El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad ampollar autoinmune, de evolución crónica, que afecta con mayor frecuencia a los pacientes entre la quinta y la sexta décadas de vida1,2.

Se manifiesta con ampollas flácidas que se rompen con facilidad y dejan erosiones dolorosas1. Baum et al. observaron que afecta de forma inicial a las mucosas en el 41,7% de los casos, compromete a estas y a la piel en el 37,4%, y se presenta con compromiso cutáneo exclusivo en el 20,4%3.

El diagnóstico se sustenta en la biopsia de piel para su estudio microscópico con hematoxilina-eosina e inmunofluorescencia directa4.

Sin tratamiento es una enfermedad potencialmente fatal. Antes de la introducción de los glucocorticoides sistémicos (GS) la mortalidad era del 60 al 90%5. En la actualidad, con el empleo de GS junto a fármacos ahorradores (FA) de los mismos, la mortalidad es del 10%6. La dosis inicial de GS es empírica, se basa en la experiencia clínica, suele ajustarse a la gravedad del cuadro y puede variar entre 0,5 y 2mg/kg/día7,8. Los FA, como el metotrexato, la azatioprina, el mofetil micofenolato (MM) y el rituximab, aumentan la eficacia, disminuyen el requerimiento y previenen los potenciales efectos adversos de los GS9,10. En los casos graves se pueden utilizar pulsos de metilprednisolona, ciclofosfamida o gammaglobulina endovenosa10,11. El uso de los GS y los FA ha cambiado a lo largo del tiempo. En los últimos 15años el tratamiento de primera línea consistía en GS y FA como azatioprina o MM, en caso de ser necesario8. En la actualidad la guía de recomendaciones de expertos internacionales para el diagnóstico y el tratamiento de PV de 2018 considera a los GS y al rituximab la primera línea de tratamiento, y a la azatioprina y el MM como FA de primera línea, de acuerdo con la evidencia científica actual12,13.

Durante la evolución y el seguimiento de los pacientes se suelen observar complicaciones relacionadas con la enfermedad y los tratamientos instaurados14,15.

Los objetivos de este trabajo fueron describir las características demográficas y clínicas de los pacientes con PV, los tratamientos utilizados, la respuesta terapéutica y la evolución, así como analizar los factores asociados a las recaídas o a la refractariedad de la enfermedad.

De las 88 historias clínicas de pacientes con sospecha de PV, 32 cumplieron los criterios de inclusión (fig. 1). De estos, 19 (59%) fueron mujeres y la mediana de edad al diagnóstico en ambos sexos fue de 49años, con un rango intercuartílico (RIC) de 40-63 (tabla 2).

Figura 1.

Diagrama de flujo de la selección de la población.

(0.06MB).

En 20 pacientes (63%) la manifestación inicial fue la presencia de lesiones en alguna de las mucosas; en 7 (22%) comenzó con una afectación cutaneomucosa simultánea y en 5 (16%) con un compromiso cutáneo exclusivo. De los 20 pacientes que presentaron inicio en alguna de las mucosas, 18 tuvieron compromiso oral, 6 genital, 1faríngeo, 1esofágico y 1nasal. Cinco pacientes presentaron una afectación simultánea de más de una mucosa. De los 7 pacientes que comenzaron con afectación cutaneomucosa concurrente, 2 presentaron lesiones cutáneas generalizadas, 4 en el cuero cabelludo, 3 en el tronco, 2 en los miembros superiores y los pabellones auriculares, y 1 con una paroniquia. De los 5 pacientes que presentaron un inicio cutáneo exclusivo, 3 comenzaron con lesiones en el tronco, 2 en el cuero cabelludo, 1en los pabellones auriculares y los miembros superiores. En 25 pacientes (78,1%) existió compromiso simultáneo de más de una región.

Todos los pacientes presentaron una afectación de mucosas durante el seguimiento. La mucosa oral fue la más frecuentemente afectada (97%) y la genital ocupó el segundo lugar (28%) (fig. 2). El 44% tuvieron una afectación de más de una mucosa.

Figura 2.

Topografía mucosa.

(0.08MB).

La afectación cutánea se observó en 28 pacientes (88%). El tronco y las extremidades fueron las áreas afectadas con mayor frecuencia (ambos en 22/28 [79%]).

El tratamiento inicial en todos los pacientes fue con GS (tabla 3). La dosis de ≥1-1,5mg/kg/día fue la seleccionada para comenzar el tratamiento con mayor frecuencia (44%). El 81% (n=26) requirieron aumentar la dosis de GS durante el seguimiento y la mediana de duración de este tratamiento fue de 35meses (RIC11-74). Al momento de la última consulta, el 61% (19/31) continuaban con este fármaco. De los 32 pacientes, 8 presentaron corticodependencia. El 94% (n=30) recibieron FA (fig. 3). De estos últimos, la azatioprina fue el tratamiento de primera línea en 15 de los pacientes (50%) y el MM en 12 (40%). Como segunda línea se empleó rituximab en primer lugar, y luego MM y azatioprina con la misma frecuencia. La azatioprina fue el fármaco más empleado al considerar todas las líneas de tratamiento (22/30, 73%), y el segundo fue el MM, que se utilizó en el 63% (19/30).

