La inmunosupresión farmacológica de los pacientes trasplantados de órgano solido constituye un importante factor de riesgo tanto para la aparición de queratosis actínicas (QA) como para su progresión a carcinomas escamosos (CE). El tratamiento tanto de las lesiones clínicas como preclínicas en este grupo de pacientes es obligatorio debido a la elevada posibilidad de evolución a CE. Por otra parte, la prevención presenta también un papel importante que debemos tener en cuenta.
Existen un gran número de estudios realizados en pacientes inmunocompetentes sobre el tratamiento y la prevención de QA, pero no en pacientes inmunosuprimidos.
Esta revisión pretende resumir el conocimiento actual sobre los tratamientos y medidas de prevención de la QA en loas pacientes trasplantados de órgano sólido.
Pharmacological immunosuppression in solid organ transplant recipients is a significant risk factor in the occurrence of actinic keratosis (AK) and later progression into squamous cell carcinomas (SCC). Treating clinical and preclinical lesions is mandatory in this group of patients due to the high changes of progression into SCC. On the other hand, prevention of AK should be considered because it plays a crucial role.
Several studies have been published on immunocompetent patients, as well as on the management and prevention of AK, but not on immunosuppressed patients.
This review aims to summarize the current knowledge on the management and prevention measures of AK in solid organ transplant recipients.
Las queratosis actínicas (QA) son lesiones precancerígenas cutáneas inducidas por la elevada exposición a la radiación ultravioleta (UV) y, por lo tanto, un marcador de daño solar crónico1. Clínicamente se corresponden con pápulas y placas (1mm-2,5cm) de coloración marrón-rojiza y superficie hiperqueratósica, áspera, que aparecen en áreas expuestas a la luz solar (principalmente cara, labio inferior, cuero cabelludo alopécico, cuello, brazos y manos)2. El daño solar crónico induce, no únicamente la aparición de estas lesiones palpables sino también la presencia de QA subclínicas. La superficie cutánea afectada por el daño actínico, tanto clínico como subclínico, es lo que denominamos campo de cancerización3.
Existen diferentes factores de riesgo para la aparición de QA, entre ellos destacan la edad avanzada, el sexo masculino, la exposición solar acumulada, la piel clara (fototipos I y II de la clasificación de Fitzpatrick), la calvicie y la inmunosupresión4. Debido a la inmunosupresión farmacológica, los pacientes trasplantados de órgano sólido (TOS) presentan una incidencia de QA y cáncer cutáneo no melanoma superior a la población general. En estos pacientes, además, habrá una mayor progresión de las lesiones precancerígenas, las QA, a carcinoma escamoso (CE).
Las QA se consideran lesiones dinámicas que pueden persistir, regresar, recurrir y progresar a CE invasivo. En pacientes inmunocompetentes, se ha estimado una tasa de progresión entre el 0 y el 0,075% por lesión/año, aumentándose hasta el 0,89% cuando ya existe historia de cáncer de piel no melanoma (invasivo o no). Cuando las QA se encuentran formando parte de un campo de cancerización o el paciente es inmunodeprimido, este riesgo aumenta de forma considerable5. En relación con la regresión de las QA en pacientes trasplantados, para lesión específica, se ha observado una tasa de resolución espontánea del 0%, en comparación con el 28% en inmunocompetentes. Asimismo, basado en análisis histopatológicos se ha estimado que aproximadamente el 70% de CE se desarrollan a raíz de QA2,4. Pacientes TOS con QA tienen 32 veces más probabilidades de presentar CE. Además, en el 95% de los pacientes con un CE presentan también QA6. Por ello, la intervención temprana sobre las QA es crucial para evitar la aparición de CE7.
También es importante destacar que, después del primer cáncer de piel postrasplante, los TOS tienen un riesgo de aproximadamente entre el 45 y el 57% de desarrollar otro cáncer de piel y, el riesgo de desarrollar 10 o más cánceres de piel en los siguientes 2 años, es aproximadamente del 3 al 7%. Además, el 25% presentaran lesiones sincrónicas8.
