización de diversas citocinas en la DA (IL-4, IL-13, IL-31 e IL-33), mientras que la inhibición de SYK suprime la señalización de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-10, IL-17). En el primer EC de fase ib de ASNN002, el porcentaje de pacientes que alcanzó un EASI-50 a los 28 días fue superior a placebo para las dosis de 40 y 80mg48.

En la actualidad, están activos EC de fase iii con estos 4 fármacos.

Antagonismo de la fosfodiesterasa 4

Recientemente, se ha evaluado el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE4), de administración tópica y oral. En la DA la actividad de la PDE4 en distintas células inflamatorias está aumentada en comparación con la piel sana. La PDE degrada el AMPc, que normalmente inhibe la producción de diversas citocinas proinflamatorias, como la IL-4, la IL-31 y la PGE-2. El antagonismo de la PDE4 actúa de forma amplia y no específica, ya que eleva el AMPc intracelular y permite reducir la liberación de citocinas y quimiocinas49.

En un estudio fase ii, apremilast 40mg/12h logró una reducción del EASI superior a placebo (31,57 vs. 10,98%; p=0,034). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el EASI-50 ni en el prurito50. En este momento no hay nuevos EC con apremilast en DA.

Antagonismo del receptor de la histamina 4

En los últimos años se ha estudiado el papel del antagonismo del receptor de la histamina 4, que no solo lograría un efecto antipruriginoso, sino también antiinflamatorio, dado que la activación del receptor en el queratinocito interfiere en su proliferación y en la función de barrera51.

Un EC fase iia con un antagonista del receptor de la histamina 4, JNJ-39758979, mostró diferencias significativas en la reducción del prurito, no así del EASI. Sin embargo, este EC fue interrumpido debido a 2 casos de neutropenia grave52. Recientemente se han publicado los resultados de EC en fase ii con otro antagonista del receptor de la histamina 4, ZPL-3893787, con disminuciones significativas frente a placebo del EASI y, en cambio, no significativas en el prurito53.

Bloqueo del receptor de la neuroquinina 1

La sustancia P, mediadora del prurito, se une principalmente al receptor de la neuroquinina 1, que se expresa tanto en el sistema nervioso central como en la piel. En este sentido, antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 de administración oral, como aprepitant, podrían mejorar el prurito54. Sin embargo, su uso en la DA no parece aportar beneficios55. Otros inhibidores del receptor de la neuroquinina 1, tradipitant y serlopitant, están siendo evaluados, aunque también con resultados modestos.

En la tabla 1 se resumen los principales EC de los nuevos fármacos sistémicos, y en las figuras 1 y 2 se señalan sus dianas terapéuticas.

Tabla 1.

Resumen de los tratamientos sistémicos de nuevo desarrollo y en fases de investigación para dermatitis atópica

