La obesidad es un importante problema sanitario a nivel mundial y constituye uno de los principales desafíos de salud pública de las últimas décadas1. Se asocia o es factor de riesgo o de mal pronóstico para otras muchas enfermedades, entre las cuales se encuentran trastornos de diversa índole, algunos de ellos con patogenia inflamatoria o infecciosa. La asociación de psoriasis y obesidad es bien conocida y ha sido descrita ampliamente en la literatura científica2. En los últimos meses la aparición de una nueva enfermedad infecciosa denominada COVID-19 causada por el betacoronavirus SARS-CoV-2 ha puesto también de manifiesto la relevancia de la obesidad como factor pronóstico en los pacientes que la sufren3,4. El objeto del presente trabajo es analizar la posible relación e implicación de la obesidad en las dos patologías, analizar los mecanismos fisiopatológicos comunes y revisar las implicaciones prácticas de su tratamiento en este contexto.

La psoriasis es una enfermedad crónica, inflamatoria y que afecta aproximadamente al 2% de la población general. Aparte del espectro clínico de manifestaciones cutáneas, las alteraciones inmunitarias encontradas en los pacientes con psoriasis también producen alteraciones sistémicas que ayudan a entender las diferentes comorbilidades que asocia. Las comorbilidades cardiovasculares son especialmente relevantes desde un punto de vista clínico, al ser capaces de reducir la expectativa de vida de los pacientes con psoriasis grave5,6. Son también muy importantes otras comorbilidades como la diabetes mellitus, la hipertensión y la dislipemia (incluidos en los criterios diagnósticos de síndrome metabólico), el hígado graso no alcohólico o la obesidad5.

La obesidad, pero también el índice de masa corporal (IMC) o la circunferencia en centímetros de caderas y cintura, son factores independientes de riesgo de psoriasis. En el caso del IMC, el riesgo de padecer psoriasis aumenta con los diversos incrementos de dicho índice7. Un metaanálisis de 16 estudios observacionales encontró una asociación entre ambas enfermedades8, con datos similares corroborados en estudios transversales posteriores9. Aunque la obesidad es un factor incluido dentro del llamado síndrome metabólico, que también está incrementado en los pacientes con psoriasis, mostrando incluso una correlación directa con la superficie corporal afecta10, la obesidad es el factor que muestra una asociación más fuerte con la psoriasis de todos los implicados en dicho síndrome metabólico11. Un reciente artículo de revisión sobre el tema hace hincapié en la bidireccionalidad de esta relación entre obesidad y psoriasis12. Así, los pacientes con mayores IMC tienen más frecuencia de psoriasis y, como hemos visto antes, la obesidad se asocia tanto con la incidencia como con la prevalencia y la gravedad de la misma12. Por otra parte, la obesidad está asociada a una menor eficacia del tratamiento con agentes anti-TNF-α y es un predictor de riesgo de discontinuación de diversos tratamientos biológicos12. Y finalmente, el control del peso es capaz de mejorar una psoriasis preexistente e, incluso, de prevenir la aparición de novo de la psoriasis13.

Existe evidencia científica creciente que confirma a la obesidad como un factor de riesgo para la gravedad de la COVID-19 y su mortalidad3,14. Un estudio de pacientes orientales afectos por COVID-19 que apareó obesos (IMC>25 en población oriental) y no obesos, por género y edad, mostró que los pacientes obesos tenían niveles superiores de proteína C reactiva y niveles más bajos de linfocitos, así como ingresos más largos y mayores proporciones de enfermedad grave3. En los análisis de regresión logística, cada unidad de aumento de IMC se asociaba con un aumento del 12% de riesgo de COVID-19 grave (OR 1,12; IC 95%: 1,01-1,23) y tras ajustar la relación entre obesidad y gravedad de la COVID-19 por edad, género, historia de tabaquismo, diabetes y dislipemia la OR ajustada para obesidad fue de 3 (IC 95%: 1,22-7,38)3.

