La inmunoterapia se ha convertido en una terapia importante para el manejo del cáncer de piel avanzado. La monoterapia con fármacos anti-PD-1 (muerte celular programada de proteína 1) constituye actualmente la terapia de primera línea para el carcinoma cutáneo de células escamosas avanzado (cSCC) en pacientes no elegibles para cirugía curativa y/o radioterapia. Cemiplimab ha mostrado una tasa de respuesta objetiva del 47,5%, con una duración de la respuesta de más de 6 meses en el 57% de los pacientes respondedores1. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) modifican el microentorno inmunológico del tumor, originando, no solo respuestas antitumorales, sino también efectos adversos inmunomediados (irAEs)2,3. Se han reportado irAEs reumáticos en cerca del 10% de los pacientes que reciben ICI, no existiendo actualmente guías establecidas para su manejo terapéutico, exceptuando las recomendaciones que incluyen la evitación de dosis >10mg/día de prednisona o equivalente4,5.

Presentamos tres casos de cSCC avanzado con terapia anti-PD-1 que presentaron artralgia y/o mialgia y fueron exitosamente tratados con hidroxicloroquina.

Caso #1: Mujer de 83 años con cSCC en la mejilla derecha y metástasis ganglionar no extirpable refractaria a radioterapia que recibió 2mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas. La paciente logró respuesta clínica y radiológica completa tras 6 ciclos, manteniéndose dicha respuesta tras 17 ciclos. Sin embargo, al recibir la dosis #3, presentó artromialgia de grado 2. Las pruebas de laboratorio revelaron un nivel de proteína C reactiva (PCR) de 33,5U/l (0–5mg/l), tasa de sedimentación eritrocítica (ESR) de 21mm/h (1–20mm/h), y niveles de creatina cinasa (CK) de 41U/l (29–168U/l). Al iniciarse los síntomas, se le prescribieron 10mg/día de prednisona y 200mg/12h de hidroxicloroquina oral, con alivio completo de los síntomas transcurridas 3 semanas (tabla 1). Seguidamente se utilizó un tratamiento de mantenimiento de 5mg/día de prednisona y 200mg/12h de hidroxicloroquina.

Caso #2: Un varón de 82 años con cSCC recurrente que afectó a la cresta cantal interna derecha, inelegible para cirugía ni radioterapia, con terapia de 2mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas. Presentó respuesta clínica y radiológica en el ciclo #5, manteniéndose tras 11 ciclos. Sin embargo, en el ciclo #3, desarrolló artromialgia de grado 2. Los resultados de las pruebas de laboratorio reflejaron un nivel de CFP de 60,5mg/l (de 0 a 5mg/l), una ESR de 32mm/h (1–20mm/h) y niveles de CK dentro del rango normal. Los síntomas se resolvieron con un régimen inicial de 10mg/día de prednisona y 200mg/día de hidroxicloroquina oral (tabla 1), tras el cual se estableció el tratamiento en 5mg/día de prednisona y 200mg/día de hidroxicloroquina como terapia de mantenimiento.

Caso #3: Varón de 80 años con cSCC recurrente localmente avanzado en su muñeca derecha, refractario a radioterapia con terapia durante dos años de 350mg de cemiplimab cada 3 semanas, logrando la respuesta clínica completa sostenida tras discontinuación del tratamiento. Durante el ciclo, presentó artralgia de grado 2. Los resultados de la analítica revelaron niveles de PCR de 9,5mg/l (0–5mg/l), ESR de 46mm/h (de 1 a 20mm/h) y niveles de CK normales. Fue exitosamente tratado con 200mg de hidroxicloroquina dos veces al día (tabla 1).

En los tres casos, las pruebas de factor reumatoide y de anticuerpos cíclicos del péptido citrulinado resultaron negativos.

A través de estos tres casos nuestro objetivo fue destacar la efectividad de hidroxicloroquina en el manejo de los efectos secundarios musculoesqueléticos o irAEs reumáticos. A nuestro saber, se trata del primer estudio nunca realizado que refleja la resolución completa utilizando hidroxicloroquina.

La hidroxicloroquina es utilizada en el manejo de diversas enfermedades reumatológicas, inmunológicas e infecciosas. Además de sus efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores, antiinfecciosos, antitrombóticos y metabólicos bien conocidos6 exhibe también propiedades antiproliferativas y antimutagénicas potentes7. Además, se considera un tratamiento seguro con pocos efectos adversos. La retinopatía, aunque preocupante, es rara cuando se administra a dosis <5mg/kg/día7, siendo potencialmente reversible.

Se calcula que la prevalencia actual de los irAE reumáticos es del 10%, pero existen estudios limitados que reportan la prevalencia de esta enfermedad, probablemente a causa de su naturaleza relativamente leve, careciendo a veces de sospecha clínica4,8. Los irAE reumáticos más comunes incluyen artralgia, mialgia, artritis y síndrome que asemeja polimialgia reumática5. Algunos estudios indican que la prevalencia de artralgia oscila del 1 al 43% frente al 1 al 7% de artritis5. Dichos efectos secundarios están comúnmente asociados a fármacos anti-PD-1 o ICI combinada9. La prevalencia estimada de artralgia con pembrolizumab se estima del 9 al 12%, pero muchos casos pasan inadvertidos. La artralgia afecta normalmente a las articulaciones, de manera simétrica9, y tiende a producirse alrededor del 3° al 6° mes, tras el inicio de la inmunoterapia. Los marcadores serológicos tales como el factor reumatoide, los niveles de anticuerpos cíclicos del péptido citrulinado o de CK no son generalmente elevados9.

El manejo de los irAE puede lograrse a menudo sin discontinuar la inmunoterapia, pero requiere mantener la dosificación de prednisona <10mg/día (o equivalente) para evitar comprometer su eficacia4. Algunos irAE pueden persistir, a pesar de la discontinuación del tratamiento. A pesar de que la Sociedad de Inmunoterapia para el Cáncer recomienda el uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, la hidroxicloroquina no se menciona actualmente con agente potencial economizador de corticosteroides6.

En conclusión, utilizándose bien como monoterapia o bien como terapia adyuvante, la hidroxicloroquina parece ser una opción segura y efectiva para abordar los síntomas musculoesqueléticos, sin comprometer la eficacia de la inmunoterapia. Son necesarios más estudios que validen su papel en el manejo de dichos pacientes.