TratamientoBasándonos en que el CE es la neoplasia más común en TOS, con una tasa de incidencia entre 60-100 veces mayor que inmunocompetentes y una tasa de metástasis aumentada (8% en TOS vs. 1-4% en la población general), el tratamiento de su lesión precursora, la QA es obligatorio1,9.
El tratamiento de las QA se puede dividir en aquellos que irán dirigidos a una lesión y aquellos que buscan el tratamiento del campo de cancerización.
Los tratamientos dirigidos más utilizados son la crioterapia, el láser ablativo CO2 o la extirpación. A pesar de la elevada tasa de resolución de la lesión aislada que permiten estas técnicas, presentan una falta de acción frente aquellas lesiones preclínicas que encontramos en el campo de cancerización y que, en el paciente trasplantado, tendrán mayor tendencia a progresar a CE. Por ello, los tratamientos dirigidos se consideran insuficientes en TOS, siendo necesario instaurar tratamientos del campo de cancerización10.
Este articulo pretende revisar las diferentes opciones de tratamiento del campo de cancerización, así como las estrategias para la prevención de QA en TOS.
Tratamientos del campo de cancerizaciónTerapia fotodinámica convencionalLa terapia fotodinámica (TFD) se basa en la aplicación de agentes fotosensibilizantes (ácido 5-aminolevulinico [ALA] o metil aminolevulinato [MAL]) en el área a tratar y la aplicación de una fuente de luz, con una longitud de onda de 404-420nm (luz azul) o 635nm (luz roja)3. Es el tratamiento más estudiado en TOS y, según los hallazgos publicados sería el que presenta una tasa de respuesta completa mayor (40-89%)10. Las tasas de respuesta mayores se encuentran en aquellos pacientes con la realización de 2 ciclos de TFD. Es importante destacar que las tasas de respuesta serán menores en QA de manos (22-40%)11. No existen estudios comparativos entre ácido 5-aminolevulinico y metil aminolevulinato en pacientes trasplantados. El MAL ofrece la ventaja de presentar una mayor penetración cutánea debido a su lipofilicidad y mayor especificidad por las células neoplásicas12. A pesar de esto, en los pacientes inmunocompetentes, no parece haber diferencias significativas entre los 2 fotosensibilizantes, e incluso, la TFD con el ALA podría presentar mejores resultados al año de tratamiento13,14.
A pesar de los buenos resultados, esta técnica tiene como inconveniente el dolor que produce en la zona tratada durante y después de la sesión de TFD11,15. Se ha observado que esta sensación puede ser mayor en pacientes trasplantados, probablemente por el mayor campo de cancerización que presentan cuando se comparan con pacientes inmunocompetentes11.
Terapia fotodinámica con luz de díaLa TFD con luz de día se basa en la utilización de la radicación UV para la activación del fotosensibilizante, por lo que será muy útil a la hora de tratar campos de cancerización de mayor tamaño. Se han observado menor número de nuevas QA en TOS a los 3, 9, 15 y 21 meses de seguimiento tras el tratamiento con TFD con luz de día en comparación con la crioterapia. Además, estos pacientes mostraban preferencia por este tratamiento de campo16.
Con la intención de mejorar las tasas de eficacia, se han realizado estudios donde previamente a la aplicación del fotosensibilizante se realiza tratamiento con láser ablativo. Esto conduciría a una mejoría de la absorción del fármaco, sobre todo las lesiones más hiperqueratósicas y gruesas. Se han descrito diferencias en la respuesta completa al mes 4 de tratamiento de entre el 75,5 y el 64%, respectivamente según si se realiza laser previamente o no17, siendo estos resultados concordantes con los estudios previos18.
ImiquimodEl imiquimod es un agonista del receptor toll-like 7 que produce la activación de un gran número de proteínas celulares, entre la que destaca el factor nuclear kappa B. Esto induce la liberación de citoquinas que producirán la activación del sistema inmune contra antígenos expresados en queratinocitos atípicos y consecuentemente, su muerte3.
