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Estos d&#237;meros de JAK se pueden asociar a m&#250;ltiples receptores y ser activados por diferentes citocinas y a su vez activar distintas prote&#237;nas STAT &#8211;STAT1&#44; STAT2&#44; STAT3&#44; STAT4&#44; STAT5a&#44; STAT5b&#44; STAT6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#8211; con lo que participar&#225;n en funciones biol&#243;gicas concretas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Al activarse&#44; las prote&#237;nas STAT se asocian formando d&#237;meros y son capaces de translocarse al n&#250;cleo de la c&#233;lula&#46; All&#237; pueden actuar como factores de transcripci&#243;n &#8211;regulando al alza los genes responsables de la producci&#243;n de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento&#8211; o regular el comportamiento de otras prote&#237;nas intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la respuesta inmune est&#225; coordinada y regulada por mediadores solubles que en su mayor&#237;a son citocinas proinflamatorias&#44; la v&#237;a JAK&#47;STAT es una diana terap&#233;utica en diferentes enfermedades inflamatorias inmunomediadas&#46; Los inhibidores de JAK &#40;JAKi&#41; son mol&#233;culas peque&#241;as que inhiben la actividad cinasa de las JAK y disminuyen de forma efectiva la transducci&#243;n intracelular de la v&#237;a JAK&#47;STAT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; m&#250;ltiples JAKi han demostrado su eficacia en enfermedades como la artritis reumatoide&#44; la mielofibrosis o la policitemia vera&#46; Los JAKi de primera generaci&#243;n &#8211;como ruxolitinib&#44; baricitinib&#44; delgocitinib y tofacitinib&#8211; son escasamente selectivos e inhiben diferentes JAK&#44; mientras que los de segunda generaci&#243;n &#8211;como ritlecitinib&#44; deucravacitinib&#44; upadacitinib y abrocitinib&#8211; son m&#225;s selectivos y bloquean predominantemente &#40;en ocasiones de forma exclusiva&#41; un solo miembro de la familia JAK&#44; inhibiendo as&#237; la se&#241;alizaci&#243;n de un rango m&#225;s estrecho de citocinas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los JAKi podr&#237;an ampliar las opciones terap&#233;uticas en distintas enfermedades inflamatorias cut&#225;neas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Al disminuir el efecto de todas las citocinas que activan la v&#237;a JAK&#47;STAT correspondiente podr&#237;an ser m&#225;s eficaces que los biol&#243;gicos cl&#225;sicos que solo van dirigidos a una citocina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Otra de las ventajas de los JAKi es su peque&#241;o tama&#241;o&#44; lo que hace que las mol&#233;culas penetren f&#225;cilmente la barrera epid&#233;rmica y se puedan usar en formulaciones t&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los JAKi tienen un perfil de riesgo-beneficio aceptable&#44; aunque los resultados en su mayor&#237;a proceden de estudios realizados en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide&#46; La mayor&#237;a de los efectos adversos descritos son leves a moderados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;10</span></a>&#59; los m&#225;s frecuentes son las infecciones de v&#237;as respiratorias altas&#44; urinarias y gastrointestinales&#46; En pacientes tratados con baricitinib se ha observado un aumento en el riesgo de reactivaci&#243;n del virus herpes z&#243;ster<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; que duplica el riesgo de los biol&#243;gicos inhibidores del factor de necrosis tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Tofacitinib se ha asociado con el desarrollo de herpes z&#243;ster en el 1-3&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;16</span></a>&#46; Adem&#225;s se han descrito casos de reactivaci&#243;n de tuberculosis con tofacitinib y baricitinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12&#44;14&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de un ensayo en artritis reumatoide comparando tofacitinib 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a con etanercept &#8211;un inhibidor del factor de necrosis tumoral&#8211; identificaron un riesgo aumentado de trombosis en el grupo de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a con respecto al grupo placebo&#44; aunque se precisan estudios adicionales para confirmar este hallazgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Diversos metaan&#225;lisis y revisiones sistem&#225;ticas no han encontrado un incremento en la incidencia de neoplasias para tofacitinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; Otros estudios describen una incidencia de neoplasias similar a la de los biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;21</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se han observado linfomas B agresivos en pacientes con neoplasias mieloproliferativas tratados con ruxolitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de JAK2 interfiere con la eritropoyesis&#44; la mielopoyesis y la activaci&#243;n plaquetaria&#44; por lo que confiere riesgo de anemia&#44; neutropenia y trombocitopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8&#44;23&#8211;26</span></a>&#46; Ruxolitinib&#44; debido a su elevada potencia como inhibidor de JAK2&#44; produce m&#225;s mielosupresi&#243;n que otros inhibidores de JAK&#46; La inhibici&#243;n de JAK1 se ha asociado a un incremento en los niveles de colesterol total&#44; LDL&#44; HDL&#44; y triglic&#233;ridos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;24&#44;27&#8211;30</span></a>&#44; aunque se normalizan al cabo de 1-3 meses&#46; Tambi&#233;n se puede observar incremento transitorio en los niveles de enzimas hep&#225;ticas&#44; CPK y creatinina&#44; reversibles tras la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;27&#44;28&#44;31</span></a>&#46; La p&#233;rdida de actividad de TYK2 puede incrementar el riesgo de infecciones cut&#225;neas severas por herpesvirus&#44; estafilococo y micobacterias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El perfil de seguridad de los JAKi t&#243;picos es mejor que el de los orales&#44; como corresponde a su escasa absorci&#243;n sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;33&#8211;35</span></a>&#46; Se han empleado en crema&#44; en pomada y en base liposomal&#44; presentando irritaci&#243;n cut&#225;nea y foliculitis en funci&#243;n del veh&#237;culo utilizado&#46; En un estudio con ruxolitinib en crema&#44; se ha descrito la aparici&#243;n de eritema &#40;72&#37;&#41;&#44; hiperpigmentaci&#243;n y acn&#233; transitorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Inhibidores de JAK en dermatolog&#237;a</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado una disregulaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n JAK&#47;STAT en distintas enfermedades inflamatorias dermatol&#243;gicas&#44; con diferencias de expresi&#243;n de JAK en biopsias de piel sana y enferma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En psoriasis&#44; lupus eritematoso cut&#225;neo&#44; pioderma gangrenoso&#44; dermatitis at&#243;pica &#40;DA&#41; y alopecia areata &#40;AA&#41; se ha demostrado sobreexpresi&#243;n de mol&#233;culas JAK en la epidermis y&#47;o la dermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La expresi&#243;n de JAK3 est&#225; muy aumentada en la epidermis de dichas enfermedades excepto en el lupus&#44; con posibles implicaciones terap&#233;uticas en cuanto al empleo de inhibidores t&#243;picos de JAK3&#46; Por ejemplo&#44; se ha empleado tofacitinib t&#243;pico para el tratamiento de la psoriasis&#44; la AA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;39</span></a> y la DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; mientras que se ha ensayado delgocitinib t&#243;pico para el tratamiento de la DA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; En cambio&#44; en el lupus eritematoso cut&#225;neo se ha demostrado un aumento de actividad JAK1 en la dermis y los inhibidores selectivos de JAK1 podr&#237;an ser de utilidad para su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3 se encuentran sobreexpresados en la dermis de pioderma gangrenoso y DA&#44; lo que indica la posible utilidad terap&#233;utica de los inhibidores pan-JAK&#44; como por ejemplo tofacitinib&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n&#44; se describe de forma detallada el papel de la v&#237;a JAK-STAT en vit&#237;ligo y AA y los resultados obtenidos con los JAKi en diferentes estudios&#46; Asimismo&#44; en la parte 2 de esta revisi&#243;n se profundizar&#225; en la patog&#233;nesis y el papel de los JAKi en psoriasis&#44; DA y otras dermatosis&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Vit&#237;ligo</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado que en la piel humana con vit&#237;ligo hay niveles elevados de interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41; y sus citocinas asociadas&#44; CXCL9 y CXCL10&#46; El IFN-&#947; activa&#44; a trav&#233;s de JAK1&#47;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; la transcripci&#243;n de CXCL9 y CXCL10&#44; necesarios para el reclutamiento de los linfocitos T citot&#243;xicos&#44; que son los efectores finales de la destrucci&#243;n melanoc&#237;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Inhibir las JAK podr&#237;a ser una estrategia terap&#233;utica efectiva para el tratamiento del vit&#237;ligo&#44; reduciendo as&#237; la producci&#243;n de CXCL9 y CXCL10<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un reciente metaan&#225;lisis que incluy&#243; a 45 pacientes con vit&#237;ligo tratados con JAKi&#44; se observ&#243; repigmentaci&#243;n superior al 50&#37; en el 57&#44;8&#37; de los pacientes&#44; llegando al 70&#37; en el caso del vit&#237;ligo facial y al 88&#44;9&#37; cuando se usaba fototerapia concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; se ha observado que al interrumpir el tratamiento con JAKi se producen reca&#237;das&#44; que podr&#237;an ser determinadas por la presencia de c&#233;lulas autorreactivas de memoria residentes en la piel &#40;Trm&#41;&#46; Se cree que la IL-15 &#8211;cuya expresi&#243;n se encuentra incrementada en la epidermis de vit&#237;ligo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#8211; desempe&#241;a un papel fundamental en el mantenimiento de los Trm CD8&#43;&#44; lo que sugiere que podr&#237;a ser un tratamiento dirigido efectivo en los pacientes con vit&#237;ligo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tofacitinib oral</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tofacitinib &#40;Xeljanz&#174;&#44; Pfizer&#41; es un inhibidor JAK1&#47;3 cuya eficacia se ha observado en casos cl&#237;nicos o series de casos con vit&#237;ligo&#46; Con la dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a se obtuvo repigmentaci&#243;n casi completa de cara y manos en una paciente con vit&#237;ligo progresivo a los 5 meses&#44; sin efectos adversos&#44; pero la mejor&#237;a no se mantuvo al suspender el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En otra paciente con vit&#237;ligo no segmentario multifocal en la que se inici&#243; tofacitinib 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a durante 6 meses para el tratamiento de una DA concomitante&#44; se consigui&#243; una mejor&#237;a discreta del vit&#237;ligo &#40;reducci&#243;n del Vitiligo Area Scoring Index &#8211;VASI score&#8211; de 4&#44;68 basal a 3&#44;95 a los 5 meses&#41;&#46; Present&#243; 2 episodios de infecci&#243;n de v&#237;as respiratorias altas y uno de diarrea que no requirieron la interrupci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La