Fármaco  Diana  Vía administración  Gravedad  Fase  Estado  Intervención  Eficacia  Seguridad  Ensayos clínicos (ID) 
Fármacos biológicos
Antagonismo del eje TH2
Antagonismo específico de IL-4/IL-13
Dupilumab  IL-4, IL-13 (IL-4Rα)  SC  Moderada a grave  IIIa  Completado  Aleatorización 1:1:1 (dupilumab 300mg/7d vs. 300mg/15d vs. placebo)Durante 16 semanas*Grupos con dupilumab: dosis de carga de 600mg el día 1  Dupilumab 300mg/7d vs. 300mg/15d vs. placeboObjetivo primario: IGA 0-1SOLO-1: 37 vs. 38 vs. 10%SOLO-2: 36 vs. 36 vs. 8%Mejoría significativa del EASI-75, BSA, SCORAD, GISS, prurito y calidad de vida  Reacciones en el lugar de inyecciónConjuntivitis  NCT02277743(SOLO-1)NCT02277769(SOLO-2)NCT02612454NCT03054428 
Tralokinumab  IL-13 (IL-13Rα1 e IL-13Rα2)  SC  Moderada a grave  IIbIII  Completado  Aleatorización 1:1:1:1 (tralokinumab 45, 150 y 300mg/15d vs. placebo)Uso concomitante de corticoides tópicos  Tralokinumab 300mg: reducción del EASI (diferencia media ajustada, −4,94; IC 95% −8,76 a −1,13; p=0,01). IGA 0-1: 26,7 vs. 11,8% para placebo. Mejoría significativa del SCORAD, DLQI y prurito  Reacciones en el lugar de inyección  NCT02347176NCT03131648NCT03160885NCT03363854NCT03526861 
Lebrikizumab  IL-13  SC  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 1:1:1:1 (lebrikizumab 125mg (DU) vs. 250mg (DU) vs. 125mg/4s vs. placebo)Uso concomitante de corticoides tópicos  Objetivo primarioEASI-50: lebrikizumab 125mg/4s (82,4%) vs. placebo (62,3%); p=0,026  Reacciones en el lugar de inyecciónInfecciones herpéticas leves, eosinofilia periférica  NCT02340234NCT03443024 
Antagonismo de la polarización Th2: TSLP, OX40L e IL-33
Tezepelumab  TSLP  SC  Moderada a grave  IIaIIb  Completado  Aleatorización 1:1 (tezepelumab 280mg/2s vs. placebo)Uso concomitante de corticoides tópicos  EASI-50 (tezepelumab 64,7% vs. placebo 48,2%; p=0,091)No diferencias estadísticamente significativas  Reacciones en el lugar de inyección  NCT02525094NCT03809663 
MK-8226  TSLP-R  IV  Moderada a grave  Suspendido  NCT01732510 
GBR 830  OX40  IVSC  Moderada a grave  IIaIIb  Completado  Aleatorización 3:1GBR 830 10mg/kg vs. placebo días 1 y 29  Porcentaje de pacientes que alcanzan EASI-50 con GBR 830 superior a placebo, pero no diferencias estadísticamente significativas (44 vs. 20%)  Buena tolerancia  NCT02683928NCT03568162 
KHK4083  OX40  IV  Moderada a grave  III  Completado  KHK-4083 0,003 y 0,001mg/kg y dosis ascendentes hasta 10mg/kg  Tolerancia, seguridad  Buena tolerancia. Se ha descrito el desarrollo de anticuerpos anti-KHK4083  NCT03096223NCT03703102 
Etokinab (ANB020)  IL-33  SC  Moderada a grave  II  Activo  Etokinab vs. placebo  NCT03533751 
Antagonismo de la respuesta TH22
Fezakinumab  IL-22  IV  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 2:1Fezakinumab 600mg (día 0), seguido de 300mg/2s (última administración la semana 10) vs. placebo  Reducción del SCORAD solo en el subgrupo de DA grave a las 12 semanas (36,4 vs. 22,3%; p=0,05) y a las 20 semanas (46,2 vs. 22,6%; p<0,01). No significación estadística en el total (incluyendo DA moderada)  Nasofaringitis  NCT01941537 
Antagonismo de la respuesta TH17 e IL-23
Secukinumab  IL-17A  SC  Moderada a grave  II  Completado  Estudio paralelo con secukinumab (misma posología que en psoriasis) vs. placebo  Evaluación a las 16 semanas. Pendiente de publicación de resultados  Buena tolerancia  NCT02594098NCT03568136 
MOR106  IL-17C  IV  Moderada a grave  II  Activo  MOR106 a distintas dosis vs. placebo  NCT03568071NCT03689829NCT03864627 
Ustekinumab  IL-12, IL-23 (p40)  SC  Moderada a grave  II  Completado  Estudio cruzado con ustekinumab (misma posología que en psoriasis) vs. placebo  Mayor porcentaje de pacientes lograron una respuesta SCORAD-50 vs. placebo, pero no estadísticamente significativa  Buena tolerancia  NCT01806662 
Bloqueo de la vía IL-31 y OSMRβ
Nemolizumab  IL-31RA  SC  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 1:1:1:1Nemolizumab (0,1, 0,5 o 2mg/kg, placebo)  Reducciones significativas del prurito dependientes de dosis para nemolizumab (−63,1% para dosis de 0,5mg/kg vs. −20,9%). Mejoría del EASI y SCORAD  Reacciones en el lugar de inyección, nasofaringitis  NCT01986933NCT03100344 
BMS-981164  IL-31  SC  Moderada a grave  Suspendido    Sin resultados    NCT01614756 
KPL-716  OSMRβ  IV/SC  Moderada a grave  Ia  Completado  Dosis de 0,3, 1,5 y 7,5mg/kg vs. placebo  Mejores resultados en reducción del EASI y del prurito para las dosis de 7,5mg/kg vs. placebo  Buena toleranciaCefalea, hiporexia  Mikhak et al.44 
