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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">Introducci&#243;n</span><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La xantomatosis cerebrotendinosa &#40;XCT&#41; es una enfermedad autos&#243;mica recesiva producida por el d&#233;ficit de la enzima 27&#945;-esterol-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Las mutaciones del gen que codifica esta enzima <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CYP27A1&#41;</span> son responsables de la enfermedad&#44; caracterizada por la formaci&#243;n de xantomas en diferentes tejidos&#44; sobre todo en el cerebro y los tendones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; El diagn&#243;stico bioqu&#237;mico se realiza mediante la demostraci&#243;n de niveles elevados de &#946;-colestanol en suero y de alcoholes biliares en orina&#46; El estudio molecular del gen permite el diagn&#243;stico de los heterocigotos y el diagn&#243;stico prenatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; El diagn&#243;stico temprano es fundamental para iniciar el tratamiento con &#225;cido quenodesoxic&#243;lico &#40;AQDC&#41; y prevenir la progresi&#243;n de la enfermedad en forma de deterioro neurol&#243;gico&#46; Presentamos 4 pacientes afectos de un cuadro neurol&#243;gico desde la infancia&#44; que fueron diagnosticados de XCT tras el desarrollo de xantomas tendinosos&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Casos cl&#237;nicos</span><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos 4 pacientes&#44; dos de ellos hermanos &#40;pacientes 3 y 4&#41;&#44; que acudieron a nuestro Servicio con edades comprendidas entre los 26 y los 55 a&#241;os&#46; La informaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#46; El caso de la paciente 1 ya ha sido publicado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros s&#237;ntomas de la enfermedad aparecieron durante la primera o segunda d&#233;cadas de la vida&#44; siendo en todos los casos de car&#225;cter neurol&#243;gico &#40;retraso mental&#41;&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; dos de ellos fueron intervenidos de cataratas durante la infancia y uno present&#243; tambi&#233;n un cuadro de diarrea cr&#243;nica&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones cut&#225;neas se iniciaron progresivamente 15 a&#241;os despu&#233;s de la aparici&#243;n de la sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica&#44; en la segunda o tercera d&#233;cada&#46; Estas lesiones eran unos tumores subcut&#225;neos&#44; firmes&#44; redondos y de caracter&#237;sticas no inflamatorias&#44; localizados sobre las articulaciones&#44; afectando a los tendones aqu&#237;leos&#44; extensores de los dedos&#44; rotulianos y del tr&#237;ceps &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; algunos de ellos presentaban xantelasmas&#46; El estudio histol&#243;gico de estas tumoraciones objetivaba una proliferaci&#243;n de c&#233;lulas xantomatosas&#44; sin atipias ni mitosis&#44; abundantes c&#233;lulas gigantes multinucleadas tipo Touton y un leve componente inflamatorio intersticial acompa&#241;ado de col&#225;geno d&#233;rmico con degeneraci&#243;n hialina&#46; En algunos casos pod&#237;an observarse unas hendiduras biconvexas que eran el negativo de los cristales de colesterol disueltos durante el procesamiento de la biopsia&#46; Todo ello era compatible con el diagn&#243;stico de xantoma tendinoso &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El examen neurol&#243;gico de los pacientes mostraba desde retraso mental grave aislado hasta marcha at&#225;xica&#44; amiotrofia de las extremidades e hiperreflexia generalizada&#44; epilepsia o alteraciones psiqui&#225;tricas como trastornos del comportamiento e intentos de autolisis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la sospecha de XCT se realiz&#243; la determinaci&#243;n de &#946;-colestanol en suero &#40;pacientes 2&#44; 3 y 4&#41; y de alcoholes biliares en orina &#40;paciente 1&#41;&#46; Tras confirmarse el diagn&#243;stico se inici&#243; tratamiento con 750 mg&#47;d&#237;a de AQDC asociado a un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A &#40;HMG-CoA&#41; reductasa&#46; Las alteraciones bioqu&#237;micas se normalizaron r&#225;pidamente y se mantuvieron en el rango de los valores controles durante el seguimiento&#59; sin embargo&#44; la sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica permaneci&#243; pr&#225;cticamente igual&#44; o incluso empeor&#243; en alguno de los pacientes&#46; El paciente 3 falleci&#243; a los 4 a&#241;os del diagn&#243;stico por deterioro neurol&#243;gico progresivo y la paciente 1 fue ingresada en una residencia geri&#225;trica&#44; por lo que la perdimos en el seguimiento&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Discusi&#243;n</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La XCT es una enfermedad hereditaria autos&#243;mica recesiva incluida en el grupo de las xantomatosis normolip&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Nuestros 