repigmentaci&#243;n de pacientes con vit&#237;ligo en tratamiento con JAKi podr&#237;a requerir fotoestimulaci&#243;n para inducir la migraci&#243;n de melanocitos a la epidermis&#46; En una serie retrospectiva de 10 pacientes&#44; el tratamiento con tofacitinib 5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una o 2 veces al d&#237;a&#44; &#250;nicamente llev&#243; a la repigmentaci&#243;n cuando se daba concomitantemente con la exposici&#243;n a luz solar o UVB banda estrecha &#40;nb-UVB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Otro estudio multic&#233;ntrico retrospectivo determin&#243; que los pacientes tratados con nb-UVB junto con tofacitinib 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a presentaron mejores tasas de repigmentaci&#243;n en comparaci&#243;n con la fototerapia sola &#40;92 vs&#46; 77&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado la supresi&#243;n de la respuesta autoinmune tanto en las &#225;reas expuestas a la luz &#40;respondedoras&#41; como en las no expuestas &#40;no respondedoras&#41;&#46; Esto sugiere un modelo en el que los JAKi suprimen la respuesta inflamatoria Th1 y la fototerapia activa la regeneraci&#243;n melanocitica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Esta combinaci&#243;n requerir&#237;a de una menor dosis de exposici&#243;n lum&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tofacitinib t&#243;pico</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio piloto&#44; presentan 16 pacientes con vit&#237;ligo no segmentario tratados con tofacitinib 2&#37; en crema con un tiempo medio de seguimiento de 153 d&#237;as &#40;rango 63-367&#41;&#44; de los cuales 13 experimentaron repigmentaci&#243;n&#46; Las respuestas fueron m&#225;s marcadas en lesiones faciales y en fototipos Fitzpatrick IV-VI&#44; mientras que el promedio de repigmentaci&#243;n en lesiones no faciales fue del 16&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Uno de los pacientes present&#243; acn&#233; como efecto adverso&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece que tofacitinib t&#243;pico tambi&#233;n resultar&#237;a en mayor repigmentaci&#243;n con la exposici&#243;n a la luz&#46; En una serie de 11 pacientes con vit&#237;ligo facial tratados con tofacitinib 2&#37; t&#243;pico en crema 2 veces al d&#237;a junto con nb-UVB 3 veces a la semana entre 2 y 4 meses se observ&#243; una mejor&#237;a del 70&#37; en el VASI facial&#46; Los resultados indican una relaci&#243;n sin&#233;rgica aunque se necesitan estudios en vit&#237;ligo extrafacial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Ruxolitinib oral</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ruxolitinib &#40;Jakavi&#174;&#44; Incyte&#47;Novartis&#41;&#44; un inhibidor JAK1&#47;2&#44; se utiliz&#243; para tratar a un var&#243;n con AA y vit&#237;ligo a dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a durante 20 semanas&#46; Inici&#243; repigmentaci&#243;n facial a las 12 semanas&#44; alcanzando un 51&#37; de pigmentaci&#243;n facial a las 20 semanas &#40;respecto al 0&#44;8&#37; basal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ruxolitinib t&#243;pico</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Joshipura et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> describieron tasas de repigmentaci&#243;n superiores en los pacientes tratados con ruxolitinib 1&#44;5&#37; en crema 2 veces al d&#237;a en &#225;reas fotoexpuestas en comparaci&#243;n con las &#225;reas no fotoexpuestas&#46; Los pacientes con vit&#237;ligo que usaron ruxolitinib 1&#44;5&#37; en crema 2 veces al d&#237;a con nb-UVB opcional mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en el VASI score global a las 52 semanas&#44; con una respuesta especialmente pronunciada en el vit&#237;ligo facial&#46; La respuesta se mantuvo a los 6 meses de interrumpir el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; existen ensayos cl&#237;nicos en curso que eval&#250;an la eficacia y seguridad de ruxolitinib t&#243;pico 1&#44;5&#37; en crema 2 veces al d&#237;a para tratamiento del vit&#237;ligo &#40;NCT04052425<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> y NCT04057573<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#41;&#44; y tambi&#233;n se est&#225; evaluando la respuesta con diferentes dosis &#40;NCT03099304<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Otros inhibidores de JAK</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay un ensayo en curso con un inhibidor JAK1&#47;3 t&#243;pico &#40;ATI-50002&#41; en pacientes con vit&#237;ligo facial no segmentario &#40;NCT03468855<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se est&#225;n estudiando ritlecitinib &#40;inhibidor JAK3&#41; y brepocitinib &#40;inhibidor JAK1 y TYK2&#41; en pacientes con vit&#237;ligo no segmentario activo en combinaci&#243;n con fototerapia &#40;NCT03715829<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Alopecia areata</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La patog&#233;nesis de la AA es compleja&#46; Las c&#233;lulas T V&#948;1&#43; podr&#237;an estar involucradas en los estadios precoces de la AA&#44; ya que se ha observado que tanto en los fol&#237;culos pilosos afectos como en los que a&#250;n no est&#225;n da&#241;ados el n&#250;mero de c&#233;lulas T V&#948;1&#43; es muy superior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Adem&#225;s existe evidencia de que las c&#233;lulas T citot&#243;xicas CD8&#43;NKG2D&#43; podr&#237;an ser clave en la patog&#233;nesis de la AA en modelos animales&#59; su objetivo ser&#237;an los fol&#237;culos que pierden el privilegio inmune durante la fase an&#225;gena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Las c&#233;lulas T CD8&#43;NKG2D&#43; producen IFN-&#947; que se une a su receptor en la superficie de los fol&#237;culos pilosos y activa la v&#237;a JAK1&#47;2-STAT1&#46; Esto promueve la producci&#243;n de IL-15&#44; que al unirse a su receptor en la superficie de las c&#233;lulas T activa JAK1&#47;3-STAT5&#44; generando la producci&#243;n de IFN-&#947; y perpetuando as&#237; la respuesta inflamatoria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Se ha visto sobreexpresi&#243;n de JAK3 y en menor medida de JAK1 y JAK2 en biopsias cut&#225;neas de pacientes con AA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; De forma concomitante hay una sobrerregulaci&#243;n de diferentes citocinas &#8211;incluyendo IL-2&#44; IL-7 e IL-21&#8211; que se&#241;alizan a trav&#233;s de JAK1&#47;JAK3 y promueven la activaci&#243;n y la supervivencia de las c&#233;lulas T CD8&#43;NKG2D&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el papel de los JAK en la patog&#233;nesis de la AA&#44; los JAKi podr&#237;an ser efectivos para su tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; los JAKi podr&#237;an tener un efecto directo en los fol&#237;culos en fase tel&#243;gena&#44; promoviendo la reentrada en fase an&#225;gena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un metaan&#225;lisis reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> que incluye a 289 pacientes con AA se describe una tasa de respondedores del 72&#44;4&#37; con JAKi&#44; con un tiempo medio hasta el crecimiento completo de 6&#44;7 &#177; 2&#44;2 meses&#46; La v&#237;a oral fue m&#225;s efectiva que la t&#243;pica&#44; con una probabilidad de respuesta 4 veces superior&#46; Los pacientes con enfermedad de m&#225;s larga evoluci&#243;n presentar&#237;an menor respuesta a los JAKi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; y la AA recidiva a los 3 meses de abandonar el tratamiento&#46; Se ha observado que algunas &#225;reas&#44; como las pesta&#241;as&#44; cejas&#44; barba y vello corporal&#44; presentan un recrecimiento m&#225;s r&#225;pido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">68&#8211;70</span></a>&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tofacitinib oral</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de tofacitinib oral en AA se describi&#243; por primera vez en un paciente con alopecia universal &#40;AU&#41; que inici&#243; tratamiento con tofacitinib 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a para una psoriasis concomitante y experiment&#243; recrecimiento completo del pelo a los 8 meses de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Desde entonces&#44; se han publicado respuestas en otros pacientes con AA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#44; algunos de ellos con psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#44; DA o vit&#237;ligo concomitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;74</span></a>&#44; con mejor&#237;a simult&#225;nea de ambas enfermedades&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente en un estudio abierto de 66 pacientes con AA y p&#233;rdida superior al 50&#37;&#44; alopecia total &#40;AT&#41; o AU&#44; tofacitinib 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a durante 3 meses consigui&#243; cambios en la puntuaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Severity of Alopecia Tool</span> &#40;SALT&#41; comprendidos entre el 5&#37; y el 50&#37; en el 32&#37; de los pacientes y de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; de puntuaci&#243;n SALT en un 32&#37;&#46; Sin embargo&#44; la duraci&#243;n promedio de la respuesta hasta la reca&#237;da tras suspender el tratamiento era de 8&#44;5 semanas&#46; El 25&#44;8&#37; de los pacientes desarrollaron infecciones&#44; la mayor&#237;a del tracto respiratorio superior aunque describen 2 pacientes con infecciones del tracto urinario&#44; un paciente desarroll&#243; una bronquitis y otro un herpes z&#243;ster&#46; Ninguno de ellos requiri&#243; hospitalizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cheng et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> publicaron los casos de 11 pacientes con AT&#47;AU tratados con tofacitinib a dosis de entre 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a a 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#8211;con un preparado de liberaci&#243;n prolongada&#8211; 2 veces al d&#237;a durante una media de 14&#44;4 meses &#40;rango 4&#44;5-27 meses&#41;&#44; consiguiendo una mejor&#237;a promedio del SALT del 61&#44;2&#37; con respecto al valor basal&#46; La mitad de los pacientes consiguieron una resoluci&#243;n completa de la enfermedad y algunos se beneficiaron de la combinaci&#243;n con triamcinolona intralesional en &#225;reas refractarias&#46; Como efectos adversos observaron dislipidemia&#44; s&#237;ntomas gastrointestinales y acn&#233; leve&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Liu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> incluyeron en un estudio retrospectivo a 90 pacientes con AA afectando un 40&#37; o m&#225;s del cuero cabelludo&#44; AT o AU&#44; a los que trataron con tofacitinib por lo menos 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a en monoterapia o combinado con prednisona durante un m&#237;nimo de 4 meses&#46; De los 65 de estos pacientes que se consideraron respondedores potenciales por padecer AT&#47;AU menos de 10 a&#241;os o AA&#44; el 20&#37; mostraron una reducci&#243;n superior al 90&#37; en la puntuaci&#243;n SALT&#44; un 38&#44;4&#37; presentaron una reducci&#243;n del 51-90&#37; en el SALT y el 18&#44;5&#37; presentaron una reducci&#243;n en SALT de 6-50&#37;&#46; El efecto adverso m&#225;s frecuente fueron las infecciones del tracto respiratorio superior que se dieron en el 28&#44;9&#37; de los pacientes&#44; aunque tambi&#233;n describen a un paciente con bronquitis y 3 con infecciones del tracto urinario&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en