El carcinoma basocelular (CBC) es la neoplasia maligna más frecuente en seres humanos, responsable del 75% de todos los cánceres cutáneos. La incidencia es más alta en Australia, seguida de Estados Unidos y Europa y varía de 70-150/100.000 personas/año entre países, con un aumento en la incidencia con la edad1. Se estima que la incidencia del CBC incrementa anualmente un 6,8% (IC 95%: 5,3; 8,3) en hombres y un 7,9% (IC 95%: 6,2; 9,7) en mujeres, por una mayor exposición a la radiación ultravioleta (UV) solar y artificial2, un aumento de las actividades deportivas y recreativas al aire libre3, una esperanza de vida más alta y la disminución de la capa de ozono4,5. En España, la incidencia de CBC estimada en un metaanálisis en 2016, fue de 113,05/100.000 personas/año, incluyendo únicamente los tumores confirmados histológicamente y el primero de cada paciente6. Además de la exposición a la radiación UV y la edad, el desarrollo de CBC se ha asociado con otros factores de riesgo, como el fototipo de piel clara (I y II), los antecedentes familiares, la exposición a radiaciones ionizantes, la ingesta de arsénico, la inmunosupresión y algunas genodermatosis7.

El CBC se caracteriza por ser un tumor muy heterogéneo, con múltiples presentaciones clínicas y subtipos histológicos. Suele tener un comportamiento poco agresivo, con un crecimiento lento y localizado. Habitualmente se desarrolla en las partes del cuerpo expuestas al sol, siendo la región de cabeza y cuello la más frecuentemente afectada (80%). Es un tumor que se origina a partir de células madre indiferenciadas y pluripotentes de la capa basal epidérmica y folículos pilosebáceos, reguladas por la vía de señalización Hedgehog (Hh). Las células tumorales epiteliales basales forman agrupaciones rodeadas de estroma con diferentes patrones de crecimiento, dando lugar al CBC de crecimiento lento con los subtipos nodular y superficial, y de crecimiento agresivo e infiltrativo con los subtipos morfeiforme, infiltrante, micronodular y basoescamoso7–9. En un tumor puede estar presente un único patrón histológico, o una combinación, denominándose entonces de histología mixta7.

En general, el pronóstico del CBC suele ser favorable y el tratamiento es esencialmente quirúrgico, aunque también, dependiendo de múltiples factores, se puede usar la radioterapia, terapia fotodinámica e imiquimod tópico. Sin embargo, en ocasiones el CBC puede progresar localmente, invadiendo estructuras vecinas (CBC localmente avanzado, CBCla) o metastatizando (CBC metastásico). Se ha estimado que hasta un 0,8% de todos los casos de CBC corresponde a CBCla. En España, en 2017, se estimó una prevalencia del CBCla de al menos 500 personas6. El paciente con CBCla suele presentar un largo historial de CBC sin tratamiento o repetidos fracasos de tratamiento y recurrencias, que se caracteriza por la dificultad o imposibilidad de curar el tumor mediante cirugía o radioterapia (tabla 1)10,11. En estos casos, las opciones terapéuticas habituales resultan ineficaces, lo que conlleva una gran morbilidad funcional, emocional y cosmética, que afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes que lo padecen. La invasión de estructuras locorregionales puede provocar impotencia funcional, dolor e insomnio crónicos de difícil control y el impacto estético negativo, a menudo en polo cefálico, que causa ansiedad, depresión y rechazo social12. Por este motivo, se requieren otras herramientas para su control, como los inhibidores de la vía de señalización de Hh.

La vía de señalización Hh fue observada por primera vez en 1980, en la larva de Drosophila melanogaster, donde se vio que mutaciones en los genes Patched y Hedgehog, que codifican esta vía de señalización, producían alteraciones en el desarrollo embrionario13. En diferentes especies, esta vía tiene un papel fundamental en la organogénesis durante la embriogénesis, pero en la edad adulta, la vía Hh está prácticamente inactivada, sólo permanece activa en el folículo piloso, piel y células madre, manteniendo la homeostasis tisular y la reparación celular14.

En la vía Hh, el receptor transmembrana Patched 1 (PTCH1), localizado en los cilios primarios de las células, en ausencia de ligando, inhibe a la proteína Smoothened (SMO), un receptor transmembrana que actúa como transductor de señal (fig. 1A). Al unirse un ligando Hh a PTCH1, desaparece la represión sobre SMO, que actúa sobre la proteína mediadora suppressor of fused homolog (SUFU), promoviendo la activación de los factores de transcripción GLI e induciéndose la transcripción de genes implicados en el aumento de la supervivencia celular y mitosis (fig. 1B)15.

Figura 1.

