Once estudios informaron sobre la administración de compuestos polifenólicos para el tratamiento de las QA, CCB y CCE y el envejecimiento actínico, así como la prevención del daño inducido por los UVB en la piel (formación de CPD, eritema, etc.). Cinco de los 11 eran ensayos clínicos y 6 estudios preclínicos.

En cuanto a los ensayos clínicos, se administró extracto de PLE, polifenoles de té negro y una combinación de polifenoles de romero y pomelo como suplementos dietéticos para la prevención de las QA, el eritema inducido por UV y la peroxidación lipídica, la mejora de los signos de fotoenvejecimiento y la reducción de la incidencia de CCB y CCE. En conjunto, estos estudios incluyeron un total de 1.595 pacientes, con una edad media de 51,7 años, que oscilaba entre los 28 y los 85 años. Los datos mostraron que el 54,4% (n=867 mujeres/1.595) de los participantes eran mujeres.

La experimentación preclínica incluyó la evaluación de PLE, flavonoles (quercetina, kaempferol y galangina) y extractos obtenidos de las hojas de Hamamelisvirginiana y loto para prevenir el daño genómico inducido por UV y la formación de DPC, inhibir el envejecimiento actínico y la progresión de las QA y suprimir la transformación neoplásica.

En un reciente ensayo clínico se analizó el efecto del PLE, administrado por vía oral en combinación con una protección solar tópica SPF100, en sujetos con fotoenvejecimiento grave e historial de al menos 3 QA. La combinación del PLE tópico y oral a una dosis diaria de 240mg produjo una mejora de los parámetros AKASI y AK-FAS y redujo el número de nuevas QA y la necesidad de intervención adicional en mayor medida que en el caso del tratamiento tópico solo21. Así pues, la combinación de fotoprotección tópica y oral con el PLE puede ayudar a prevenir la aparición de nuevas lesiones en zonas de la piel expuestas al sol21.

Además, este extracto no solo ha demostrado su eficacia en la prevención del cáncer de piel, sino también en su tratamiento. En un ensayo clínico se evaluó si el PLE podía mejorar la eficacia de la TFD en la disminución de la recurrencia de las QA25. Para ello, los pacientes con al menos 2 QA visibles en el cuero cabelludo se clasificaron en 2 grupos: uno que recibió 2 sesiones de TFD-MAL sola, y otro que recibió las mismas 2 sesiones de TFD junto con suplementos orales de PLE (dosis diarias de 480mg, comenzando una semana después de la última sesión) durante 6 meses. Los datos clínicos, dermatoscópicos y de imágenes fluorescentes mostraron que, a los 6 meses de seguimiento, la TFD más PLE oral dio lugar a una tasa de eliminación mayor que la TFD sola. Así pues, la suplementación con el PLE parece mejorar la eficacia de la TFD a largo plazo, reduciendo significativamente el número de QA25.

Un estudio reciente realizado por Gandarillas et al. con queratinocitos epidérmicos humanos primarios sugiere que el PLE tiene la capacidad de inducir la reparación del daño genómico inducido por la luz UV26. El tratamiento con el PLE promueve la expresión de H2AX y p53 -activando la maquinaria de reparación del ADN- y ralentiza la progresión de los queratinocitos a través de la transición G2/M (favoreciendo el control del punto de control G2/M). Los autores observaron que el tratamiento con el PLE prolongaba la duración de la fase de reparación del ADN en las células madre, mejorando su capacidad de regeneración. Además, el aumento de la señal de reparación del ADN debería disminuir el número de células en proceso de diferenciación tras la división celular. La diferenciación prematura de los queratinocitos es un factor del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, las células tratadas con el PLE mostraron una mayor resistencia frente al envejecimiento, manteniendo un mayor potencial de autorrenovación y proliferación tras el tratamiento. Así pues, este refuerzo de la señalización de reparación del ADN podría prolongar la capacidad de renovación de las células madre y disminuir la proporción de células sometidas a diferenciación posmitótica26.

En relación con la importancia de evaluar el impacto del daño en el ADN, Torricelli et al. también evaluaron el papel preventivo del PLE frente al daño inducido por la radiación UV27. Su ensayo preclínico se realizó en un modelo de epidermis humana reconstruida (RHE) expuesta a UVB y demostró que el tratamiento con el PLE reduce la expresión de p53 y p21, lo que se correlaciona con la reducción de la formación de células dañadas por el sol, y previene la regulación al alza de proteínas proliferantes (EFG, Ki-67) y la formación de CPDs27. En relación con la formación de CPDs, Portillo-Esnaola et al.28 analizaron el papel de Fernblock® (FB; el extracto hidrofílico estandarizado de las hojas de PLE) en la prevención de la formación de estos fotoproductos en melanocitos murinos expuestos a UVA. Los resultados indicaron que el tratamiento con FB disminuye los niveles tanto de especies reactivas de oxígeno (ROS) como de especies reactivas de nitrógeno (RNS), reduciendo así la formación de CPDs oscuros. Tanto las propiedades antioxidantes como las de barrido mostradas por el FB hacen de este compuesto un candidato óptimo para ser incluido en las formulaciones de los protectores solares28.