otro estudio en 12 pacientes con AA moderada-severa&#44; AT o AU&#44; en la mayor&#237;a de los casos fue preciso aumentar la dosis de tofacitinib de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h para conseguir respuesta&#44; sin que se observara un aumento de los efectos adversos&#46; El 91&#44;7&#37; de los pacientes tuvieron respuesta&#44; con un promedio de reducci&#243;n del SALT del 56&#44;8&#37; a las 32 semanas&#46; Sin embargo&#44; al retirar el tratamiento en los pacientes respondedores&#44; el 50&#37; empeoraron con respecto a los valores basales tras 6 meses de observaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Se han publicado m&#250;ltiples ejemplos de pacientes con respuesta inicial pero sin mantenimiento de la respuesta al interrumpir el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;78&#44;79</span></a>&#44; volviendo a niveles de alopecia similares o incluso peores al basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; No queda claro si se trata de un aumento de actividad de la enfermedad o si la retirada del tratamiento desencadena un efluvio tel&#243;geno&#44; ya que los JAKi promueven el pase de los fol&#237;culos a la fase an&#225;gena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a la poblaci&#243;n pedi&#225;trica y adolescentes&#44; se han publicado casos de AT y AU tratados satisfactoriamente con tofacitinib 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; sin efectos adversos destacables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se est&#225; llevando a cabo un estudio de cohorte para evaluar la eficacia y seguridad de tofacitinib 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a junto con el impacto econ&#243;mico que supondr&#237;a el cambio en la calidad de vida del paciente con AA extensa &#40;NCT03800979<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Tofacitinib t&#243;pico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de JAK t&#243;picos podr&#237;an ser &#250;tiles especialmente para el tratamiento de la AA localizada&#46; Se ha observado crecimiento casi completo del pelo despu&#233;s de usar tofacitinib 2&#37; t&#243;pico cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 7 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#44; y de las pesta&#241;as tras una media de 7 meses de tratamiento &#40;rango 3-11 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; sin efectos adversos&#46; Sin embargo&#44; en un estudio piloto con 10 pacientes tratados con tofacitinib pomada 2&#37; 2 veces al d&#237;a la respuesta fue pobre&#44; con &#250;nicamente 3 respondedores con una disminuci&#243;n media del SALT del 34&#44;6&#37; a las 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Los efectos adversos observados fueron irritaci&#243;n local &#40;40&#37;&#41;&#44; foliculitis &#40;10&#37;&#41; y elevaci&#243;n del colesterol &#40;40&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha descrito la eficacia de tofacitinib en pomada al 1-2&#37; en un grupo de ni&#241;os y adolescentes usado durante 3-9 meses&#44; sin efectos adversos destacables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; con tofacitinib al 2&#37; en base liposomal se obtuvo una respuesta variable en 11 pacientes pedi&#225;tricos&#44; aunque la mayor&#237;a consigui&#243; una respuesta cosm&#233;ticamente aceptable&#44; por lo que se podr&#237;a usar como tratamiento adyuvante o como tratamiento de segunda l&#237;nea en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ruxolitinib oral</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mujer tratada con ruxolitinib oral 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a por trombocitopenia experiment&#243; repoblamiento casi completo de su AU a los 10 meses&#44; manteniendo la respuesta con el tratamiento a los 50 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Otro paciente con AA y vit&#237;ligo mostr&#243; mejor&#237;a de las 2 condiciones con ruxolitinib 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a&#44; con inicio del crecimiento del pelo a las 4 semanas y mejor&#237;a significativa a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado con 12 pacientes tratados con ruxolitinib 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 3-6 meses&#44; el 75&#37; consiguieron respuesta&#44; pasando de un SALT inicial promedio del 65&#44;8&#37; a un SALT del 7&#44;3&#37; a los 6 meses de tratamiento&#46; La mayor&#237;a de los respondedores tuvieron un recrecimiento del 95&#37;&#44; que fue notorio a las 4 semanas del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a las 3 semanas de suspender el tratamiento se perdi&#243; la respuesta&#46; Los efectos adversos m&#225;s frecuentes fueron las infecciones de v&#237;as respiratorias altas&#44; aunque describen un caso de neumon&#237;a leve&#46; Se ha empleado la misma dosis para el tratamiento de un var&#243;n preadolescente con AT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>&#46; A los 4 meses&#44; present&#243; pr&#225;cticamente recrecimiento completo de cejas y cuero cabelludo por lo que se pudo disminuir la dosis hasta alcanzar 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a d&#237;as alternos sin p&#233;rdida de eficacia&#46; Ruxolitinib 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios tambi&#233;n se ha asociado a recrecimiento completo del pelo a los 8 meses en una paciente con AT&#44; con disminuci&#243;n progresiva de la dosis sin p&#233;rdida de respuesta y con desarrollo de anemia transitoria al inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que ruxolitinib 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a y tofacitinib 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a no muestran diferencias significativas por lo que respecta al recrecimiento a los 6 meses del tratamiento o la tasa de reca&#237;da&#44; el recrecimiento inicial con ruxolitinib parece ser m&#225;s precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Ruxolitinib t&#243;pico</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han observado respuestas variables con ruxolitinib 0&#44;6-2&#37; t&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;90</span></a>&#46; En un ensayo prospectivo en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a las 28 semanas se observ&#243; recrecimiento parcial en 5 pacientes con AU en las &#225;reas tratadas con ruxolitinib 1&#37; t&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una adolescente con AA universal aplic&#243; crema 0&#44;6&#37; 2 veces al d&#237;a&#44; consiguiendo crecimiento completo de las cejas a los 3 meses pero con &#250;nicamente 10&#37; de recrecimiento en cuero cabelludo&#44; sin presentar efectos adversos&#46; En pacientes pedi&#225;tricos&#44; se ha visto que la formulaci&#243;n liposomal es m&#225;s efectiva&#44; pero la no liposomal es cosm&#233;ticamente m&#225;s aceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Baricitinib oral</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Baricitinib &#40;Olumiant&#174;&#44; Eli Lilly and Company&#41; es un inhibidor JAK1&#47;2&#46; Se ha observado crecimiento completo del pelo en un paciente con AA ofi&#225;sica a los 9 meses del inicio de baricitinib oral 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por la ma&#241;ana y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por la noche para el tratamiento de un s&#237;ndrome de CANDLE concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Otros inhibidores de JAK</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio que comparaba el uso de pomada de delgocitinib &#40;inhibidor pan-JAK&#41; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;g 2 veces al d&#237;a con veh&#237;culo para el tratamiento de AA no encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas en la reducci&#243;n del SALT a las 12 semanas &#40;NCT02561585&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0965"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo fase IIA evalu&#243; la eficacia de ritlecitinib y de brepocitinib en 142 pacientes con AA moderada a severa &#40;NCT02974868<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#41;&#46; A las 6 semanas de tratamiento con brepocitinib y ritlecitinib la diferencia media en el SALT score respecto al basal era de 12&#44;44&#37; y 19&#44;36&#37;&#44; respectivamente&#44; comparado con 1&#44;32&#37; del grupo placebo&#46; A las 24 semanas de tratamiento&#44; los respondedores presentaron un recrecimiento completo&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se est&#225; ensayando otro inhibidor JAK1 &#40;SHR0302&#41; en adultos con AA moderada a severa &#40;NCT04346316&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia de que la disregulaci&#243;n de la v&#237;a JAK-STAT podr&#237;a desempe&#241;ar un papel en muchas enfermedades dermatol&#243;gicas&#44; incluyendo el vit&#237;ligo y la AA&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de JAK orales y t&#243;picos podr&#237;an ser una opci&#243;n prometedora para el tratamiento del vit&#237;ligo&#44; aunque los resultados apuntan a que es preciso el tratamiento adyuvante con nb-UVB o la luz solar para obtener resultados satisfactorios&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia creciente de que los JAKi podr&#237;an ser eficaces para el tratamiento de la AA&#44; con un perfil riesgo-beneficio aceptable&#46; Se han estudiado tofacitinib&#44; ruxolitinib y baricitinib&#44; con resultados variables&#46; Sin embargo&#44; los JAKi ser&#237;an un tratamiento sintom&#225;tico en AA ya que las reca&#237;das al interrumpir el tratamiento son habituales&#46; El tratamiento t&#243;pico con JAKi podr&#237;a ser una alternativa en caso de enfermedad localizada&#44; de aparici&#243;n de efectos adversos con el tratamiento oral o en pacientes pedi&#225;tricos&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los JAKi se han empleado tambi&#233;n para el tratamiento de otras patolog&#237;as dermatol&#243;gicas como la psoriasis o la DA&#44; que se desarrollar&#225;n en detalle en la parte 2 de esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#46; Garcia-Melendo y X&#46; Cubir&#243; declaran no tener conflicto de intereses&#46; L&#46; Puig ha recibido honorarios de&#47;ha participado en ensayos cl&#237;nicos patrocinados por Abbvie&#44; Almirall&#44; Amgen&#44; Baxalta&#44; Biogen&#44; Boehringer Ingelheim&#44; Celgene&#44; Gebro&#44; Janssen&#44; JS BIOCAD&#44; Leo-Pharma&#44; Lilly&#44; Merck-Serono&#44; MSD&#44; Mylan&#44; Novartis&#44; Pfizer&#44; Regeneron&#44; Roche&#44; Sandoz&#44; Samsung-Bioepis&#44; Sanofi y UCB&#46;</p></span></span>"