4 casos se a&#241;aden a los otros 4 casos publicados previamente en espa&#241;ol&#44; y muestran que la XCT es una enfermedad excepcional o posiblemente infradiagnosticada en nuestro pa&#237;s<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes afectos presentan un d&#233;ficit cong&#233;nito de la enzima 27&#945;-esterol-hidroxilasa&#44; una enzima clave en la degradaci&#243;n del colesterol&#46; Ello provoca el dep&#243;sito de sus metabolitos &#40;&#946;-colestanol y alcoholes biliares&#41; en los tejidos&#44; como consecuencia de la falta del efecto de retroalimentaci&#243;n inhibidor del AQDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El gen responsable <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CYP21A1&#41;</span> se localiza en el brazo largo del cromosoma 2&#44; donde se han identificado m&#225;s de 50 mutaciones diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; La mayor&#237;a de casos presenta una sustituci&#243;n de un amino&#225;cido que comporta la ausencia o una forma inactiva de la enzima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros s&#237;ntomas suelen aparecer en la primera d&#233;cada de la vida&#44; a menudo en forma de cataratas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los pacientes no es diagnosticado hasta que no se ha instaurado un cuadro cl&#237;nico completo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La diarrea cr&#243;nica de dif&#237;cil manejo e inicio en la infancia es tambi&#233;n un s&#237;ntoma infrecuentemente atribuido a la XCT&#44; pero para algunos autores podr&#237;a tratarse de un s&#237;ntoma clave para el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La acumulaci&#243;n de &#946;-colestanol en el cerebro y en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; es la responsable de la disfunci&#243;n neurol&#243;gica&#46; Dado que muchos pacientes presentan atrofia cerebral&#44; se postula que la concentraci&#243;n elevada de &#946;-colestanol en el LCR inducir&#237;a una apoptosis neuronal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los xantomas tendinosos&#44; presentes en el 90&#8211;95 &#37; de los casos seg&#250;n las series&#44; son la manifestaci&#243;n cut&#225;nea caracter&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Aparecen durante la segunda o tercera d&#233;cadas de la vida en forma de n&#243;dulos subcut&#225;neos localizados t&#237;picamente sobre los tendones aqu&#237;leos&#44; pudiendo estar presentes sobre los rotulianos&#44; extensores de los dedos y del tr&#237;ceps<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La imagen histol&#243;gica muestra un agregado de c&#233;lulas espumosas separadas por bandas de col&#225;geno&#44; sin atipias ni mitosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;10</span></a>&#46; Como ocurri&#243; en nuestros pacientes&#44; el reconocimiento de los xantomas tendinosos es fundamental para orientar el diagn&#243;stico de XCT en aquellos casos con alteraciones neurol&#243;gicas&#44; cataratas o diarrea cr&#243;nica sin diagn&#243;stico&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La XCT se caracteriza tambi&#233;n por una alta incidencia de enfermedad coronaria y aneurismas secundarios a una aterosclerosis prematura&#46; Por este motivo se recomienda investigar la presencia de enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La muerte ocurre entre la cuarta y la quinta d&#233;cadas de la vida como resultado del deterioro neurol&#243;gico progresivo&#44; una par&#225;lisis pseudobulbar o un infarto agudo de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realizaci&#243;n de pruebas bioqu&#237;micas en suero que incluyan la cuantificaci&#243;n del &#946;-colestanol&#44; paralelamente a un perfil alterado de esteroles caracter&#237;stico de la XCT&#44; confirma el diagn&#243;stico&#44; as&#237; como la determinaci&#243;n de alcoholes biliares en orina mediante cromatograf&#237;a de gases-espectrometr&#237;a de masas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El estudio gen&#233;tico de las familias permite realizar un diagn&#243;stico temprano en homocigotos pre-sintom&#225;ticos y detectar los heterocigotos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La base del tratamiento es el suministro de los &#225;cidos biliares deficitarios&#46; El AQDC se utiliza como la terapia est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Parece que su uso prolongado podr&#237;a llegar a detener o&#44; menos probablemente&#44; hacer involucionar la enfermedad&#44; sin la presencia de efectos adversos relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Hay estudios recientes que proponen el uso asociado de inhibidores de la HMG-CoA reductasa &#40;atorvastatina o simvastatina&#41; ya que&#44; al parecer&#44; su uso combinado reduce las concentraciones de colesterol que se incrementan con la administraci&#243;n de AQDC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a>&#46; Una vez que se instaura el da&#241;o neurol&#243;gico&#44; no se recupera&#46; Para que el tratamiento