Un estudio prospectivo exploró si existe una relación entre el consumo de té negro y la aparición de CCB y CCE. El estudio estimó el consumo de té negro en 1.325 voluntarios de 1992, 1994 y 1996 y registró todos los cánceres de piel diagnosticados en estos voluntarios entre 1997 y 2007. A pesar de este exhaustivo análisis, los resultados no mostraron ninguna asociación significativa entre el consumo de té negro y la incidencia de CCB o CCE. Por lo tanto, el consumo de té negro no puede considerarse parte de una estrategia preventiva para reducir el riesgo de cáncer de piel29.

En varios estudios se han investigado otras fuentes de polifenoles para explorar su papel en la prevención de los daños cutáneos inducidos por los rayos UV, lo que ofrece vías prometedoras para la protección de la piel y la prevención del cáncer. Pérez-Sánchez et al.30, demostraron que una combinación de romero y bioflavonoides cítricos del pomelo (NutroxSun®) aumentaba la supervivencia celular, reducía las ERO intracelulares, prevenía el daño del ADN y disminuía las aberraciones cromosómicas en queratinocitos humanos expuestos a UVB. Además, la administración oral de esta combinación a voluntarios humanos produjo un aumento significativo de la dosis mínima de eritema (MED), lo que sugiere su potencial como estrategia de fotoprotección oral30. De forma similar, el ensayo clínico realizado por Nobile et al.31 indicaron que la ingesta de la misma combinación de romero y pomelo (NutroxSun®) por parte de voluntarios con signos clínicos de fotoenvejecimiento también produjo una disminución del enrojecimiento cutáneo y de la peroxidación de los lípidos basales y un aumento de la MED, así como una disminución de la profundidad de las arrugas y un aumento de la elasticidad cutánea31. En otro estudio, Maini et al.32 revelaron la eficacia de la quercetina, el kaempferol y la galangina en la prevención de la formación de DPC inducida por RUV en piel artificial. Además, la quercetina redujo significativamente la secreción de MMP-1 y TNF-α. Estos hallazgos sugieren que estos flavonoles, tradicionalmente considerados antioxidantes, podrían servir como una herramienta prometedora para prevenir el daño del ADN asociado a la progresión de las QA32. En cuanto a la elastosis cutánea, caracterizada por la acumulación de fibras elásticas anormales en la piel, Pain et al.33 evaluaron la capacidad de un extracto de hoja de H. virginiana para contrarrestar el desequilibrio enzimático elastina/lisil oxidasa (LOXL1) y la síntesis de elafina, un marcador de agregados elastóticos, desencadenados por la exposición a la luz UV. Este desequilibrio contribuye a la acumulación de agregados de fibras de elastina no funcionales, lo que conduce al envejecimiento actínico. Para ello, midieron la expresión de LOXL1 y elafina tanto en fibroblastos humanos como en biopsias de piel humana expuestas a radiación UVA y tratadas con extracto de H. virginiana. El extracto aumentó la expresión de LOXL1 y disminuyó la síntesis de elafina, lo que produjo una disminución de los agregados y la restauración de las fibras elásticas funcionales33. Los fitoquímicos de la dieta poseen propiedades quimiopreventivas que pueden obstaculizar o retrasar el proceso de carcinogénesis. La hoja de loto, una planta medicinal tradicional rica en numerosos polifenoles, es un ejemplo notable. El extracto de hoja de loto, rico en fenoles y quercetina, mostró un fuerte potencial en la inhibición de la carcinogénesis cutánea en células JB6 P+ de piel murina. Activó la vía NRF2, potenciando enzimas antioxidantes y de desintoxicación como HO-1, NQO1 y UGT1A1, al tiempo que redujo los niveles de metilación del ADN. Esto sugiere que este extracto puede impedir la transformación neoplásica regulando la vía NRF2 y los procesos epigenéticos34.