Antagonismo de la IgE o de IL-5
Omalizumab (aprobado en asma)  IgE  IV  Moderada a graveGrave  IIIV  CompletadoActivo  OmalizumabOmalizumab vs. placebo en pacientes de 4-19 años con IgE>300KU/l  Resultados no publicados-  Resultados no publicados-  NCT01179529NCT02300701 
Ligelizumab (QGE031)  IgE (mayor afinidad que omalizumab)  SC  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 1:1:1 (ligelizumab/2s vs. placebo vs. CsA)  Resultados no publicados  Resultados no publicados  NCT01552629 
Mepolizumab (aprobado en asma)  IL-5  SC  Moderada a grave  II  Suspendido (futilidad)  Mepolizumab 100mg/4s vs. placebo  Finalización prematura del ensayo tras análisis estadístico intermedio  No se ha demostrado eficacia.  NCT03055195 
Fármacos molécula pequeña
Inhibición de la vía de señalización JAK-STAT
Baricitinib  JAK1, JAK2  VO  Moderada a grave  IIIII  CompletadoActivo  Aleatorización 1:1:1 (baricitinib 2mg, 4mg, placebo) 1v/dJunto a aplicación tópica de corticoides  EASI-50: mayor proporción de pacientes para baricitinib 4mg/d vs. placebo (61 vs. 37%; p=0,027) a las 16 semanas  Buena tolerancia (no casos de neoplasia,eventos trombóticos ni cardiovasculares), ni herpes zóster  NCT02576938NCT03334396NCT03334422NCT03334435NCT03428100NCT03435081NCT03559270NCT03733301NCT03952559 
Upadacitinib (ABT-494)  JAK1  VO  Moderada a grave  IIbIII  CompletadoActivo  Aleatorización 1:1:1:1 (upadacitinib 7,5, 15 y 30mg vs. placebo)  Reducción media del EASI a las 16 semanas a dosis de 30/15/7,5mg fue del 74/62/39% vs. placebo (23%); p<0,05  Buena tolerancia. Infecciones respiratorias de vías altas y acné.  NCT02925117NCT03607422NCT03568318NCT03738397NCT03661138 
Abrocitinib (PF-04965842)  JAK1  VO  Moderada a grave  IIbIII  CompletadoActivo  Aleatorización 1:1:1:1:1 (abrocitinib 10, 30, 100 y 200mg, placebo) 1v/d  Porcentaje IGA 0-1 y mejoría de2 puntos respecto el basal, significativamente mayor para abrocitinib 200mg/d vs. placebo (44,5 vs. 6,3%) a las 12 semanas  Buena tolerancia, un caso de eccema herpeticum y uno de neumonía  NCT02780167NCT03349060NCT03422822NCT03575871NCT03627767NCT03720470 
ASN002  PAN-JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK), SYK  VO  Moderada a grave  III  Completado  Aleatorización 1:1:1:1 (ASN002 20, 40 y 80mg vs. placebo)Durante 28 días  Proporción de pacientes que alcanzan EASI-75 significativamente superior para ASN002 40mg (71,4%; p=0,06) y para ASN002 80mg (33,3%; p=0,65) vs. placebo (22,2%)  Buena tolerancia  NCT03139981NCT03531957 
Antagonismo de la PDE4
Apremilast  PDE4  VO  Moderada a grave  II  Completado  Diseño paralelo 1:1:1:1 (apremilast 30mg/12h, 40mg/12h vs. placebo/apremilast 30mg/12h vs. placebo/apremilast 40mg/12h)  Reducción significativa del EASI respecto al basal a las 12 semanas de apremilast 40mg/12h vs. placebo (31,57 vs. 10,98%; p=0,034). No ventajas respecto a EASI-50 ni prurito. No diferencias significativas a 30mg/12Diarrea, náuseas, molestias abdominales  NCT02087943 
Antagonismo del H4R
JNJ-39758979  H4R  VO  Moderada  II  Suspendido (efectos adversos)  JNJ-39758979 300 o 100mg vs. placebo 1v/d  Terminación temprana del ensayo clínico  Dos casos de neutropenia  NCT01497119 
ZPL389  H4R  VO  Moderada a grave  II  Completado  ZPL-389 30mg vs. placebo 1v/d  Mejoría significativa del EASI (50 vs. 27%). No diferencias significativas en cuanto al prurito  Buena tolerancia  NCT02424253NCT03517566 
Bloqueo del NKR1
Serlopitant  NKR1  VO  Leve, moderada o grave  II  Completado  Aleatorización 1:1:1 (serlopitant 1 y 5mg vs. placebo)6 semanas  Reducción del prurito no significativa frente a placebo (−2,25 vs. −2,32 vs. −2,01)  Buena tolerancia  NCT02975206 
Tradipitant  NKR1  VO  Leve, moderada o grave  IIIIIII  CompletadoCompletadoActivo  Aleatorización 1:1 (tradipitant 100mg/24h vs. placebo)  Reducción del prurito no significativa frente a placeboSin otros resultados  Buena tolerancia  NCT02004041NCT02651714NCT03568331 
Agonismo del kOR
Asimadolina  Agonista del kOR  VO  Leve, moderada o grave  II  Completado  Aleatorización 1:1 (amisadolina 2,5mg/12h vs. placebo/12h)  Sin resultados  Sin resultados  NCT02475447 
Otras moléculas
DS107  DGLA  VO  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 1:1:1 (DS107 1g vs. 2g vs. placebo)1v/d  Resultados no publicados  Resultados no publicados  NCT02864498 