A pesar que la terapia inmunosupresora en los pacientes trasplantados reduce la actividad del sistema inmune y, por lo tanto, posiblemente del fármaco19, se han descrito respuestas completas entre el 28 y el 62,1% a los 3 meses u 8 semanas tras finalizar el tratamiento, respectivamente15,20.
En relación con la respuesta mantenida existen datos contradictorios, manteniendo la respuesta entre el 7-80% de los pacientes al año21,22. Estas posibles diferencias pueden deberse a las diferentes pautas de tratamiento entre estudios.
5-FULa acción del 5-FU se basa en la inhibición de la timidilato sintasa. Produce la inhibición de la síntesis de ADN e interfiere en la formación y función del ARN, provocando la muerte celular de las células diana3.
Los datos sobre la eficacia del tratamiento con 5-FU en pacientes inmunodeprimidos son escasos, con resultados dispares y difíciles de comparar debido a los diferentes tiempos de revisión. Ingham et al. reportaron una respuesta completa del 63% de los pacientes en la semana 8 tras el tratamiento y una respuesta parcial del 71% al año de 8 pacientes TOS23. Perret et al. compararon intrapaciente el tratamiento con 5-FU (un ciclo de 3 semanas) y TFD con MAL-PDT en 7 pacientes trasplantados renales con una tasa de respuesta completa del 11% a los 6 meses con 5-FU y del 89% para MAL-PDT24. Recientemente, Hasan Zu et al. realizaron otro estudio en el que comparan 3 cohortes de 40 TOS tratados con 5-FU al 5%, imiquimod y protector solar con tasas de respuesta parcial al año tras el tratamiento del 58, 29 y 15%, respectivamente (la diferencia entre imiquimod y fotoprotector fue no significativa) y de respuesta total del 17, 7 y 8% siendo estas diferencias no significativas22.
TirbanibulinaLa tirbanibulina es un tratamiento aprobado recientemente para el tratamiento de las QA no hiperqueratósicas y no hipertróficas (Olsen I). Es un agente antiproliferativo sintético que, al unirse a la tubulina, inhibe su polimerización e interrumpe la señalización de Src en las células que se dividen activamente. Ese mecanismo de acción resulta en una detención del ciclo celular, mitosis anormal y, finalmente, apoptosis25.
No existen datos publicados sobre la eficacia y la eguridad del tratamiento con tirbanibulina en los pacientes inmunodeprimidos. Hasta el día de hoy, únicamente se han realizado dos ensayos clínicos de fase III en pacientes inmunocompetentes consiguiendo casi un 50% de respuesta completa en el día 57 y de ellos un 53% sin recurrencia tras un año de seguimiento26.
Los efectos adversos más frecuentes son locales y transitorios, destacando el eritema y la descamación que ocurren una vez finalizado el tratamiento26.
DiclofenacoEl diclofenaco es un antiinflamatorio no esteroideo que inhibe la ciclooxigenasa-2 y la síntesis de prostaglandinas. La vía por la que el diclofenaco actuaría en el tratamiento de las QA no está clara, se cree que se debería a su acción antiinflamatoria y antiangiogénica que produciría efectos antiproliferativos y apoptóticos3.
Únicamente se ha realizado un ensayo clínico en TOS comparando diclofenaco al 3% en ácido hialurónico vs. vehículo. En el ensayo, en la semana 20, la tasa de respuesta completa fue del 41% de los pacientes tratados durante 16 semanas con diclofenaco y se observó un mantenimiento de esta respuesta hasta en el 45% a los 2 años de seguimiento27.
Qué tratamiento elegir en cada casoExisten un gran número de estudios de tratamiento de QA realizados en pacientes inmunocompetentes, pero la evidencia sobre qué tratamiento es más eficaz para el tratamiento de QA y campo de cancerización en TOS es limitado. Por ello, existe incertidumbre con respecto a las mejores prácticas para diversos escenarios de pacientes. No obstante, se han publicado recomendaciones basadas en consensos de dermatólogos expertos sobre el manejo de QA en pacientes TOS según la presencia de daño actínico y los antecedentes de tumores cutáneos no melanoma28.