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          "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EPO&#58; eritropoyetina&#59; G-CSF&#58; factor estimulante de colonias de granulocitos&#59; GH&#58; hormona de crecimiento&#59; GM-CSF&#58; factor estimulante de las colonias de granulocitos macr&#243;fagos&#59; IFN-&#945;&#58; interfer&#243;n-alfa&#59; IFN-&#946;&#58; interfer&#243;n-beta&#59; IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#947;</span>&#58; interfer&#243;n-gamma<span class="elsevierStyleItalic">&#59;</span> TPO&#58; trombopoyetina&#46;</p><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Todos los miembros de la familia JAK se expresan de forma ubicua en mam&#237;feros&#44; excepto JAK3 que se expresa principalmente en tejido linfoide y hematopoy&#233;tico&#46; Cada miembro de la familia JAK dimeriza con otro miembro de la misma familia&#44; y es activado tras la uni&#243;n de determinadas citocinas a los receptores transmembrana&#46; IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#947;</span>&#44; por ejemplo&#44; es dependiente de la se&#241;alizaci&#243;n JAK1&#47;JAK2 y participa en la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas T&#44; la funci&#243;n efectora de linfocitos y la activaci&#243;n de macr&#243;fagos&#46; JAK2&#47;JAK2 participan en la diferenciaci&#243;n mieloide y linfoide&#44; proliferaci&#243;n y supervivencia de c&#233;lulas T&#44; funci&#243;n efectora de los linfocitos&#44; hematopoyesis&#44; crecimiento y metabolismo anab&#243;lico&#46; JAK2&#47; TYK2 intervienen en la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas T y la funci&#243;n efectora de los linfocitos&#46; JAK1&#47;JAK3 participan en la proliferaci&#243;n y supervivencia de c&#233;lulas T y c&#233;lulas T de memoria y la funci&#243;n de las c&#233;lulas T reguladoras&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Citocinas activadoras y dimerizaci&#243;n de la familia de las Janus cinasas</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">JAK3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TYK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No dimerizan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#947;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-2&#44; IL-4&#44; IL-7&#44; IL-9&#44; IL-15&#44; IL-21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">IFN- &#945;&#44; IFN- &#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IFN-<span class="elsevierStyleItalic">&#947;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-3&#44; IL-5&#44; GM-CSF&#44; EPO&#44; TPO&#44; G-CSF&#44; GH&#44; leptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No dimerizan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-12&#44; IL-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">JAK3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-2&#44; IL-4&#44; IL-7&#44; IL-9&#44; IL-15&#44; IL-21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No dimerizan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No dimerizan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No dimerizan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TYK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IFN- &#945;&#44; IFN- &#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL-12&#44; IL-23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No dimerizan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No dimerizan&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">JAK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">JAK3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TYK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tofacitinib &#40;Xeljanz&#174;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ruxolitinib &#40;Jakavi&#174;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">390<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baricitinib &#40;Olumiant&#174;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">420<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peficitinib &#40;Smyraf&#174;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Abrocitinib &#40;PF-04965842&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">803<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1253<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Upadacitinib &#40;Rinvoq&#174;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Delgocitinib &#40;Corectim&#174;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brepocitinib &#40;PF-06700841&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6490<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ATI50002&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ritlecitinib &#40;PF-06651600&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Itacitinib &#40;INCB-039110&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">795<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solcitinib &#40;GSK-2586184&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">108<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">539<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">225<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Filgotinib&#40;G-146034&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">810<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">116<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SHR0302&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">INCB054707&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">463<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Deucravacitinib &#40;BMS-986165&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">PF-06826647&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">383<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">14&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#243;rmula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aprobaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aplicaciones en dermatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TofacitinibCP-690550&#40;Xeljanz&#174;&#44; Pfizer&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">JAK1JAK3JAK2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>TYK2<span class="elsevierStyleSup">a&#42;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Oral&#47;t&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide &#40;FDA 2012&#44; EMA 2017&#41;&#58; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;aArtritis psori&#225;sica &#40;FDA 2017 y EMA 2018&#41;&#58; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;aArtritis idiop&#225;tica juvenil poliarticular &#40;FDA&#44; 2020&#41;&#58; dosis seg&#250;n pesoColitis ulcerosa &#40;FDA y EMA 2018&#41;&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a 8 semanas seguido de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis &#40;oral&#44; t&#243;pico&#41;Alopecia areata &#40;oral&#44; t&#243;pico&#41;Dermatitis at&#243;pica &#40;oral&#44; t&#243;pico&#41;Vit&#237;ligo &#40;oral&#44; t&#243;pico&#41;Hidradenitis supurativa &#40;oral&#41;Liquen plano &#40;oral&#41;Dermatomiositis &#40;oral&#41;Sarcoidosis cut&#225;nea &#40;oral&#41;Granuloma anular generalizado &#40;oral&#41;Pioderma gangrenoso &#40;oral&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">RuxolitinibINCB-018424&#40;Jakavi&#174;&#44; Incyte&#47;Novartis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">C17H18N6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Oral&#47;t&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mielofibrosis &#40;FDA 2011&#44; EMA 2012&#41;&#58; 15 o 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;aPolicitemia vera &#40;FDA&#44; 2014&#44; EMA 2015&#41;&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;aEnfermedad injerto contra hu&#233;sped &#40;FDA 2019&#41;&#58; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis &#40;t&#243;pico&#41;Vit&#237;ligo &#40;oral&#44; t&#243;pico&#41;Alopecia areata &#40;oral&#44; t&#243;pico&#41;Dermatitis at&#243;pica &#40;t&#243;pico&#41;Dermatomiositis &#40;oral&#41;Lupus cut&#225;neo &#40;oral&#41;Enfermedad injerto contra hu&#233;sped &#40;oral&#41;Pioderma gangrenoso &#40;oral&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">BaricitinibINCB-28050&#40;Olumiant&#174;&#44; Eli Lilly and Company&#47;Incyte&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">C16H17N7O2S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide &#40;FDA 2018&#44; EMA 2017&#41;&#58; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;aDermatitis at&#243;pica moderada-grave &#40;EMA 2020&#41;&#58; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PsoriasisAlopecia areataDermatitis at&#243;picaLupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PeficitinibASP-015K&#40;Smyraf&#174;&#44; Astellas Pharma Inc&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pan-JAK &#40;selectividad para JAK3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C18H22N4O2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide &#40;Jap&#243;n&#44; 2019&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AbrocitinibPF-04965842&#40;Pfizer&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">C14H21N5O2S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PsoriasisDermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">UpadacitinibABT-494&#40;Rinvoq&#174;&#44; AbbVie&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">C17H19F3N6O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis reumatoide &#40;FDA y EMA 2019&#41;&#58; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picaPsoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DelgocitinibJTE-052&#40;Corectim&#174;&#44; Japan Tobacco&#47;LEO Pharma&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1JAK2JAK3TYK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C16H18N6O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picaAlopecia areata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BrepocitinibPF-06700841&#40;Pfizer&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TYK2JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C18H21F2N7O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&#47;t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis &#40;oral&#44; t&#243;pico&#41;Alopecia areata &#40;oral&#41;Dermatitis at&#243;pica &#40;t&#243;pico&#41;Vit&#237;ligo &#40;oral&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ATI-50002&#40;Aclaris Therapeutics&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1JAK3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vit&#237;ligoAlopecia areataDermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RitlecitinibPF-06651600&#40;Pfizer&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C15H19N5O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vit&#237;ligoAlopecia areata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GusacitinibASN002&#40;Asana BioSciences&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK &#40;JAK1&#44; JAK2&#44; JAK3&#44; TYK2&#41;&#47;SYK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C24H28N802&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ItacitinibINCB-039110&#40;Incyte Corporation&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C26H23F4N9O&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PsoriasisEnfermedad injerto contra hu&#233;sped&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SolcitinibGSK-2586184&#40;GlaxoSmithKline&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C22H23N5O2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FilgotinibG-146034&#40;Galapagos&#47;Gilead Sciences&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C21H23N5O3S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SHR0302&#40;Jiangsu Hengrui Medicine Co&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;picaAlopecia areata&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">INCB054707&#40;Incyte Corporation&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidradenitis supurativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DeucravacitinibBMS-986165 &#40;Bristol-Myers Squibb&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TYK2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Journal Information
Vol. 112. Issue 6.
Pages 503-515 (June 2021)
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Vol. 112. Issue 6.
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Inhibidores de JAK: usos en dermatología. Parte 1: generalidades, aplicaciones en vitíligo y en alopecia areata
Janus Kinase Inhibitors in Dermatology: Part 1 — General Considerations and Applications in Vitiligo and Alopecia Areata
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C. Garcia-Melendo
Corresponding author
cgarciame@santpau.cat