Aunque no se han demostrado, hay varias hipótesis planteadas para explicar esta relación bidireccional perniciosa. Por un lado, la obesidad es un factor de riesgo para la diabetes tipo 2, la hipertensión, la enfermedad renal y el riesgo cardiovascular, aparte de tener un efecto mecánico desfavorable en la función pulmonar15. La obesidad, además, promueve un estado proinflamatorio que produce una mayor susceptibilidad a distintos virus respiratorios16. Se ha demostrado que induce mayor diversidad de «quasiespecies» virales cuando estos pacientes tienen infecciones por virus de la gripe, favoreciendo que variantes patogénicamente relevantes sean capaces de inducir un mayor daño tisular17, si bien no sabemos si este mecanismo sucede igualmente en infecciones por SARS-CoV-2. Además, la obesidad podría prolongar el tiempo durante el cual un paciente puede infectar a otros, de forma similar a lo que sucede con virus como el de la gripe A18. Por último, la obesidad también favorece la disfunción endotelial a través de los factores proinflamatorios.

Respecto a la relación entre infección por MERS-CoV o SARS y obesidad, una revisión sistemática identificaba 14 artículos en los que se concluía que los pacientes afectos por MERS-CoV mostraban una tasa de obesidad del 12-19%, sin que pudiera demostrarse, sino solo hipotetizar que la obesidad podía contribuir al mal pronóstico de esta infección19.

Pero los pacientes obesos no solo muestran mayor gravedad de la infección cuando la sufren, sino que se postula que podrían ser más susceptibles a la infección. Se ha publicado que el epitelio bronquial de los pacientes con enfermedad obstructiva crónica (EPOC) y obesidad tiene mayor densidad de enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), demostrada por comparación de los niveles de ARN, por lo que estos pacientes están más predispuestos a la infección por SARS-CoV-220. Además, el tejido adiposo tiene mayor expresión de ACE2 que el epitelio pulmonar, si bien no se han demostrado diferencias de densidad de expresión entre adipocitos de pacientes normopesos y adipocitos de pacientes obesos21. Y no es descartable que al igual que los adenovirus 36, virus de la gripe A y virus de la inmunodeficiencia humana22, la familia de los coronavirus, y en concreto el SARS-CoV-2, pudiera acantonarse en el tejido adiposo, que pueda servirle como un reservorio4,21.

Desde un punto de vista fisiopatológico, muchas vías inflamatorias son comunes entre la psoriasis y sus comorbilidades, como por ejemplo CDKAL1 y la apolipoproteína E, que son factores comunes tanto en la psoriasis como en la enfermedad cardiometabólica;23 o la IL-17A y el CCL20, que son un punto de unión entre la psoriasis y las placas de aterosclerosis. Los fármacos que inhiban esta vía podrían tener un potencial efecto cardioprotector24.

La inflamación sistémica asociada a la psoriasis también promueve una inflamación del tejido adiposo, que puede influir en la enfermedad cardiometabólica25, predisponiendo a la obesidad y la resistencia a la insulina. Y, por otro lado, la obesidad también se asocia a una inflamación sistémica por la liberación de adipocinas, incluidas la adiponectina, resistina, visfatina, proteína C reactiva y chemerina, que liberan los macrófagos y células T que infiltran el tejido adiposo y que pueden contribuir adicionalmente a promover la inflamación asociada con la psoriasis26. Esas mismas adipocinas, junto con el CXCL8 y CCL2, también contribuyen a la progresión de la aterosclerosis influyendo en la función endotelial y produciendo una endotelitis27–29. De hecho, el daño vascular endotelial produciendo apoptosis, que se observa en las necropsias de pacientes fallecidos por COVID-19 grave, se considera central en la presencia de disfunción microvascular pulmonar, con un aumento de la permeabilidad pulmonar y el consiguiente edema alveolar que conduce a la hipoxia30. Paralelamente, las citocinas proinflamatorias liberadas aumentan la expresión de moléculas de adhesión promoviendo la activación endotelial y empeorando el flujo microvascular y la perfusión tisular31. El acrónimo «MicroCLOTS» proveniente del inglés «microvascular COVID-19 lung vessels obstructive tromboinflammatory syndrome» ha sido sugerido recientemente para describir estos cambios patológicos observados en las infecciones por COVID-1932.