Figura 3.

Fármacos ahorradores de glucocorticoides.

(0.11MB).

El rituximab se empleó en el 40% (12/30). Se indicó por enfermedad refractaria en el 58% (n=7) y en el 42% (n=5) por corticodependencia. Un paciente recibió rituximab como FA de primera línea, y en 5 se indicó como segunda línea. En los demás casos fue empleado como FA tras varias líneas de tratamiento. A 7 pacientes se les indicó por primera vez rituximab antes del año 2015 y la dosis utilizada fue de 375mg/m2 semanales durante 4semanas. A partir de 2015 se prescribió el primer ciclo de rituximab a 5 pacientes y la dosis fue de 1g en los días 0 y 15. Siete de los pacientes (7/12) recibieron un ciclo de tratamiento. El resto requirió más de un ciclo: 2 pacientes 2 ciclos, 2 requirieron 3 ciclos y 1, 4 ciclos. Cuatro pacientes recibieron una dosis de mantenimiento a los 6meses por única vez durante el período del estudio, debido a persistencia de erosiones en la mucosa oral en un caso y en los 3 restantes en forma programada, sin evidencia de recaída al momento de la prescripción. Además, un paciente recibió una dosis de mantenimiento al año del ciclo de tratamiento inicial de forma programada. Se requirió el uso de otros FA tras el rituximab en 6 pacientes y el MM fue el utilizado con mayor frecuencia. Solo 3 casos tratados con rituximab lograron la suspensión de los GS (tabla 4).

De los 32 casos, el 28% (n=9) presentaron enfermedad refractaria. El 81% presentaron recaídas, con una mediana de tiempo entre el diagnóstico y la primera recaída de 12meses (RIC6-34). De los 12 pacientes tratados con rituximab, el 42% (5/12) presentaron recaídas. En 4 casos se presentaron tras el primer ciclo del fármaco y en uno la recaída apareció luego del segundo ciclo.

Alcanzaron la remisión completa con/sin tratamiento el 47% (n=15), con una mediana de tiempo libre de enfermedad de 14 meses (RIC4-23) (tabla 3). De los que presentaron remisión sin el uso de rituximab (10/15), el 60% (6/10) habían realizado tratamiento con azatioprina, el 20% (2/10) con MM, el 10% (n=1) con azatioprina y MM. El 10% (n=1) no requirieron FA. Cinco pacientes lograron la remisión con rituximab. De ellos, 4 habían recibido de forma previa azatioprina y MM. La mediana de tiempo desde la primera infusión a la remisión de la enfermedad fue de 4meses (RIC3-8).

Durante la evolución, el 53% (n=18) requirieron al menos un ingreso hospitalario. Se registró un total de 44 episodios de ingresos. La mediana de los mismos por paciente fue de 3, con un RIC de 1 a 5. De estos, 19 fueron para infusión de tratamientos de un día de duración. Los 25 episodios restantes se debieron a la enfermedad, intercurrencias o complicaciones. La mediana de duración de los ingresos en esos casos fue de 8días, con un RIC de 2 a 15.

Respecto a las complicaciones, se constataron 190 eventos en 30 pacientes (n=32) (tabla 5). Las endocrinológicas fueron las más frecuentes (15%; n=29/190), seguidas por las óseas/esqueléticas (14%; n=27/190), con 15 casos de osteopenia/osteoporosis y 5 de fracturas vertebrales. Estas se produjeron pese a las medidas preventivas instauradas, que consistieron en la evaluación precoz por un endocrinólogo, prescripción de vitaminaD (72%, n=23), calcio (53%, n=17) y bifosfonatos (53%, n=17), según correspondiera. En tercer lugar observamos complicaciones infecciosas extracutáneas. Durante el seguimiento fallecieron 2 pacientes: uno por insuficiencia renal crónica en estadio terminal y otro por una neumonía adquirida en la comunidad.

De acuerdo con el sexo, el inicio del PV en las mucosas fue más frecuente en mujeres (n=15, 79%) que en varones (n=5, 39%), p=0,03.

Se analizaron las variables según el diagnóstico de PV antes o después de los 40años de edad (tabla 6). Los pacientes en los cuales la enfermedad apareció antes de los 40años presentaron con mayor frecuencia compromiso cutáneo generalizado, con afectación de la cara, del cuero cabelludo, del tronco y de las extremidades (n=5; 63%; p=0,003). Estos pacientes requirieron más de 2 tratamientos, incluidos GS y uno o más FA (p=0,05), presentaron recaídas de forma más frecuente (p=0,30) y tuvieron una probabilidad mayor de ser refractarios (p=0,02).