Autora para correspondencia.
, X. Cubiró, L. Puig
Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
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Tabla 1. Familia de Janus cinasas (JAK)
Tabla 2. Selectividad de los diferentes inhibidores de JAK usados en dermatología (IC50)
Tabla 3. Principales inhibidores de JAK y aplicaciones en dermatología
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Resumen

La vía de señalización de citocinas Janus cinasa/transductor de señal y activador de transcripción (JAK/STAT) es un área de interés emergente en dermatología, con evidencia creciente del papel clave en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias cutáneas. Debido a que algunas citocinas proinflamatorias usan la vía JAK/STAT para la transducción de señales, esta se convierte en una diana terapéutica prometedora para el tratamiento de dichas enfermedades, al modular de forma selectiva el sistema inmune.

El objetivo de esta revisión es conocer la vía de señalización JAK/STAT y su papel en distintas enfermedades dermatológicas inmunomediadas. En esta primera parte, se revisará la eficacia y seguridad de los inhibidores de JAK –en formulación oral o tópica– para el tratamiento del vitíligo y la alopecia areata.

Palabras clave:
JAK-STAT
Inhibidores de JAK
Vitíligo
Alopecia areata
Abstract

Dermatologists’ interest in the Janus-associated kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) pathway has been growing as evidence builds to support its key role in the pathogenesis of inflammatory skin diseases. Because certain proinflammatory cytokines use the JAK/STAT pathway for signal transduction, it has become a promising therapeutic target in diseases where selective modulation of the immune system can be useful.

We aim to review current knowledge of the JAK/STAT signaling pathway and its role in immune-mediated skin diseases. In the first part of the review we cover the efficacy and safety of oral and topical JAK inhibitors in the treatment of vitiligo and alopecia areata.

Keywords:
JAK/STAT pathway
Janus kinase inhibitors
Vitiligo
Alopecia areata
Full Text
Introducción

La vía de señalización intracelular Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) se activa por la unión de un ligando extracelular a diversos receptores transmembrana, lo que determina la fosforilación de moléculas intracelulares, iniciando así una cascada de señalización intracelular y la eventual regulación de la transcripción de numerosos genes. Las Janus cinasas (JAK) son una familia de tirosincinasas que actúan intracelularmente como transductores de señal, e incluye las moléculas JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2.

Las JAK actúan formando dímeros en la porción intracitoplasmática de los receptores de citocinas. Estos dímeros de JAK se pueden asociar a múltiples receptores y ser activados por diferentes citocinas y a su vez activar distintas proteínas STAT –STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT61– con lo que participarán en funciones biológicas concretas (tabla 1). Al activarse, las proteínas STAT se asocian formando dímeros y son capaces de translocarse al núcleo de la célula. Allí pueden actuar como factores de transcripción –regulando al alza los genes responsables de la producción de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento– o regular el comportamiento de otras proteínas intracelulares2 (fig. 1A).

Tabla 1.

Familia de Janus cinasas (JAK)

Citocinas activadoras y dimerización de la familia de las Janus cinasas
  JAK1  JAK2  JAK3  TYK2 
JAK1  No dimerizan  IFN-γ  IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21  IFN- α, IFN- β 
JAK2  IFN-γ  IL-3, IL-5, GM-CSF, EPO, TPO, G-CSF, GH, leptina  No dimerizan  IL-12, IL-23 
JAK3  IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21  No dimerizan  No dimerizan  No dimerizan 
TYK2  IFN- α, IFN- β  IL-12, IL-23  No dimerizan  No dimerizan 

EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; GH: hormona de crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos; IFN-α: interferón-alfa; IFN-β: interferón-beta; IFN-γ: interferón-gamma; TPO: trombopoyetina.

Todos los miembros de la familia JAK se expresan de forma ubicua en mamíferos, excepto JAK3 que se expresa principalmente en tejido linfoide y hematopoyético. Cada miembro de la familia JAK dimeriza con otro miembro de la misma familia, y es activado tras la unión de determinadas citocinas a los receptores transmembrana. IFN-γ, por ejemplo, es dependiente de la señalización JAK1/JAK2 y participa en la diferenciación de células T, la función efectora de linfocitos y la activación de macrófagos. JAK2/JAK2 participan en la diferenciación mieloide y linfoide, proliferación y supervivencia de células T, función efectora de los linfocitos, hematopoyesis, crecimiento y metabolismo anabólico. JAK2/ TYK2 intervienen en la diferenciación de células T y la función efectora de los linfocitos. JAK1/JAK3 participan en la proliferación y supervivencia de células T y células T de memoria y la función de las células T reguladoras.

Figura 1.

Vía JAK/STAT y mecanismo de acción de los inhibidores JAK.

A) Vía JAK/STAT. La citoquina se une al receptor activando las proteínas JAK mediante fosforilación. El JAK activado fosforila proteína STAT, activándola. STAT activado se transloca al núcleo. La proteína STAT activada actúa como un factor de transcripción y se une al ADN, regulando la transcripción de una gran variedad de genes afectando el crecimiento celular y la apoptosis. B) Mecanismo de acción de los inhibidores de JAK (JAKi). Los inhibidores de JAK se unen al sitio de unión del adenosín trifosfato del dímero JAK impidiendo su autofosforilación y activación. Sin la activación de JAK, la proteína STAT tampoco se puede activar ni translocar al núcleo, resultando en una menor transcripción de genes proinflamatorios. Figura creada con ayuda de Biorender.com.

(0.24MB).

Dado que la respuesta inmune está coordinada y regulada por mediadores solubles que en su mayoría son citocinas proinflamatorias, la vía JAK/STAT es una diana terapéutica en diferentes enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Los inhibidores de JAK (JAKi) son moléculas pequeñas que inhiben la actividad cinasa de las JAK y disminuyen de forma efectiva la transducción intracelular de la vía JAK/STAT (fig. 1B).

En los últimos años, múltiples JAKi han demostrado su eficacia en enfermedades como la artritis reumatoide, la mielofibrosis o la policitemia vera. Los JAKi de primera generación –como ruxolitinib, baricitinib, delgocitinib y tofacitinib– son escasamente selectivos e inhiben diferentes JAK, mientras que los de segunda generación –como ritlecitinib, deucravacitinib, upadacitinib y abrocitinib– son más selectivos y bloquean predominantemente (en ocasiones de forma exclusiva) un solo miembro de la familia JAK, inhibiendo así la señalización de un rango más estrecho de citocinas (tabla 2, fig. 2).

Tabla 2.

Selectividad de los diferentes inhibidores de JAK usados en dermatología (IC50)

  JAK1  JAK2  JAK3  TYK2 
Tofacitinib (Xeljanz®)  5,9nM  20nM  1nM  34nM 
Ruxolitinib (Jakavi®)  3,3nM  2,8nM  390nM  18nM 
Baricitinib (Olumiant®)  5,9nM  5,7nM  420nM  53nM 
Peficitinib (Smyraf®)  3,9nM  5nM  0,7nM  4,8nM 
Abrocitinib (PF-04965842)  29nM  803nM  >10.000nM  1253nM 
Upadacitinib (Rinvoq®)  43nM  200nM  2300nM  4700nM 
Delgocitinib (Corectim®)  2,8nM  2,6nM  13nM  58nM 
Brepocitinib (PF-06700841)  17nM  77nM  6490nM  23nM 
ATI50002  2nM  36nM 
Ritlecitinib (PF-06651600)  >10.000nM  >10.000nM  33,1nM  >10.000nM 
Itacitinib (INCB-039110)  2nM  63nM  >2000nM  795nM 
Solcitinib (GSK-2586184)  9,8nM  108nM  539nM  225nM 
Filgotinib(G-146034)  10nM  28nM  810nM  116nM 
SHR0302 
INCB054707  8,9nM  463nM 
Deucravacitinib (BMS-986165)  0,02nM  0,02nM 
PF-06826647  383nM  74nM  >10.000nM  14,9nM 

IC50: concentración del fármaco que produce un 50% de inhibición; JAK: Janus cinasa.

En la tabla se muestran los valores IC50 para la inhibición de JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 por los diferentes inhibidores JAK con aplicaciones dermatológicas2,96,97. Gusacitinib (ASN002) al ser un inhibidor de SYK, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 no se representa en la tabla; tiene valores IC50 de 5, 46, 4, 11 y 8nM, respectivamente98,99.