Así pues, la exploración de los compuestos polifenólicos, realizada mediante estudios clínicos y preclínicos, revela su potencial en la prevención y el tratamiento de diversas afecciones cutáneas, como las QA, los CCB, los CCE y el envejecimiento actínico. Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de suplementos como el extracto de PLE para mejorar la salud de la piel y reducir el riesgo de cánceres cutáneos. Los experimentos preclínicos destacan el papel de los polifenoles en la inhibición del daño del ADN, la supresión de la transformación neoplásica y la protección contra el daño cutáneo inducido por los rayos UV. Sin embargo, no todos los polifenoles presentan efectos protectores significativos, como demuestra la falta de asociación entre el consumo de té negro y la incidencia de CCB o CCE. A pesar de ello, la investigación sobre polifenoles procedentes de fuentes como el romero, los bioflavonoides cítricos, el extracto de hoja de loto y el extracto de H. virginiana ofrece vías prometedoras para desarrollar estrategias fotoprotectoras y quimiopreventivas eficaces contra el cáncer de piel y el envejecimiento actínico.

Los estudios seleccionados proporcionan información valiosa sobre el potencial de la nicotinamida (NAM) como agente preventivo y terapéutico del cáncer de piel. En 201535, Chen et al. realizaron un ensayo clínico con 386 pacientes de alto riesgo con antecedentes médicos de al menos 2 CCNM en los 5 años anteriores. Los participantes fueron aleatorizados para recibir NAM oral (500mg) o placebo/2 veces al día durante 12 meses. La evaluación por dermatólogos reveló resultados prometedores, con una tasa un 20% inferior de CCB, un 30% inferior de nuevos CCE y un 13% inferior de nuevas QA en el grupo de NAM frente al grupo placebo35. En otro ensayo clínico, Chen et al.36 exploraron el perfil de seguridad y la eficacia de NAM en la prevención de la aparición de CCB y CCE en receptores de trasplante renal inmunodeprimidos con antecedentes de al menos 2 CCNM en los 12 meses anteriores. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir NAM oral (500mg) o placebo y las lesiones cutáneas (QA, CCB y CCE) fueron registradas 2 veces al mes hasta los 6 meses por dermatólogos. En este estudio, se observó una reducción de los CCB y CCE (35%) y de las QA (16%) en el grupo de NAM frente al de placebo, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos36. En 2023, Allen et al.37, también exploraron la eficacia de la NAM en la quimioprevención del cáncer de piel en los pacientes con RTO. Se inscribieron 158 adultos que habían padecido al menos 2 cánceres de queratinocitos confirmados histológicamente en los últimos 5 años y habían sido sometidos a un trasplante de riñón, hígado, corazón o pulmón al menos 12 meses antes. Estos participantes recibieron aleatoriamente NAM oral (500mg) o placebo emparejado/2 veces al día durante 12 meses. La evaluación por dermatólogos no reveló diferencias significativas en los recuentos de CCE, CCB y QA entre el grupo de NAM y el de placebo, concluyendo que NAM oral no prevenía la aparición de nuevos cánceres de queratinocitos o QA en RTO sólidos inmunodeprimidos37. Camillo et al. en 202238, también analizaron el papel potencial de la NAM como agente quimiopreventivo desde un punto de vista preclínico. Obtuvieron biopsias de piel de 30 pacientes con lesiones cutáneas precancerosas, nevos displásicos, CCNM y/o melanoma cutáneo. A partir de estas biopsias, aislaron queratinocitos primarios humanos del campo de cancerización (FC-HPKs) para su posterior estudio. Sus hallazgos demostraron que la NAM disminuía eficazmente los niveles de ROS y la expresión de la oxoguanina glicosilasa (OGG)1 (responsable de la escisión 8-oxoG) en los FC-HPK expuestos a UVB, protegiéndolos así del estrés oxidativo y de los daños en el ADN inducidos por la irradiación UVB. Además, la NAM previno la inflamación inducida por UVB a través de la modulación de la expresión de citoquinas proinflamatorias (especialmente IL1b y TNFα). Estos resultados sugieren que la NAM podría ser una molécula útil para la quimioprevención de los CCNM y el tratamiento del campo de cancerización38.

Todos estos hallazgos contrastados sobre la NAM ponen de manifiesto la complejidad del papel de este compuesto en la prevención del cáncer de piel y subrayan la necesidad de seguir investigando para dilucidar sus mecanismos de acción y sus posibles aplicaciones terapéuticas.