Los pacientes mayores de 40años fueron más propensos a presentar remisiones con/sin tratamiento (p=0,69) y tuvieron un tiempo libre de enfermedad que fue en promedio 11meses más prolongado (p=0,38). Sin embargo, estos resultados no alcanzaron significancia estadística para establecer diferencias.

El inicio en las mucosas fue un predictor independiente del compromiso de múltiples mucosas (p=0,003).

En nuestro estudio se encontraron dos resultados relevantes. En primer lugar se observó que el inicio del PV antes de los 40años puede ser un factor de mal pronóstico, ya que estos casos manifiestan con mayor frecuencia compromiso cutáneo generalizado, requieren mayor número de FA y son más refractarios a los tratamientos empleados. En segundo lugar, se evidenció que los pacientes que presentaron el comienzo de la enfermedad en las mucosas evolucionaron con compromiso de más de una de ellas, independientemente de la edad y del sexo.

El curso más benigno en los que desarrollaron PV después de los 40años se podría explicar por la teoría de la inmunosenescencia, tal como sucede en el lupus eritematoso sistémico de inicio tardío. La inmunosenescencia predispone a los adultos mayores a presentar una alta prevalencia de autoanticuerpos, enfermedades autoinmunes, cánceres e infecciones. Sin embargo, cuando una enfermedad autoinmune se presenta en edades avanzadas, suele tener un curso clínico benigno y respuesta satisfactoria a los tratamientos inmunosupresores, que se explica por el mayor número de célulasT reguladoras periféricas que se encuentran en estos pacientes18,19.

Al comparar nuestros resultados con los de Svecova20 en población eslovaca, encontramos como similitudes el predominio de PV en mujeres, la frecuencia del inicio del cuadro en mucosas, el compromiso genital, la frecuencia de recaídas y coincidencias con respecto a la azatioprina como FA más empleado. Por otro lado, observamos diferencias en el compromiso de más de una mucosa, que fue más frecuente en el trabajo consultado (68%) y en el tratamiento. La dosis inicial de GS comunicada por Svecova fue mayor a la de nuestro estudio (1,5-2mg/kg/día en el 64% de los pacientes), mientras que los FA fueron empleados con menor frecuencia por este autor (29%). Por último, en el trabajo consultado la frecuencia de casos refractarios al tratamiento fue inferior a la de nuestra casuística (14%) y alcanzaron la remisión con/sin tratamiento una cifra superior de pacientes (75%). Sin embargo, la mortalidad global comunicada por Svecova fue superior (11%).

El tratamiento en nuestro medio, con menores dosis iniciales de GS y mayor prescripción de FA, resulta en una frecuencia similar de recaídas, menor remisión y mayor refractariedad. Es probable que, en relación con los avances sobre la utilidad del rituximab en el PV y con las recomendaciones de la nueva guía de expertos, se modifique la estrategia terapéutica en la práctica clínica en los países latinoamericanos12,13. Sin embargo, todavía no existe consenso con respecto a cuál es el intervalo adecuado para efectuar los ciclos de mantenimiento (6meses vs 12meses), ni sobre la dosis óptima (500mg vs 1g) para prevenir las recaídas y mantener la remisión de la enfermedad21. Joly et al.12 consideran que el primer ciclo de mantenimiento debería administrarse tras 6meses del ciclo de tratamiento, debido a que el 73% de los pacientes de su estudio presentaron recaídas antes de los 12meses. En nuestro estudio, 4 pacientes presentaron recaída tras el primer ciclo de rituximab y en uno se produjo después del segundo.

Si bien no es la primera serie de pacientes con PV, este trabajo consigna con detalle el requerimiento de ingresos hospitalarios y la relación de las variables con la edad de inicio de la enfermedad, aspectos novedosos de interés para el conocimiento de esta enfermedad.

Las limitaciones de este trabajo están relacionadas con el diseño metodológico (estudio retrospectivo, unicéntrico, con un número bajo de casos) y el periodo de inclusión durante el cual el tratamiento de la enfermedad fue cambiando. Además, no se pudieron determinar autoanticuerpos anti-desmogleína por falta de disponibilidad del método. Finalmente, encontramos dificultad para comparar algunos resultados con la bibliografía, ya que aún no existe consenso mundial para clasificar la enfermedad como leve, moderada o grave13. Con respecto a esto último, consideramos primordial la definición de puntos de corte de las herramientas de medida de gravedad, al igual que la estandarización de conceptos como corticodependencia en PV.

En conclusión, en este estudio se ha observado que los pacientes con un inicio de la enfermedad antes de los 40años tienen un pronóstico peor y que el inicio de la enfermedad en las mucosas es un predictor independiente para la posterior afectación de múltiples mucosas.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.