Figura 2.

Receptores de citoquinas y selectividad de los inhibidores de JAK en dermatología.

Los diferentes receptores de citocinas se asocian a diferentes JAK, las cuales transducen intracelularmente las señales del ligando extracelular. Los JAKi tienen diferentes capacidades de bloquear la señalización de los receptores de citocinas: los inhibidores no selectivos inhiben muchas citocinas a la vez, mientras que los JAKi más selectivos inhiben una función biológica específica pero permiten la señalización de otras citocinas por otras vías dependientes de JAK.

AA: alopecia areata; DA: dermatitis atópica; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; GH: hormona de crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos; IFN-α: interferón-alfa; IFN-β: interferón-beta; IFN-γ: interferón-gamma; TPO: trombopoyetina.

Figura creada con ayuda de Biorender.com.

(0.44MB).

Los JAKi podrían ampliar las opciones terapéuticas en distintas enfermedades inflamatorias cutáneas (tabla 3, fig. 2). Al disminuir el efecto de todas las citocinas que activan la vía JAK/STAT correspondiente podrían ser más eficaces que los biológicos clásicos que solo van dirigidos a una citocina3. Otra de las ventajas de los JAKi es su pequeño tamaño, lo que hace que las moléculas penetren fácilmente la barrera epidérmica y se puedan usar en formulaciones tópicas4.

Tabla 3.

Principales inhibidores de JAK y aplicaciones en dermatología

Nombre  Diana  Fórmula  Vía administración  Aprobación  Aplicaciones en dermatología 
TofacitinibCP-690550(Xeljanz®, Pfizer)  JAK1JAK3JAK2aTYK2a*  C16H20N6O  Oral/tópica  Artritis reumatoide (FDA 2012, EMA 2017): 5mg 2 veces al díaArtritis psoriásica (FDA 2017 y EMA 2018): 5mg 2 veces al díaArtritis idiopática juvenil poliarticular (FDA, 2020): dosis según pesoColitis ulcerosa (FDA y EMA 2018): 10mg 2 veces al día 8 semanas seguido de 5mg 2 veces al día  Psoriasis (oral, tópico)Alopecia areata (oral, tópico)Dermatitis atópica (oral, tópico)Vitíligo (oral, tópico)Hidradenitis supurativa (oral)Liquen plano (oral)Dermatomiositis (oral)Sarcoidosis cutánea (oral)Granuloma anular generalizado (oral)Pioderma gangrenoso (oral) 
RuxolitinibINCB-018424(Jakavi®, Incyte/Novartis)  JAK1JAK2  C17H18N6  Oral/tópica  Mielofibrosis (FDA 2011, EMA 2012): 15 o 20mg 2 veces al díaPolicitemia vera (FDA, 2014, EMA 2015): 10mg 2 veces al díaEnfermedad injerto contra huésped (FDA 2019): 5mg 2 veces al día  Psoriasis (tópico)Vitíligo (oral, tópico)Alopecia areata (oral, tópico)Dermatitis atópica (tópico)Dermatomiositis (oral)Lupus cutáneo (oral)Enfermedad injerto contra huésped (oral)Pioderma gangrenoso (oral) 
BaricitinibINCB-28050(Olumiant®, Eli Lilly and Company/Incyte)  JAK1JAK2  C16H17N7O2S  Oral  Artritis reumatoide (FDA 2018, EMA 2017): 4mg una vez al díaDermatitis atópica moderada-grave (EMA 2020): 4mg una vez al día  PsoriasisAlopecia areataDermatitis atópicaLupus eritematoso sistémico 
PeficitinibASP-015K(Smyraf®, Astellas Pharma Inc.)  Pan-JAK (selectividad para JAK3)  C18H22N4O2  Oral  Artritis reumatoide (Japón, 2019)  Psoriasis 
AbrocitinibPF-04965842(Pfizer)  JAK1  C14H21N5O2S  Oral  Ninguna  PsoriasisDermatitis atópica 
UpadacitinibABT-494(Rinvoq®, AbbVie)  JAK1  C17H19F3N6O  Oral  Artritis reumatoide (FDA y EMA 2019): 15mg una vez al día  Dermatitis atópicaPsoriasis 
DelgocitinibJTE-052(Corectim®, Japan Tobacco/LEO Pharma)  JAK1JAK2JAK3TYK2  C16H18N6O  Tópico  Ninguna  Dermatitis atópicaAlopecia areata 
BrepocitinibPF-06700841(Pfizer)  TYK2JAK1  C18H21F2N7O  Oral/tópico  Ninguna  Psoriasis (oral, tópico)Alopecia areata (oral)Dermatitis atópica (tópico)Vitíligo (oral) 
ATI-50002(Aclaris Therapeutics)  JAK1JAK3  Tópico  Ninguna  VitíligoAlopecia areataDermatitis atópica 
RitlecitinibPF-06651600(Pfizer)  JAK3  C15H19N5O  Oral  Ninguna  VitíligoAlopecia areata 
GusacitinibASN002(Asana BioSciences)  JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)/SYK  C24H28N802  Oral  Ninguna  Dermatitis atópica 
ItacitinibINCB-039110(Incyte Corporation)  JAK1  C26H23F4N9O  Oral  Ninguna  PsoriasisEnfermedad injerto contra huésped 
SolcitinibGSK-2586184(GlaxoSmithKline)  JAK1  C22H23N5O2  Oral  Ninguna  Psoriasis 
FilgotinibG-146034(Galapagos/Gilead Sciences)  JAK1  C21H23N5O3S  Oral  Ninguna  Psoriasis 
SHR0302(Jiangsu Hengrui Medicine Co)  JAK1  Oral  Ninguna  Dermatitis atópicaAlopecia areata 
INCB054707(Incyte Corporation)  JAK1  Oral  Ninguna  Hidradenitis supurativa 
DeucravacitinibBMS-986165 (Bristol-Myers Squibb)  TYK2  Oral  Ninguna  Psoriasis 
PF-06826647 (Pfizer)  TYK2  Oral  Ninguna  PsoriasisHidradenitis supurativa 

SYK: tirosin-cinasa esplénica.

a

Tofacitinib inhibe de forma menos potente JAK2 y TYK2.

Los JAKi tienen un perfil de riesgo-beneficio aceptable, aunque los resultados en su mayoría proceden de estudios realizados en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. La mayoría de los efectos adversos descritos son leves a moderados5–10; los más frecuentes son las infecciones de vías respiratorias altas, urinarias y gastrointestinales. En pacientes tratados con baricitinib se ha observado un aumento en el riesgo de reactivación del virus herpes zóster11, que duplica el riesgo de los biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral12,13. Tofacitinib se ha asociado con el desarrollo de herpes zóster en el 1-3% de los casos14–16. Además se han descrito casos de reactivación de tuberculosis con tofacitinib y baricitinib5,12,14–16.

Los resultados de un ensayo en artritis reumatoide comparando tofacitinib 5mg o 10mg 2 veces al día con etanercept –un inhibidor del factor de necrosis tumoral– identificaron un riesgo aumentado de trombosis en el grupo de 10mg 2 veces al día con respecto al grupo placebo, aunque se precisan estudios adicionales para confirmar este hallazgo17. Diversos metaanálisis y revisiones sistemáticas no han encontrado un incremento en la incidencia de neoplasias para tofacitinib18–20. Otros estudios describen una incidencia de neoplasias similar a la de los biológicos19,21. Sin embargo, se han observado linfomas B agresivos en pacientes con neoplasias mieloproliferativas tratados con ruxolitinib22.

La inhibición de JAK2 interfiere con la eritropoyesis, la mielopoyesis y la activación plaquetaria, por lo que confiere riesgo de anemia, neutropenia y trombocitopenia7,8,23–26. Ruxolitinib, debido a su elevada potencia como inhibidor de JAK2, produce más mielosupresión que otros inhibidores de JAK. La inhibición de JAK1 se ha asociado a un incremento en los niveles de colesterol total, LDL, HDL, y triglicéridos8,24,27–30, aunque se normalizan al cabo de 1-3 meses. También se puede observar incremento transitorio en los niveles de enzimas hepáticas, CPK y creatinina, reversibles tras la suspensión del fármaco24,27,28,31. La pérdida de actividad de TYK2 puede incrementar el riesgo de infecciones cutáneas severas por herpesvirus, estafilococo y micobacterias32.

El perfil de seguridad de los JAKi tópicos es mejor que el de los orales, como corresponde a su escasa absorción sistémica9,33–35. Se han empleado en crema, en pomada y en base liposomal, presentando irritación cutánea y foliculitis en función del vehículo utilizado. En un estudio con ruxolitinib en crema, se ha descrito la aparición de eritema (72%), hiperpigmentación y acné transitorio33.

Inhibidores de JAK en dermatología

Se ha demostrado una disregulación de la vía de señalización JAK/STAT en distintas enfermedades inflamatorias dermatológicas, con diferencias de expresión de JAK en biopsias de piel sana y enferma36.

En psoriasis, lupus eritematoso cutáneo, pioderma gangrenoso, dermatitis atópica (DA) y alopecia areata (AA) se ha demostrado sobreexpresión de moléculas JAK en la epidermis y/o la dermis36. La expresión de JAK3 está muy aumentada en la epidermis de dichas enfermedades excepto en el lupus, con posibles implicaciones terapéuticas en cuanto al empleo de inhibidores tópicos de JAK3. Por ejemplo, se ha empleado tofacitinib tópico para el tratamiento de la psoriasis, la AA37–39 y la DA9, mientras que se ha ensayado delgocitinib tópico para el tratamiento de la DA40,41. En cambio, en el lupus eritematoso cutáneo se ha demostrado un aumento de actividad JAK1 en la dermis y los inhibidores selectivos de JAK1 podrían ser de utilidad para su tratamiento42. JAK1, JAK2, JAK3 se encuentran sobreexpresados en la dermis de pioderma gangrenoso y DA, lo que indica la posible utilidad terapéutica de los inhibidores pan-JAK, como por ejemplo tofacitinib.