sea efectivo deber&#237;a iniciarse ante los primeros s&#237;ntomas &#40;cataratas o diarreas y alteraciones neurol&#243;gicas leves&#41;&#59; habitualmente cuando han aparecido los xantomas es demasiado tarde para obtener unos resultados satisfactorios&#46; En nuestros casos&#44; el tratamiento se inici&#243; tras el desarrollo de los xantomas tendinosos&#44; por lo que no se consigui&#243; la remisi&#243;n de la enfermedad&#44; pero s&#237;&#44; en alg&#250;n caso&#44; el enlentecimiento de la progresi&#243;n&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Conclusi&#243;n</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La XCT es una enfermedad cuyas claves diagn&#243;sticas son la presencia de s&#237;ntomas neurol&#243;gicos&#44; cataratas o diarrea cr&#243;nica en pacientes j&#243;venes&#44; y xantomas a partir de la segunda d&#233;cada de la vida&#46; Esta enfermedad tiene un tratamiento espec&#237;fico cuya efectividad es mayor cuanto m&#225;s tempranamente se instaura&#44; y que puede mejorar en algunos casos el grave pron&#243;stico que comporta&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Agradecimientos</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Agradecemos al Dr&#46; Jordi del R&#237;o del Servicio de Neurolog&#237;a&#44; y al Dr&#46; Albert Selva del Servicio de Medicina Interna&#44; por su ayuda en el manejo y seguimiento de los pacientes&#44; y a la Dra&#46; M&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> Josep Coll por su ayuda en el diagn&#243;stico biqu&#237;mico de los mismos&#46;</p><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Conflicto de intereses</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Paciente&#47;sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas neurol&#243;gicos &#40;edad de inicio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Otros s&#237;ntomas &#40;edad de inicio&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad de aparici&#243;n de los XT &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad al diagn&#243;stico de XCT &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prueba diagn&#243;stica y resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Exploraciones complementarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Retraso mental graveParaparesia esp&#225;stica &#40;5&#8211;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cataratas bilaterales juveniles &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Colesterol &#60; 4&#44;4mmol&#47;lAlcoholes biliares en orina&#58; 23&#44;25 pentol&#58; 11&#46;681 mg&#47;mol creat&#46;&#59; 24&#44;25 pentol&#58; 2&#46;743 mg&#47;mol creat&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EEG&#58; alteraci&#243;n de la actividad basal de las ondas &#948;RMC&#58; atrofia cerebral e hipodensidad de hemisferios cerebralesEcocardiograma&#58; normalEco-doppler de troncos supraa&#243;rticos&#58; normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AQDC 750 mg&#47;d&#237;aAtorvastatina 40 mg&#47;d&#237;a &#40;a&#241;adido m&#225;s adelante&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#47;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retraso mental leveDificultad en el aprendizaje&#44; temblores y ataxia &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cataratas cong&#233;nitas bilateralesDiarrea cr&#243;nica por intolerancia a la lactosa &#40;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bioqu&#237;mica en suero&#58; colesterol&#58; 5 mmol&#47;l&#946;-colestanol&#58; 99 &#956;mol&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">EEG&#58; normalRMC&#58; normalEcocardiograma&#58; normalEco-doppler de troncos supraa&#243;rticos&#58; normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AQDC 750 mg&#47;d&#237;aAtorvastatina 40 mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#47;V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retraso mental leveEpilepsia &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bioqu&#237;mica en suero&#58; colesterol&#58; 4&#44;9 mmol&#47;l&#946;-colestanol&#58; 87&#44;6 &#956;mol&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EEG&#58; discreta disfunci&#243;n neuronalRMC&#58; m&#237;nima hipodensidad de hemisferios cerebrales y cerebelososEcocardiograma&#58; normal&#46; Eco-doppler de troncos supraa&#243;rticos&#58; normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AQDC 750 mg&#47;d&#237;aSimvastatina 20 mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#47;V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Epilepsia y esquizofrenia &#40;16&#41;Trastorno del comportamientoIntentos de autolisis &#40;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Páginas 222-226 (abril 2009)
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CASOS CLÍNICOS
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Xantomatosis cerebrotendinosa: descripción de 4 casos
Cerebrotendinous xanthomatosis: report of 4 patients
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25307
C. Ferrándiz-Pulidoa,
Autor para correspondencia
40879cfp@comb.es