Otro derivado de la vitamina B es el folato (vitamina B9). Un estudio prospectivo realizado por Donnenfeld et al.39 tenían como objetivo investigar el impacto de la ingesta de folato en la dieta sobre el riesgo de desarrollar cáncer de piel. Durante el periodo de estudio, que abarcó de 1994 a 2002, 5.880 voluntarios rellenaron un registro dietético cada 2 meses, detallando todos los alimentos y bebidas consumidos en periodos de 24h. A lo largo del ensayo, se documentaron meticulosamente todas las lesiones de cáncer de piel diagnosticadas. Al final del ensayo, se diagnosticaron 144 casos de cáncer de piel (20 melanomas, 18 CCE y 106 CCB). Sobre la base de estos resultados y de los análisis de folato eritrocitario —que se realizaron en todos los participantes a los 2 y 5 años— se concluyó que la ingesta de folato en la dieta estaba asociada a un mayor riesgo de cáncer de piel CCB. Esta asociación se observó más específicamente en las mujeres39.

Freitas et al.40, realizaron un estudio en 2 fases para investigar los efectos de una terapia antioxidante (consistente en un complejo con vitamina C, vitamina E y cinc) en el estado de estrés oxidativo de los pacientes con antecedentes médicos de CCNM. En la fase I, se analizaron las concentraciones plasmáticas de varios biomarcadores oxidativos en 60 pacientes con CCNM (previamente tratados con cirugía) y 24 voluntarios sanos. Los resultados mostraron que los pacientes con CCNM tenían niveles más altos de todos los marcadores oxidativos evaluados que los voluntarios sanos. En la fase II, los pacientes con CCNM fueron asignados aleatoriamente a recibir complejo antioxidante oral o placebo una vez al día durante 2 meses. En este caso, la evaluación de los biomarcadores de estrés tras el periodo de suplementación no reveló diferencias significativas entre los grupos. En conclusión, la terapia antioxidante basada en estas vitaminas no redujo significativamente los niveles de biomarcadores de estrés oxidativo40. Otro estudio in vitro realizado por Lin et al.41 exploraron el papel de la vitamina C en la apoptosis inducida por UV en células de un carcinoma epidermoide humano y fibroblastos p16/p21-knockout. Como mostraron los resultados, la vitamina C antagonizó eficazmente la apoptosis inducida por UV en células de cáncer de piel promoviendo la desmetilación del ADN y reactivando posteriormente la activación de los genes supresores de tumores p16 y p2141.

En lo que respecta a la vitamina D, Passarelli et al. examinaron en 202042, el efecto de la administración diaria de suplementos orales de vitamina D o calcio sobre el riesgo de desarrollar CCB o CCE cutáneo invasivo. Inscribieron en este ensayo clínico a un total de 2.259 pacientes diagnosticados de un adenoma colorrectal. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a uno de estos 4 grupos: 1) 1.000UI/día de vitamina D3; 2) 1.200mg/día de carbonato cálcico; 3) vitamina D3 y carbonato cálcico y 4) placebo. El período de suplementación fue de 3 o 5 años, y durante ese período se informó de la incidencia de CCB o CCE. Los resultados indicaron que, si bien la incidencia de CCB no estaba relacionada con la suplementación administrada, la suplementación con carbonato cálcico —solo o en combinación con vitamina D— parecía reducir la incidencia de CCE, lo que sugiere el papel preventivo del calcio en el desarrollo de CCE42.

Por lo tanto, la investigación sobre la administración de suplementos vitamínicos para la prevención y el tratamiento de diversas afecciones cutáneas presenta diversos hallazgos e implicaciones. Los ensayos clínicos han explorado los beneficios potenciales de la NAM, el folato (vitamina B9), los complejos antioxidantes y la vitamina D3 en la reducción del riesgo de lesiones precancerosas, CCNM y lesiones melanocíticas. Los resultados contradictorios de estos ensayos ponen de manifiesto la complejidad del papel de dichas vitaminas en la prevención del cáncer de piel, especialmente evidente en el caso de la NAM, cuya eficacia varía según los distintos estudios. Los estudios preclínicos aclaran aún más los mecanismos subyacentes a los efectos protectores de estas vitaminas, como la capacidad de la NAM para reducir el estrés oxidativo y la inflamación y la asociación del folato con un mayor riesgo de cáncer de piel, especialmente en las mujeres. Además, la vitamina C resulta prometedora para modular la apoptosis inducida por los rayos UV y promover la desmetilación del ADN en las células del cáncer de piel. La administración de suplementos de vitamina D, en particular de carbonato cálcico, parece tener un efecto preventivo sobre la incidencia de CCE cutáneo invasivo. En general, estos resultados subrayan la importancia de seguir investigando para comprender mejor los mecanismos de acción y optimizar el potencial terapéutico de los suplementos vitamínicos en la prevención y el tratamiento del cáncer de piel.