A continuación, se describe de forma detallada el papel de la vía JAK-STAT en vitíligo y AA y los resultados obtenidos con los JAKi en diferentes estudios. Asimismo, en la parte 2 de esta revisión se profundizará en la patogénesis y el papel de los JAKi en psoriasis, DA y otras dermatosis.

Vitíligo

Se ha observado que en la piel humana con vitíligo hay niveles elevados de interferón gamma (IFN-γ) y sus citocinas asociadas, CXCL9 y CXCL10. El IFN-γ activa, a través de JAK1/243, la transcripción de CXCL9 y CXCL10, necesarios para el reclutamiento de los linfocitos T citotóxicos, que son los efectores finales de la destrucción melanocítica (fig. 2). Inhibir las JAK podría ser una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento del vitíligo, reduciendo así la producción de CXCL9 y CXCL1044,45.

En un reciente metaanálisis que incluyó a 45 pacientes con vitíligo tratados con JAKi, se observó repigmentación superior al 50% en el 57,8% de los pacientes, llegando al 70% en el caso del vitíligo facial y al 88,9% cuando se usaba fototerapia concomitante46.

Sin embargo, se ha observado que al interrumpir el tratamiento con JAKi se producen recaídas, que podrían ser determinadas por la presencia de células autorreactivas de memoria residentes en la piel (Trm). Se cree que la IL-15 –cuya expresión se encuentra incrementada en la epidermis de vitíligo47– desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de los Trm CD8+, lo que sugiere que podría ser un tratamiento dirigido efectivo en los pacientes con vitíligo48.

Tofacitinib oral

Tofacitinib (Xeljanz®, Pfizer) es un inhibidor JAK1/3 cuya eficacia se ha observado en casos clínicos o series de casos con vitíligo. Con la dosis de 5mg al día se obtuvo repigmentación casi completa de cara y manos en una paciente con vitíligo progresivo a los 5 meses, sin efectos adversos, pero la mejoría no se mantuvo al suspender el tratamiento49. En otra paciente con vitíligo no segmentario multifocal en la que se inició tofacitinib 5mg 2 veces al día durante 6 meses para el tratamiento de una DA concomitante, se consiguió una mejoría discreta del vitíligo (reducción del Vitiligo Area Scoring Index –VASI score– de 4,68 basal a 3,95 a los 5 meses). Presentó 2 episodios de infección de vías respiratorias altas y uno de diarrea que no requirieron la interrupción del tratamiento50.

La repigmentación de pacientes con vitíligo en tratamiento con JAKi podría requerir fotoestimulación para inducir la migración de melanocitos a la epidermis. En una serie retrospectiva de 10 pacientes, el tratamiento con tofacitinib 5-10mg una o 2 veces al día, únicamente llevó a la repigmentación cuando se daba concomitantemente con la exposición a luz solar o UVB banda estrecha (nb-UVB)51. Otro estudio multicéntrico retrospectivo determinó que los pacientes tratados con nb-UVB junto con tofacitinib 10mg al día presentaron mejores tasas de repigmentación en comparación con la fototerapia sola (92 vs. 77%)52.

Se ha demostrado la supresión de la respuesta autoinmune tanto en las áreas expuestas a la luz (respondedoras) como en las no expuestas (no respondedoras). Esto sugiere un modelo en el que los JAKi suprimen la respuesta inflamatoria Th1 y la fototerapia activa la regeneración melanocitica51. Esta combinación requeriría de una menor dosis de exposición lumínica.

Tofacitinib tópico

En un estudio piloto, presentan 16 pacientes con vitíligo no segmentario tratados con tofacitinib 2% en crema con un tiempo medio de seguimiento de 153 días (rango 63-367), de los cuales 13 experimentaron repigmentación. Las respuestas fueron más marcadas en lesiones faciales y en fototipos Fitzpatrick IV-VI, mientras que el promedio de repigmentación en lesiones no faciales fue del 16%53. Uno de los pacientes presentó acné como efecto adverso.

Parece que tofacitinib tópico también resultaría en mayor repigmentación con la exposición a la luz. En una serie de 11 pacientes con vitíligo facial tratados con tofacitinib 2% tópico en crema 2 veces al día junto con nb-UVB 3 veces a la semana entre 2 y 4 meses se observó una mejoría del 70% en el VASI facial. Los resultados indican una relación sinérgica aunque se necesitan estudios en vitíligo extrafacial54.

Ruxolitinib oral

Ruxolitinib (Jakavi®, Incyte/Novartis), un inhibidor JAK1/2, se utilizó para tratar a un varón con AA y vitíligo a dosis de 20mg 2 veces al día durante 20 semanas. Inició repigmentación facial a las 12 semanas, alcanzando un 51% de pigmentación facial a las 20 semanas (respecto al 0,8% basal)55.

Ruxolitinib tópico

Joshipura et al.56 describieron tasas de repigmentación superiores en los pacientes tratados con ruxolitinib 1,5% en crema 2 veces al día en áreas fotoexpuestas en comparación con las áreas no fotoexpuestas. Los pacientes con vitíligo que usaron ruxolitinib 1,5% en crema 2 veces al día con nb-UVB opcional mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el VASI score global a las 52 semanas, con una respuesta especialmente pronunciada en el vitíligo facial. La respuesta se mantuvo a los 6 meses de interrumpir el tratamiento57.

Actualmente, existen ensayos clínicos en curso que evalúan la eficacia y seguridad de ruxolitinib tópico 1,5% en crema 2 veces al día para tratamiento del vitíligo (NCT0405242558 y NCT0405757359), y también se está evaluando la respuesta con diferentes dosis (NCT0309930460).

Otros inhibidores de JAK

Hay un ensayo en curso con un inhibidor JAK1/3 tópico (ATI-50002) en pacientes con vitíligo facial no segmentario (NCT0346885561). También se están estudiando ritlecitinib (inhibidor JAK3) y brepocitinib (inhibidor JAK1 y TYK2) en pacientes con vitíligo no segmentario activo en combinación con fototerapia (NCT0371582962).

Alopecia areata

La patogénesis de la AA es compleja. Las células T Vδ1+ podrían estar involucradas en los estadios precoces de la AA, ya que se ha observado que tanto en los folículos pilosos afectos como en los que aún no están dañados el número de células T Vδ1+ es muy superior63. Además existe evidencia de que las células T citotóxicas CD8+NKG2D+ podrían ser clave en la patogénesis de la AA en modelos animales; su objetivo serían los folículos que pierden el privilegio inmune durante la fase anágena64. Las células T CD8+NKG2D+ producen IFN-γ que se une a su receptor en la superficie de los folículos pilosos y activa la vía JAK1/2-STAT1. Esto promueve la producción de IL-15, que al unirse a su receptor en la superficie de las células T activa JAK1/3-STAT5, generando la producción de IFN-γ y perpetuando así la respuesta inflamatoria (fig. 2)65. Se ha visto sobreexpresión de JAK3 y en menor medida de JAK1 y JAK2 en biopsias cutáneas de pacientes con AA36. De forma concomitante hay una sobrerregulación de diferentes citocinas –incluyendo IL-2, IL-7 e IL-21– que señalizan a través de JAK1/JAK3 y promueven la activación y la supervivencia de las células T CD8+NKG2D+64.

Dado el papel de los JAK en la patogénesis de la AA, los JAKi podrían ser efectivos para su tratamiento. Además, los JAKi podrían tener un efecto directo en los folículos en fase telógena, promoviendo la reentrada en fase anágena64.

En un metaanálisis reciente66 que incluye a 289 pacientes con AA se describe una tasa de respondedores del 72,4% con JAKi, con un tiempo medio hasta el crecimiento completo de 6,7 ± 2,2 meses. La vía oral fue más efectiva que la tópica, con una probabilidad de respuesta 4 veces superior. Los pacientes con enfermedad de más larga evolución presentarían menor respuesta a los JAKi67, y la AA recidiva a los 3 meses de abandonar el tratamiento. Se ha observado que algunas áreas, como las pestañas, cejas, barba y vello corporal, presentan un recrecimiento más rápido68–70.

Tofacitinib oral

La eficacia de tofacitinib oral en AA se describió por primera vez en un paciente con alopecia universal (AU) que inició tratamiento con tofacitinib 15mg al día para una psoriasis concomitante y experimentó recrecimiento completo del pelo a los 8 meses de tratamiento71. Desde entonces, se han publicado respuestas en otros pacientes con AA72, algunos de ellos con psoriasis73, DA o vitíligo concomitantes50,74, con mejoría simultánea de ambas enfermedades.

Posteriormente en un estudio abierto de 66 pacientes con AA y pérdida superior al 50%, alopecia total (AT) o AU, tofacitinib 5mg 2 veces al día durante 3 meses consiguió cambios en la puntuación Severity of Alopecia Tool (SALT) comprendidos entre el 5% y el 50% en el 32% de los pacientes y de>50% de puntuación SALT en un 32%. Sin embargo, la duración promedio de la respuesta hasta la recaída tras suspender el tratamiento era de 8,5 semanas. El 25,8% de los pacientes desarrollaron infecciones, la mayoría del tracto respiratorio superior aunque describen 2 pacientes con infecciones del tracto urinario, un paciente desarrolló una bronquitis y otro un herpes zóster. Ninguno de ellos requirió hospitalización75.