Correspondencia: Carla Ferrándiz-Pulido. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Paseo Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España.
, R. Bartralota, M. Girósb, P. Bassasa, C. Herasa, D. Bodeta, R. Savallc, V. García-Patosa
a Servicio de Dermatología. Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. España
b Sección de Errores Congénitos del Metabolismo. Servicio de Bioquímica y Genética Molecular. Hospital Clínico. Barcelona. Centro de Investigaciones para Enfermedades Raras. CIBERER Instituto de Investigaciones Carlos III. Valencia. España
c Servicio de Dermatología. Hospital Sant Jaume. Calella. Barcelona. España
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Tabla 1. Datos clínicos más relevantes de los 4 pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa
Resumen

La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad hereditaria infrecuente causada por la mutación del gen CYP27A1. Es característica la aparición de xantomas en diferentes tejidos, principalmente en el cerebro y los tendones, secundarios al depósito de β-colestanol. El diagnóstico se confirma mediante la determinación de β-colestanol en suero, y de los alcoholes biliares en orina. El ácido quenodesoxicólico es la terapia más eficaz, pudiendo llegar a frenar la progresión de la enfermedad. Presentamos 4 pacientes con alteraciones neurológicas desde la infancia que fueron diagnosticados de XCT tras el desarrollo de xantomas tendinosos. El reconocimiento de los xantomas tendinosos es fundamental para orientar el diagnóstico de XCT, pero estos no son un signo inicial de la enfermedad, que debuta con alteraciones neurológicas, cataratas o diarrea crónica. Por lo tanto, el diagnóstico temprano de la XCT requiere la determinación del β-colestanol sérico en estos pacientes, aun en ausencia de xantomas.