Según estas recomendaciones el tratamiento de elección de la QA aislada es la crioterapia, siendo necesario el tratamiento de campo de cancerización cuando aparezcan QA agrupadas en un área anatómica. Los tratamientos del campo de cancerización tienen la dificultad de que la adherencia del paciente no siempre es la adecuada. Debido a la mayor incidencia y recurrencia de QA en TOS es más probable que requieran diversos ciclos y combinación de diferentes modalidades de tratamiento.
Es importante insistir en la necesidad de realizar revisiones por parte de un dermatólogo para despistaje de nuevas lesiones cada 6-12 meses como mínimo29.
PrevenciónLas técnicas de prevención de QA tienen la finalidad de evitar y disminuir el número de estas lesiones y consecuentemente de CE. La prevención primaria mediante la educación del paciente y el uso de fotoprotección se debe recomendar en todos los TOS. En relación con la prevención secundaria y terciaria, existen diferentes opciones, recomendadas únicamente en pacientes de alto riesgo.
FotoprotecciónLa exposición solar es el factor de riesgo modificable más importante para el desarrollo de QA y CE en TOS, a pesar de ello el uso de forma rutinaria de fotoprotectores en esta población es insuficiente1. Se han descrito diferencias significativas en la aparición de QA y de CE cuando se compara el uso de fotoprotector de manera habitual y de forma intermitente durante 2 años30.
Existen fotoprotectores específicos para daño solar crónico que buscan evitar la aparición de lesiones premalignas y malignas cutáneas. La suplementación con enzimas reparadoras del ADN previene del daño producido por la luz ultravioleta. Entre estas enzimas encontramos la fotoliasa, la T4 endonucleasa V, la UV endonucleasa y OGG1 endonucleasa31.
Se debe tener en cuenta la incidencia de niveles bajos de vitamina D en TOS, tanto por la recomendación de evitar la exposición solar como por el uso de glucocorticoides en algunos de ellos. Los glucocorticoides pueden incrementar la destrucción de la 25-hidroxivitamina D. Por lo tanto, se deben realizar estudios analíticos en esta población y suplementar en aquellos casos necesarios ya que es seguro y eficaz realizarlo1.
InmunosupresiónLa inmunosupresión utilizada en TOS promueve la aparición de nuevas QA y CE. Los fármacos más utilizados son los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus y ciclosporina), antiproliferativos (azatriopina, micofenolato de mofetilo) y, recientemente, los inhibidores de mTor (sirolimus y everolimus). Además de las diferentes intensidades y duración de la inmunosupresión, no todos los inmunosupresores presentan el mismo riesgo1. Tacrolimus y azatriopina son los inmunosupresores que más se han asociado a aparición de CE1,28. En cambio, con los inhibidores de mTor se ha observado una disminución del número de cánceres de piel no melanoma en TOR cuando suplementan o bien sustituyen a los inmunosupresores más antiguos1,32,33. Además se ha descrito que sirolimus puede retrasar el desarrollo de QA e incluso, inducir a su regresión y enlentecer la incidencia de nuevos CE34,35. Estos últimos pueden iniciarse desde la realización del trasplante, normalmente asociados a prednisona y micofenolato de mofetilo35.
La conversión de azatriopina a micofenolato de mofetilo se debe considerar siempre que sea posible1. La sustitución de inhibidores de la calcineurina por inhibidores de mTor y la disminución de la inmunosupresión también son estrategias válidas para la disminución de QA y CE. Se recomienda realizar estos cambios de la inmunosupresión en TOS con más de 10 CE al año o aquellos que presentan CE de alto riesgo. El régimen de inmunosupresión debe ser siempre consensuado con el equipo que ha realizado el trasplante1,28.