Cheng et al.76 publicaron los casos de 11 pacientes con AT/AU tratados con tofacitinib a dosis de entre 5mg al día a 11mg –con un preparado de liberación prolongada– 2 veces al día durante una media de 14,4 meses (rango 4,5-27 meses), consiguiendo una mejoría promedio del SALT del 61,2% con respecto al valor basal. La mitad de los pacientes consiguieron una resolución completa de la enfermedad y algunos se beneficiaron de la combinación con triamcinolona intralesional en áreas refractarias. Como efectos adversos observaron dislipidemia, síntomas gastrointestinales y acné leve.

Liu et al.67 incluyeron en un estudio retrospectivo a 90 pacientes con AA afectando un 40% o más del cuero cabelludo, AT o AU, a los que trataron con tofacitinib por lo menos 5mg 2 veces al día en monoterapia o combinado con prednisona durante un mínimo de 4 meses. De los 65 de estos pacientes que se consideraron respondedores potenciales por padecer AT/AU menos de 10 años o AA, el 20% mostraron una reducción superior al 90% en la puntuación SALT, un 38,4% presentaron una reducción del 51-90% en el SALT y el 18,5% presentaron una reducción en SALT de 6-50%. El efecto adverso más frecuente fueron las infecciones del tracto respiratorio superior que se dieron en el 28,9% de los pacientes, aunque también describen a un paciente con bronquitis y 3 con infecciones del tracto urinario.

Recientemente, en otro estudio en 12 pacientes con AA moderada-severa, AT o AU, en la mayoría de los casos fue preciso aumentar la dosis de tofacitinib de 5mg/12h a 10mg/12h para conseguir respuesta, sin que se observara un aumento de los efectos adversos. El 91,7% de los pacientes tuvieron respuesta, con un promedio de reducción del SALT del 56,8% a las 32 semanas. Sin embargo, al retirar el tratamiento en los pacientes respondedores, el 50% empeoraron con respecto a los valores basales tras 6 meses de observación77. Se han publicado múltiples ejemplos de pacientes con respuesta inicial pero sin mantenimiento de la respuesta al interrumpir el tratamiento68,78,79, volviendo a niveles de alopecia similares o incluso peores al basal80. No queda claro si se trata de un aumento de actividad de la enfermedad o si la retirada del tratamiento desencadena un efluvio telógeno, ya que los JAKi promueven el pase de los folículos a la fase anágena81.

Por lo que respecta a la población pediátrica y adolescentes, se han publicado casos de AT y AU tratados satisfactoriamente con tofacitinib 5mg/12h, sin efectos adversos destacables82,83.

Actualmente se está llevando a cabo un estudio de cohorte para evaluar la eficacia y seguridad de tofacitinib 5mg 2 veces al día junto con el impacto económico que supondría el cambio en la calidad de vida del paciente con AA extensa (NCT0380097984).

Tofacitinib tópico

Los inhibidores de JAK tópicos podrían ser útiles especialmente para el tratamiento de la AA localizada. Se ha observado crecimiento casi completo del pelo después de usar tofacitinib 2% tópico cada 12h durante 7 meses76, y de las pestañas tras una media de 7 meses de tratamiento (rango 3-11 meses)39, sin efectos adversos. Sin embargo, en un estudio piloto con 10 pacientes tratados con tofacitinib pomada 2% 2 veces al día la respuesta fue pobre, con únicamente 3 respondedores con una disminución media del SALT del 34,6% a las 24 semanas37. Los efectos adversos observados fueron irritación local (40%), foliculitis (10%) y elevación del colesterol (40%).

También se ha descrito la eficacia de tofacitinib en pomada al 1-2% en un grupo de niños y adolescentes usado durante 3-9 meses, sin efectos adversos destacables34. Además, con tofacitinib al 2% en base liposomal se obtuvo una respuesta variable en 11 pacientes pediátricos, aunque la mayoría consiguió una respuesta cosméticamente aceptable, por lo que se podría usar como tratamiento adyuvante o como tratamiento de segunda línea en estos pacientes38.

Ruxolitinib oral

Una mujer tratada con ruxolitinib oral 15mg 2 veces al día por trombocitopenia experimentó repoblamiento casi completo de su AU a los 10 meses, manteniendo la respuesta con el tratamiento a los 50 meses85. Otro paciente con AA y vitíligo mostró mejoría de las 2 condiciones con ruxolitinib 20mg 2 veces al día, con inicio del crecimiento del pelo a las 4 semanas y mejoría significativa a las 12 semanas55.

En un estudio realizado con 12 pacientes tratados con ruxolitinib 20mg/12h durante 3-6 meses, el 75% consiguieron respuesta, pasando de un SALT inicial promedio del 65,8% a un SALT del 7,3% a los 6 meses de tratamiento. La mayoría de los respondedores tuvieron un recrecimiento del 95%, que fue notorio a las 4 semanas del tratamiento86. Sin embargo, a las 3 semanas de suspender el tratamiento se perdió la respuesta. Los efectos adversos más frecuentes fueron las infecciones de vías respiratorias altas, aunque describen un caso de neumonía leve. Se ha empleado la misma dosis para el tratamiento de un varón preadolescente con AT87. A los 4 meses, presentó prácticamente recrecimiento completo de cejas y cuero cabelludo por lo que se pudo disminuir la dosis hasta alcanzar 10mg a días alternos sin pérdida de eficacia. Ruxolitinib 30mg diarios también se ha asociado a recrecimiento completo del pelo a los 8 meses en una paciente con AT, con disminución progresiva de la dosis sin pérdida de respuesta y con desarrollo de anemia transitoria al inicio del tratamiento88.

A pesar de que ruxolitinib 20mg 2 veces al día y tofacitinib 5mg 2 veces al día no muestran diferencias significativas por lo que respecta al recrecimiento a los 6 meses del tratamiento o la tasa de recaída, el recrecimiento inicial con ruxolitinib parece ser más precoz89.

Ruxolitinib tópico

Se han observado respuestas variables con ruxolitinib 0,6-2% tópico35,90. En un ensayo prospectivo en fase i a las 28 semanas se observó recrecimiento parcial en 5 pacientes con AU en las áreas tratadas con ruxolitinib 1% tópico91.

Una adolescente con AA universal aplicó crema 0,6% 2 veces al día, consiguiendo crecimiento completo de las cejas a los 3 meses pero con únicamente 10% de recrecimiento en cuero cabelludo, sin presentar efectos adversos. En pacientes pediátricos, se ha visto que la formulación liposomal es más efectiva, pero la no liposomal es cosméticamente más aceptable34.

Baricitinib oral

Baricitinib (Olumiant®, Eli Lilly and Company) es un inhibidor JAK1/2. Se ha observado crecimiento completo del pelo en un paciente con AA ofiásica a los 9 meses del inicio de baricitinib oral 7mg por la mañana y 4mg por la noche para el tratamiento de un síndrome de CANDLE concomitante92.

Otros inhibidores de JAK

Un estudio que comparaba el uso de pomada de delgocitinib (inhibidor pan-JAK) 30mg/g 2 veces al día con vehículo para el tratamiento de AA no encontró diferencias estadísticamente significativas en la reducción del SALT a las 12 semanas (NCT02561585)93.

Un ensayo fase IIA evaluó la eficacia de ritlecitinib y de brepocitinib en 142 pacientes con AA moderada a severa (NCT0297486894). A las 6 semanas de tratamiento con brepocitinib y ritlecitinib la diferencia media en el SALT score respecto al basal era de 12,44% y 19,36%, respectivamente, comparado con 1,32% del grupo placebo. A las 24 semanas de tratamiento, los respondedores presentaron un recrecimiento completo.

Se está ensayando otro inhibidor JAK1 (SHR0302) en adultos con AA moderada a severa (NCT04346316)95.

Conclusiones

Existe evidencia de que la disregulación de la vía JAK-STAT podría desempeñar un papel en muchas enfermedades dermatológicas, incluyendo el vitíligo y la AA.

Los inhibidores de JAK orales y tópicos podrían ser una opción prometedora para el tratamiento del vitíligo, aunque los resultados apuntan a que es preciso el tratamiento adyuvante con nb-UVB o la luz solar para obtener resultados satisfactorios.

Existe evidencia creciente de que los JAKi podrían ser eficaces para el tratamiento de la AA, con un perfil riesgo-beneficio aceptable. Se han estudiado tofacitinib, ruxolitinib y baricitinib, con resultados variables. Sin embargo, los JAKi serían un tratamiento sintomático en AA ya que las recaídas al interrumpir el tratamiento son habituales. El tratamiento tópico con JAKi podría ser una alternativa en caso de enfermedad localizada, de aparición de efectos adversos con el tratamiento oral o en pacientes pediátricos.

Los JAKi se han empleado también para el tratamiento de otras patologías dermatológicas como la psoriasis o la DA, que se desarrollarán en detalle en la parte 2 de esta revisión.

Conflicto de intereses

C. Garcia-Melendo y X. Cubiró declaran no tener conflicto de intereses. L. Puig ha recibido honorarios de/ha participado en ensayos clínicos patrocinados por Abbvie, Almirall, Amgen, Baxalta, Biogen, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gebro, Janssen, JS BIOCAD, Leo-Pharma, Lilly, Merck-Serono, MSD, Mylan, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sandoz, Samsung-Bioepis, Sanofi y UCB.

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