Palabras clave:
xantomatosis cerebrotendinosa
xantoma tendinoso
ácido quenodesoxicólico
27-esterolhidroxilasa
colestanol
Abstract

Cerebrotendinous xanthomatosis (CTX) is an uncommon autosomal recessive disease caused by mutation of the CYP27A1 gene. It is characterized by the presence of xanthomas in different tissues, principally brain and tendon, due to the accumulation of β-cholestanol. Diagnosis is confirmed by measurement of serum β-cholestanol and urinary bile alcohol levels. Therapy with chenodeoxycholic acid has been shown to be the most effective treatment and can halt progression of the disease. We present 4 patients with a history of neurological disorders since childhood and who were diagnosed with CTX after developing tendon xanthomas. Although diagnostic suspicion depends to a large extent on recognition of tendon xanthomas, these are not an early sign of the disease, which can present with neurological disorders, cataracts, and chronic diarrhea. Early diagnosis of CTX therefore rests on measurement of serum β-cholestanol levels, even in absence of tendon xanthomas.

Key words:
cerebrotendinous xanthomatosis
tendon xanthoma
chenodeoxycholic acid
sterol 27-hydroxylase
cholestanol
Texto completo
Introducción

La xantomatosis cerebrotendinosa (XCT) es una enfermedad autosómica recesiva producida por el déficit de la enzima 27α-esterol-hidroxilasa1,2. Las mutaciones del gen que codifica esta enzima (CYP27A1) son responsables de la enfermedad, caracterizada por la formación de xantomas en diferentes tejidos, sobre todo en el cerebro y los tendones3,4. El diagnóstico bioquímico se realiza mediante la demostración de niveles elevados de β-colestanol en suero y de alcoholes biliares en orina. El estudio molecular del gen permite el diagnóstico de los heterocigotos y el diagnóstico prenatal5,6. El diagnóstico temprano es fundamental para iniciar el tratamiento con ácido quenodesoxicólico (AQDC) y prevenir la progresión de la enfermedad en forma de deterioro neurológico. Presentamos 4 pacientes afectos de un cuadro neurológico desde la infancia, que fueron diagnosticados de XCT tras el desarrollo de xantomas tendinosos.

Casos clínicos

Presentamos 4 pacientes, dos de ellos hermanos (pacientes 3 y 4), que acudieron a nuestro Servicio con edades comprendidas entre los 26 y los 55 años. La información clínica de los pacientes se resume en la tabla 1. El caso de la paciente 1 ya ha sido publicado previamente2.

Tabla 1.

Datos clínicos más relevantes de los 4 pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa

Paciente/sexo  Síntomas neurológicos (edad de inicio)  Otros síntomas (edad de inicio)  Edad de aparición de los XT (años)  Edad al diagnóstico de XCT (años)  Prueba diagnóstica y resultados  Exploraciones complementarias  Tratamiento 
1/M  Retraso mental graveParaparesia espástica (5–6)  Cataratas bilaterales juveniles (5)  20  55  Colesterol < 4,4mmol/lAlcoholes biliares en orina: 23,25 pentol: 11.681 mg/mol creat.; 24,25 pentol: 2.743 mg/mol creat.  EEG: alteración de la actividad basal de las ondas δRMC: atrofia cerebral e hipodensidad de hemisferios cerebralesEcocardiograma: normalEco-doppler de troncos supraaórticos: normal  AQDC 750 mg/díaAtorvastatina 40 mg/día (añadido más adelante) 
2/M  Retraso mental leveDificultad en el aprendizaje, temblores y ataxia (4)  Cataratas congénitas bilateralesDiarrea crónica por intolerancia a la lactosa (2)  18  26  Bioquímica en suero: colesterol: 5 mmol/lβ-colestanol: 99 μmol/l  EEG: normalRMC: normalEcocardiograma: normalEco-doppler de troncos supraaórticos: normal  AQDC 750 mg/díaAtorvastatina 40 mg/día 
3/V  Retraso mental leveEpilepsia (15)    30  32  Bioquímica en suero: colesterol: 4,9 mmol/lβ-colestanol: 87,6 μmol/l  EEG: discreta disfunción neuronalRMC: mínima hipodensidad de hemisferios cerebrales y cerebelososEcocardiograma: normal. Eco-doppler de troncos supraaórticos: normal  AQDC 750 mg/díaSimvastatina 20 mg/día 
4/V  Epilepsia y esquizofrenia (16)Trastorno del comportamientoIntentos de autolisis (20)    30  33  Bioquímica en suero: colesterol: 4,8 mmol/lβ-colestanol: 122,6 μmol/l  EEG: discreta disfunción neuronalRMC: normalEcocardiograma: normalEco-doppler de troncos supraaórticos: normal  AQDC 750 mg/díaAtorvastatina 40 mg/día 

Valores de referencia: colesterol < 6,1 mmol/l; β-colestanol < 12 μmol/l; 23,25 pentol < 5 mg/mol creatinina; 24,25 pentol < 23 mg/mol creatinina. AQDC: ácido quenodesoxicólico; creat.: creatinina; EEG: electroencefalograma; M: mujer; RMC: resonancia magnética cerebral; V: varón; XCT: xantomatosis cerebrotendinosa; XT: xantomas tendinosos.