BSA: Body Surface Area; CsA: ciclosporina A; DA: dermatitis atópica; DGLA: ácido dihomo-γ-linoleico; DLQI: Dermatology Life Quality Index; GISS: Global Individual Signs Score; DU: dosis única; EASI: Eczema Area and Severity Index; H4R: receptor de la histamina 4; IGA: Investigator Global Assessment; IL: interleucina; IV: intravenoso; JAK: Janus kinase; kOR: receptor opioide kappa; NKR1: receptor de la neuroquinina 1; PDE4: fosfodiesterasa 4; SC: subcutáneo; SCORAD: SCORing Atopic Dermatitis; TH: (linfocito) T helper; TSLP: thymic stromal lymphopoietin; TYK: tyrosine-kinase; VO: vía oral.

Los datos mencionados específicamente en la tabla pertenecen a los ensayos clínicos (ID) señalados mediante subrayado.

a

Aprobado en adultos. Uso extendido aprobado por la FDA para adolescentes12 años.

Tratamientos tópicos

De forma independiente a los avances en los fármacos sistémicos, las terapias tópicas siguen siendo esenciales tanto en la reparación de la función de barrera como en el transporte de moléculas antiinflamatorias. Más allá de los emolientes, los corticoides y los inhibidores de la calcineurina, se han desarrollado nuevas moléculas de pequeño tamaño que permiten considerar su uso tópico.