A pesar de la disminución de la incidencia de QA y CE, los inhibidores de mTor presentan efectos adversos que restringen su uso y pueden llevar al abandono del fármaco. Entre estos efectos adversos destacan aftas, edemas, reacciones acneiformes, hiperlipidemia, trombocitopenia, leucopenia, retraso en la cicatrización y complicaciones postoperatorias35.
En la actualidad, sirolimus tópico tiene diversas indicaciones sin los efectos adversos graves característicos del fármaco. Recientemente, se ha publicado su posible eficacia en la reducción de lesiones queratinocíticas, con una disminución de 3 veces los CE in situ a las 24 semanas en comparación con placebo, sin diferencias en el número total de CE36.
RetinoidesLos retinoides constituyen la estrategia más eficaz para la prevención de QA y CE en poblaciones con mayor riesgo.37 El acitretino es capaz de prevenir a nivel cutáneo tanto lesiones premalignas como malignas38. Se ha observado una diferencia en el número de lesiones queratósicas premalignas hasta de un 43% cuando se comparan TOS con acitretino vs. placebo durante 6 meses39. Además, el acitretino a dosis bajas (10-30mg) durante tiempo prolongado ha demostrado disminuir hasta en un 50% los carcinomas cutáneos en TOS con efectos adversos tolerables40. Otros retinoides como la isotretinoína se podrían utilizar en aquellos pacientes que no toleren acitretino o con deseo gestacional en el futuro cercano, siendo necesarias dosis mayores para conseguir los efectos deseados y con una eficacia poco establecida37.
El tratamiento sistémico debe ser mantenido debido a que se ha descrito la posibilidad de efecto rebote en un periodo corto de tiempo al abandonarlos38,39,41.
Los retinoides tópicos podrían ser una opción futura, pero su eficacia aún no ha sido suficientemente demostrada37.
CapecitabinaLa capecitabina es un profármaco de 5-FU. Se ha descrito de forma anecdótica su potencial terapéutico preventivo en la reducción de QA y, consecuentemente, de CE en TOS42,43. En una serie de casos examinan el efecto de la capecitabina a dosis bajas (1g/m2 diariamente, con una semana de descanso cada 14 días) en las QA de 15 TOR. Observaron que más de la mitad de los pacientes presentaban una disminución de la incidencia de QA y el 20% se mantenían estables44.
Los efectos adversos de este tratamiento incluyen fatiga, náuseas, síndrome mano/pie, gota o alteración renal. En ocasiones estos efectos adversos pueden provocar la disminución de la dosis o abandono del fármaco, por lo se debe valorar el riesgo/beneficio de su uso42–44.
NicotinamidaLa nicotinamida es una forma de vitamina B3 que podría disminuir la inmunosupresión producida por la radiación UV y potenciar la reparación del ADN consiguiendo así disminuir tanto el campo de cancerización como el número de carcinomas cutáneos45.
A diferencia de su uso pacientes inmunocompetentes donde sí parece haber una disminución de neoplasias cutáneas (no de QA)45,46, recientemente se ha publicado la falta de diferencias significativas en pacientes trasplantados al comparar nicotinamida (500mg/12h) con placebo, tanto en neoplasias cutáneas como en QA47.
Recomendaciones de los expertosSegún el consenso de dermatólogos expertos, la terapia con acitretino y el cambio de régimen inmunosupresor se debería reservar para aquellos pacientes con múltiples canceres cutáneos o presencia de cáncer cutáneo de elevado riesgo28.
ConclusionesLos pacientes trasplantados de órgano sólido requieren una atención especial por parte del dermatólogo. Debido al riesgo de progresión a CE, la educación del paciente, las revisiones periódicas, la prevención y el tratamiento continuado de las QA son una obligación. Deberá considerarse al paciente trasplantado de forma global. Será necesario tratar las lesiones aisladas y también el campo de cancerización. Hay que tener en cuenta que frecuentemente se requerirán ciclos de tratamiento recurrentes, así como de la combinación de varios de ellos. En cuanto a la prevención de nuevas lesiones en pacientes de alto riesgo debe valorarse el uso de retinoides orales y el cambio de inmunosupresión.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