Los primeros síntomas de la enfermedad aparecieron durante la primera o segunda décadas de la vida, siendo en todos los casos de carácter neurológico (retraso mental).

Además, dos de ellos fueron intervenidos de cataratas durante la infancia y uno presentó también un cuadro de diarrea crónica.

Las lesiones cutáneas se iniciaron progresivamente 15 años después de la aparición de la sintomatología neurológica, en la segunda o tercera década. Estas lesiones eran unos tumores subcutáneos, firmes, redondos y de características no inflamatorias, localizados sobre las articulaciones, afectando a los tendones aquíleos, extensores de los dedos, rotulianos y del tríceps (figs. 1 y 2). Además, algunos de ellos presentaban xantelasmas. El estudio histológico de estas tumoraciones objetivaba una proliferación de células xantomatosas, sin atipias ni mitosis, abundantes células gigantes multinucleadas tipo Touton y un leve componente inflamatorio intersticial acompañado de colágeno dérmico con degeneración hialina. En algunos casos podían observarse unas hendiduras biconvexas que eran el negativo de los cristales de colesterol disueltos durante el procesamiento de la biopsia. Todo ello era compatible con el diagnóstico de xantoma tendinoso (fig. 3). El examen neurológico de los pacientes mostraba desde retraso mental grave aislado hasta marcha atáxica, amiotrofia de las extremidades e hiperreflexia generalizada, epilepsia o alteraciones psiquiátricas como trastornos del comportamiento e intentos de autolisis.

Figura 1.

Xantomas tendinosos en los tendones aquíleos (paciente 3).

(0.06MB).
Figura 2.

Xantomas tendinosos en los tendones extensores de los dedos de las manos (paciente 2).

(0.09MB).
Figura 3.

Imagen histológica de un xantoma tendinoso (hematoxilina-eosina, ×100) (paciente 2). Células xantomizadas separadas por bandas de colágeno.

(0.18MB).

Con la sospecha de XCT se realizó la determinación de β-colestanol en suero (pacientes 2, 3 y 4) y de alcoholes biliares en orina (paciente 1). Tras confirmarse el diagnóstico se inició tratamiento con 750 mg/día de AQDC asociado a un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa. Las alteraciones bioquímicas se normalizaron rápidamente y se mantuvieron en el rango de los valores controles durante el seguimiento; sin embargo, la sintomatología neurológica permaneció prácticamente igual, o incluso empeoró en alguno de los pacientes. El paciente 3 falleció a los 4 años del diagnóstico por deterioro neurológico progresivo y la paciente 1 fue ingresada en una residencia geriátrica, por lo que la perdimos en el seguimiento.

Discusión

La XCT es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva incluida en el grupo de las xantomatosis normolipémicas2,3. Nuestros 4 casos se añaden a los otros 4 casos publicados previamente en español, y muestran que la XCT es una enfermedad excepcional o posiblemente infradiagnosticada en nuestro país7–9.

Los pacientes afectos presentan un déficit congénito de la enzima 27α-esterol-hidroxilasa, una enzima clave en la degradación del colesterol. Ello provoca el depósito de sus metabolitos (β-colestanol y alcoholes biliares) en los tejidos, como consecuencia de la falta del efecto de retroalimentación inhibidor del AQDC10. El gen responsable (CYP21A1) se localiza en el brazo largo del cromosoma 2, donde se han identificado más de 50 mutaciones diferentes11,12. La mayoría de casos presenta una sustitución de un aminoácido que comporta la ausencia o una forma inactiva de la enzima5.