Activación y desactivación de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). A: en ausencia de ligandos Hh, el receptor PTCH1 inhibe a SMO, permitiendo a la proteína SUFU unirse e inhibir a los factores de transcripción GLI. B: la unión de ligandos Hh a PTCH1 suprime la inhibición a SMO, como consecuencia se inhibe SUFU, disociándose el complejo y activándose los factores de transcripción GLI, que se translocan al núcleo y se induce la transcripción de genes asociados a la vía de señalización Hh implicados en el aumento de la supervivencia celular y mitosis. C: En presencia de ligandos Hh, que activan la vía Hh, los inhibidores bloquean la activación de SMO, permitiendo la supresión de los factores de transcripción GLI por SUFU y la transcripción de los genes asociados a la vía Hh.

GLI: factor de transcripción GLI; Hh: ligando Hedgehog; I: inhibidores de SMO como sonidegib y vismodegib; PTCH1: receptor transmembrana Patched 1; SMO: proteína Smoothened; SUFU: proteína mediadora suppressor of fused homolog.

(0,21MB).

Una activación aberrante de la vía de señalización Hh es el detonante de la patogénesis del CBC, en más del 90% de los casos, pero también en otros tipos de tumores como neuroblastomas, gliomas y rabdomiosarcomas16. Las alteraciones que se pueden dar en la vía son un aumento en la expresión del ligando Hh, que de forma directa aumenta la señalización o una alteración genética en las proteínas reguladoras, PTCH1 y SMO, dando lugar a receptores activados, produciendo también un aumento en la transducción de la señal. La mayoría de los CBC ocurren por mutaciones esporádicas en alguno de los genes implicados, siendo las más frecuentes en los genes PTCH1 (80%) y SMO (10-20%)16. También existen casos hereditarios, como en el síndrome de Gorlin (SG) o síndrome del nevo basocelular17. El SG es una enfermedad genética de herencia autosómica dominante, que se caracteriza por el desarrollo de múltiples CBC en edades tempranas, debidas principalmente a la mutación del gen PTCH1 o SUFU18. Las personas con SG nacen en su mayoría con una mutación heredada en uno de los alelos de PTCH1 y, posteriormente, una segunda mutación, adquirida sobre el alelo sano del gen por factores externos como la luz UV, es la responsable del desarrollo de los tumores19.

La inhibición de la vía de señalización Hh es una diana terapéutica clave en el tratamiento del CBCla, donde la cirugía o radioterapia son inviables. Vismodegib y sonidegib inhiben la vía Hh al unirse e inactivar la proteína SMO y suprimiendo así el crecimiento tumoral (fig. 1C). Esta revisión proporciona un resumen sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de sonidegib, así como consideraciones sobre su uso en el manejo de pacientes con CBCla.

Sonidegib, comercializado como Odomzo®, fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y por la Comisión Europea tras la evaluación de la European Medicine Agency (EMA), en julio y agosto de 2015, respectivamente. Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CBCla que no son susceptibles a la cirugía curativa ni a la radioterapia. La dosis recomendada es de 200 mg de sonidegib, una vez al día, administrado por vía oral, separado de las comidas.

Sonidegib es un inhibidor de la vía de señalización Hh, que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del CBCla, con una proporción significativa de pacientes que se benefician, y un tiempo medio hasta respuesta corto que permite detectar con rapidez a los pacientes respondedores y una DR y SLP favorables. Su perfil de seguridad se ha mantenido a largo plazo, en el seguimiento más prolongado publicado hasta ahora de un inhibidor de Hh, al mismo tiempo que su tolerabilidad mejora ante la posibilidad de uso en días alternos, pauta recogida en la ficha técnica, que ayuda a reducir los abandonos de tratamiento.

Sin duda, sonidegib abre el abanico de posibilidades terapéuticas para el tratamiento del CBCla, si bien, y a falta de un ensayo comparativo enfrentando las dos moléculas disponibles en la actualidad, deberemos esperar hasta que los resultados del uso de ambos inhibidores en práctica clínica habitual permitan definir las diferencias reales y al mismo tiempo ayuden a identificar el perfil óptimo de pacientes respondedores a sonidegib, ajustar las dosis para minimizar los EA y retrasar la aparición de resistencia a inhibidores Hh.

El trabajo ha sido financiado por Sunpharma.

Rafael Botella-Estrada: Advisory board, and/or speaker, and/or participated in clinical trials for Pfizer, Abbvie, Almirall, Novartis, Janssen, Leo Pharma, Lilly, Celgene, Roche, SunPharma. Susana Puig: Advisory board or speaker or research grants or non-financial support or clinical trials for Abbvie, Almirall, Amgen, Avene, BMS, Canfield, Cantabria, ISDIN, La Roche Posay, Leo Pharma, MSD, Novartis, Pellepharma, Pfizer, Polychem, Regeneron, Roche, Sanofi. El resto de los autores no declara conflicto de intereses.