Inhibidores tópicos de la señalización JAK/STAT

En el momento actual se encuentran en investigación inhibidores tópicos de la vía JAK/STAT. Entre estos, tofacitinib tópico al 2% y ruxolitinib al 1,5% parecen tener eficacia en la reducción del EASI y del prurito46. En un EC japonés, delgocitinib, un inhibidor PAN-JAK, también ha demostrado mejorías del EASI superiores al vehículo, sin efectos adversos significativos56.

Inhibidores tópicos de la PDE4

El crisaborol tópico al 2% es el primer inhibidor de la PDE4 aprobado en adultos y niños mayores de 2 años con DA leve a moderada. En los EC de fase iii se demostró una eficacia estadísticamente significativa en términos de IGA-0 (51,7%) e IGA-1 (48,5%) frente a vehículo (40,6 y 29,7%, respectivamente) a las 4 semanas57. Se han descrito reacciones adversas leves, como dolor o quemazón en el lugar de aplicación. Están en marcha EC con otros inhibidores de la PDE4, como las moléculas E6005 y AN289858.

Ominagan

La menor producción de péptidos antimicrobianos en la DA facilita la colonización y la infección microbiana e incrementa la respuesta inflamatoria. En este sentido, se ha desarrollado ominagan en gel, un péptido antimicrobiano evaluado en 2 EC fase ii; aunque se desconocen sus resultados, existen publicaciones que indican buena tolerancia59.

Tapinarof

Tapinarof es un antiinflamatorio no esteroideo que actúa como agonista del receptor de hidrocarburo arilo, pudiendo mejorar la función de barrera y limitar la respuesta Th260. En un EC fase ii el uso de tapinarof al 1% 2 veces al día demostró diferencias significativas en el IGA 0-1 y en la reducción del EASI, el SCORAD y el BSA frente al vehículo, con buena tolerancia y desarrollo de 2 casos de dermatitis de contacto sobre 165 pacientes tratados61.

PR022 (ácido hipocloroso)

En una serie de casos de pacientes con DA, el uso al 0,008 y 0,002% de ácido hipocloroso tópico, en hidrogel, se asoció a una reducción del prurito. Se cree que el ácido hipocloroso podría disminuir las concentraciones de distintas citocinas, como el TNF-α, la IL-2, el IFN-γ o la histamina59. Está en marcha un EC fase ii en adultos con DA leve-moderada (NCT03351777).

SP14019/Cyclatop

SP14019/Cyclatop es una formulación tópica en espray de ciclosporina al 5%, evaluada en un EC fase ii en pacientes>2 años (NCT02865356). Sus resultados fueron presentados en el congreso europeo de dermatología del 2018, con mejorías significativas del EASI y el IGA frente al vehículo a las 4 semanas, con buena tolerancia y escasa absorción sistémica62.

En la tabla 2 se resumen los fármacos tópicos en vías de investigación.

Tabla 2.

Resumen de los tratamientos tópicos de nuevo desarrollo y en fases de investigación para dermatitis atópica