Los primeros síntomas suelen aparecer en la primera década de la vida, a menudo en forma de cataratas12,13. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no es diagnosticado hasta que no se ha instaurado un cuadro clínico completo14. La diarrea crónica de difícil manejo e inicio en la infancia es también un síntoma infrecuentemente atribuido a la XCT, pero para algunos autores podría tratarse de un síntoma clave para el diagnóstico13. La acumulación de β-colestanol en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es la responsable de la disfunción neurológica. Dado que muchos pacientes presentan atrofia cerebral, se postula que la concentración elevada de β-colestanol en el LCR induciría una apoptosis neuronal2,12.

Los xantomas tendinosos, presentes en el 90–95 % de los casos según las series, son la manifestación cutánea característica13,14. Aparecen durante la segunda o tercera décadas de la vida en forma de nódulos subcutáneos localizados típicamente sobre los tendones aquíleos, pudiendo estar presentes sobre los rotulianos, extensores de los dedos y del tríceps12. La imagen histológica muestra un agregado de células espumosas separadas por bandas de colágeno, sin atipias ni mitosis2,6,10. Como ocurrió en nuestros pacientes, el reconocimiento de los xantomas tendinosos es fundamental para orientar el diagnóstico de XCT en aquellos casos con alteraciones neurológicas, cataratas o diarrea crónica sin diagnóstico.

La XCT se caracteriza también por una alta incidencia de enfermedad coronaria y aneurismas secundarios a una aterosclerosis prematura. Por este motivo se recomienda investigar la presencia de enfermedad cardiovascular12. La muerte ocurre entre la cuarta y la quinta décadas de la vida como resultado del deterioro neurológico progresivo, una parálisis pseudobulbar o un infarto agudo de miocardio13.

La realización de pruebas bioquímicas en suero que incluyan la cuantificación del β-colestanol, paralelamente a un perfil alterado de esteroles característico de la XCT, confirma el diagnóstico, así como la determinación de alcoholes biliares en orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas10. El estudio genético de las familias permite realizar un diagnóstico temprano en homocigotos pre-sintomáticos y detectar los heterocigotos5,15.

La base del tratamiento es el suministro de los ácidos biliares deficitarios. El AQDC se utiliza como la terapia estándar1. Parece que su uso prolongado podría llegar a detener o, menos probablemente, hacer involucionar la enfermedad, sin la presencia de efectos adversos relevantes12. Hay estudios recientes que proponen el uso asociado de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina o simvastatina) ya que, al parecer, su uso combinado reduce las concentraciones de colesterol que se incrementan con la administración de AQDC16–19. Una vez que se instaura el daño neurológico, no se recupera. Para que el tratamiento sea efectivo debería iniciarse ante los primeros síntomas (cataratas o diarreas y alteraciones neurológicas leves); habitualmente cuando han aparecido los xantomas es demasiado tarde para obtener unos resultados satisfactorios. En nuestros casos, el tratamiento se inició tras el desarrollo de los xantomas tendinosos, por lo que no se consiguió la remisión de la enfermedad, pero sí, en algún caso, el enlentecimiento de la progresión.

Conclusión

La XCT es una enfermedad cuyas claves diagnósticas son la presencia de síntomas neurológicos, cataratas o diarrea crónica en pacientes jóvenes, y xantomas a partir de la segunda década de la vida. Esta enfermedad tiene un tratamiento específico cuya efectividad es mayor cuanto más tempranamente se instaura, y que puede mejorar en algunos casos el grave pronóstico que comporta.

Agradecimientos

Agradecemos al Dr. Jordi del Río del Servicio de Neurología, y al Dr. Albert Selva del Servicio de Medicina Interna, por su ayuda en el manejo y seguimiento de los pacientes, y a la Dra. M.a Josep Coll por su ayuda en el diagnóstico biquímico de los mismos.

Conflicto de intereses

Declaramos no tener ningún conflicto de intereses.

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J Neurol Sci, 125 (1994), pp. 22-28
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