Fármaco  Diana  Gravedad  Fase  Estado  Intervención  Eficacia  Seguridad  Ensayos clínicos (ID) 
Inhibidores tópicos de la señalización JAK/STAT
Tofacitinib  PAN-JAK (más selectivo JAK1 y JAK3)  Leve a moderada  II  Completado  Aleatorización 1:1Tofacitinib 2% tópico vs. placebo  Mejoría del EASI respecto al basal significativamente superior al vehículo (−81,7 vs. −29,9%; p<0,001). Mejorías significativas del PGA, BSA y del prurito  Buena tolerancia. Dolor/quemazón en el lugar de aplicación  NCT02001181 
Ruxolitinib  JAK1, JAK2  Leve a moderada  II  Completado  Ruxolitinib a distintas concentraciones vs. triamcinolona 0,1% vs. placebo  Mejoría del EASI respecto al basal significativamente superior al placebo para las dosis de 1,5% ?una o 2 veces al día? y 0,5% ?una vez al día? a las 4 semanas (71,6/67/52,2% vs. 15,5%; p<0,001)  Buena tolerancia  NCT03011892NCT03257644NCT03745651NCT03920852 
Cerdulatinib (RVT-502)  PAN-JAK, SYK 
Delgocitinib (JTE-052)  PAN-JAK  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 2:2:2:2:1:1 (delgocitinib 0,25%, 0,5%, 1%, 3%, vehículo, tacrolimus 0,1%) 2v/d  Mejoría del EASI respecto al basal para todas las dosis de delgocitinib (0,25, 0,5, 1 y 3%) significativamente superior al vehículo (−41,7, −57,1, −54,9, −72,9 vs. 12,2%, respectivamente; p=0,001). Reducción del prurito  Buena tolerancia  JapicCTI-152887NCT03725722NCT03826901NCT03683719 
SNA-125  JAK3, TrkA  I/II 
Inhibidores de la PDE4
Crisaborol  PDE4  Leve a moderada  III  Completado  2 ensayos de intervención idéntica, pacientes2 añosAleatorización 2:1 (crisaborol:vehículo)Aplicación 2 veces al día  Evaluación a las 4 semanas del IGA 0/1, con mejorías significativas frente al vehículo: 51,7 vs. 40,6%, p = 0,005; 48,5 vs. 29,7%, p <0,0019  Dolor/quemazón en el lugar de aplicación  NCT02118766NCT02118792NCT01301508NCT01602341NCT01652885NCT03233529NCT03260595NCT03250663 
E6005  PDE4  Leve a moderada  II  Completado  Aleatorización 1:1 (E6005 0,2% vs. vehículo)Aplicación 2 veces al día  Evaluación a la semana 12: reducción significativa del EASI respecto al basal (p=0,030) y SCORAD (<0,001)  Buena tolerancia  NCT01461941NCT01179880NCT02094235 
AN2898  PDE4  Leve a moderada  II  Completado  Comparación con placebo de AN2898 al 2% en una lesión activa vs. placebo en otra lesión activaAplicación 2 veces al día  Mejoría significativa del ADSI respecto al basal, mayor proporción de lesiones con aclaramiento total o parcial ADSI2; 48 vs. 33%) en comparación con el vehículo  Buena tolerancia  NCT01301508 
MM36 (OPA-15406)  PDE4  Leve a moderada  IIIII  CompletadoActivo  Aleatorización 1:1:1MM36 0,3% vs. 1% vs. vehículoAplicación 2 veces al día  Reducción de IGA de 0/1 o reducción en 2 puntos: MM36 al 1%: 20,9 vs. 2,7% para el vehículo; p=0,0165) a la semana 4. Reducción de EASI: OPA-15406 al 1%: 39 vs. 3% para el vehículo; p=0,005) a la semana 2Reducción del prurito  Buena tolerancia  NCT02068352NCT02945657NCT02914548NCT03018691NCT01702181NCT02334787NCT03961529 
Roflumilast  PDE4  Moderada  IIa  Completado  Aleatorización 1:1Roflumilast 0,5% vs. vehículoAplicación 2 veces al día  No se observaron diferencias en SCORAD, prurito (EVA 100mm) ni TEWL a la semana 2  Buena tolerancia  NCT01856764 
Otras dianas
Omiganan  Es un PAM  Leve a moderada  II  Completado  Aleatorización 1:1:1:1 (omiganan 1%, 1,75%, 2,5%, vehículo)Aplicación 2 veces al día  Evaluación a las 7 semanas del SCORAD, EASI e IGAResultados no publicados  Resultados no publicados  NCT03091426NCT02456480 
Tapinarof (GSK2894512)  Agonista del AhR  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 1:1:1:1:1:1 (tapinarof 1% 2v/d, 1% 1v/d, 0,5% 2v/d, 0,5% 1v/d, vehículo 2v/d, vehículo 1v/d)*Pacientes de 12-65 años  Proporción de pacientes con IGA de 0 o 1: 53% (tapinarof 1% 2v/d) vs. 24% (vehículo 2v/d) a las 12 semanas  Buena toleranciaDermatitis de contacto (infrecuente)  NCT02564055NCT01098734NCT00837551 
PR022  Ácido hipocloroso  Leve a moderada  II  Activo  Aleatorización 1:1:1 (PR022 al 0,05%, 0,1%, vehículo)Durante 28 días  Sin resultados  Sin resultados  NCT03351777 
SP14019/Cyclatop  CsA tópica  Leve a moderada  II  Completado  Aleatorización 1:1Solución de ciclosporina al 5% vs. vehículoDurante 4 semanasPacientes>2 años  Mejorías significativas de Cyclatop frente a vehículo en EASI (51,2 vs. 23,6%), ADSI (55,4 vs. 34%) e IGA (61,5%)  Buena tolerancia  NCT02865356 
Q301/Zyleuton  Antagonista del CRTH2  Moderada a grave  II  Completado  Aleatorización 1:1Q301 en crema (dosis no conocidas) al vs. placebo  Resultados no publicados  Resultados no publicados  NCT02426359NCT03571620 
VTP-38543  Agonista del LXR  Leve a moderada  I/II  Completado  Aleatorización 1:1:1:1:1 (VTP-38543 0,05%/12h, 0,15%/12h vs. vehículo sin Transcutol®/12h, vs. VTP-38543 1%/12h vs. vehículo sin Transcutol®/12h)Durante 28 días  No reducción significativa del EASI ni del SCORAD frente al vehículo  Buena tolerancia  NCT02655679 

ADSI: Atopic Dermatitis Severity Index; AhR: aryl hydrocarbon receptor; BSA: Body Surface Area; CRTH2: receptor transmembrana de la prostaglandina 2; CsA: ciclosporina A; EASI: Eczema Area and Severity Index; EVA: escala visual analógica; IGA: Investigator Global Assessment; LXR: liver X receptors; JAK: Janus kinase; PAM: péptido antimicrobiano; PDE4: fosfodiesterasa 4; PGA: physician global assessment; SCORAD: SCORing Atopic Dermatitis; SYK: spleen tyrosine kinase; TEWL: transepidermal water loss; TrkA: tyrosine receptor kinase-A.

Los datos mencionados específicamente en la tabla pertenecen a los ensayos clínicos (ID) señalados mediante subrayado.

Conclusiones

En los últimos años, el mayor conocimiento de la patogenia de la DA, más allá del eje Th2, ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos, tópicos y sistémicos —biológicos y moléculas pequeñas—, dirigidos frente a elementos clave de la inflamación. Aunque la psoriasis representa una referencia de medicina traslacional por sus similitudes con la DA, los resultados todavía están lejos de los obtenidos en aquella enfermedad. En la actualidad, todavía está en discusión si la mejor estrategia pasa por la inhibición de elementos concretos del proceso inflamatorio a través de anticuerpos monoclonales —por ejemplo, dupilumab— o moléculas más transversales y menos específicas —por ejemplo, upadicitinib—. El avance en la investigación de las nuevas terapias y la estratificación en los distintos subtipos o subfenotipos de DA en los próximos años parece esencial para llegar a tratamientos efectivos, a largo plazo, con un perfil de seguridad aceptable, especialmente en las formas moderadas a graves.

Conflicto de intereses

J.M. Carrascosa ha recibido honorarios como ponente y asesor para Sanofi y como IP/SI en ensayos clínicos para Sanofi, Lilly, Leo-Pharma, Pfizer, Amgen. M. Munera-Campos ha participado y recibido honorarios como SI en ensayos clínicos para Lilly, Leo-Pharma y Pfizer.

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