Más específicamente aún, en pacientes con psoriasis, el tejido adiposo epicárdico se ha considerado como responsable de un patrón distintivo de enfermedades cardiovasculares más prevalentes en psoriasis, como son la aterosclerosis coronaria acelerada, la miopatía atrial que conduce a una fibrilación auricular y a un ictus tromboembólico y, por último, la miopatía ventricular que conduce a un fallo cardíaco con una fracción de eyección conservada33. La COVID-19 también es capaz de producir manifestaciones cardiovasculares, principalmente infarto agudo de miocardio, pero también disfunciones ventriculares sistólicas y arritmias, por un mecanismo patogénico mixto que combina tanto el daño viral directo como el indirecto, relacionado con el síndrome de respuesta inflamatoria, y los efectos cardiovasculares de algunas combinaciones de fármacos usadas en el tratamiento34. E incluso, dentro de sus mecanismos de daño vascular agudo, comparte con la psoriasis la inflamación pericárdica35. Además, aunque la relación específica entre psoriasis y COVID-19 no ha sido evaluada, sí se sabe que la hipertensión y diabetes previas, más frecuentes en población psoriásica, aumentan el riesgo de padecer estos problemas34.

Tenemos, además, las redes neutrofílicas extracelulares, conocidas en inglés como «Neutrophilic Extracellular Traps» o «NETosis», que son un mecanismo de defensa que está involucrado en la psoriasis, basado en la formación de proteínas citosólicas que contienen autoantígenos y que inducen la acción de los macrófagos, la activación de la vía Th17 y el reclutamiento inmune, y que están también presentes en la aterosclerosis36–38. Y que también, más recientemente, han sido implicadas en la patogenia de la COVID-1939, explicando la presencia de neutrófilos y pústulas subcórneas en algunas de las biopsias cutáneas reportadas recientemente40. No es la única citocina común entre la psoriasis y la COVID-19, dado que en la psoriasis su desarrollo puede depender de niveles altos de IL-641, citocina también central en la tormenta inflamatoria que hemos observado recientemente en los pacientes afectados de COVID-1942.

En definitiva, aunque todavía existen numerosas lagunas en el conocimiento de la patogenia del daño vascular y de inflamación pericárdica en relación con la infección por la COVID-19; y tampoco se han realizado ensayos o estudios dirigidos a ponderar la implicación diferencial de la obesidad y de la infección COVID-19, en estas vías proinflamatorias, más allá de asociar la presencia de obesidad a una mayor gravedad de la infección4, la revisión que hemos realizado nos permite identificar vías patogénicas que parecen comunes a ambos problemas.

Con la revisión previa, queda claro que la obesidad supone un factor de riesgo tanto de COVID-19 como de psoriasis, aunque quede mucho por entender respecto a las vías patogénicas subyacentes.

Una vez sentada la relación entre la obesidad tanto con la psoriasis como con la COVID-19, tendríamos las siguientes implicaciones prácticas:

En primer lugar, hay que afrontar el potencial incremento de pacientes obesos que pueden suponer las medidas de confinamiento planteadas para minimizar la expansión de la infección. Como cualquier otro individuo, los obesos han tenido que estar confinados y esto les ha hecho más vulnerables al exceso de ingesta alimentaria y al sedentarismo, predisponiéndoles a un aumento adicional de peso43.

Por tanto, en el contexto actual, las estrategias orientadas al control del peso serían especialmente importantes, dado que son capaces de mejorar la psoriasis de un paciente e incluso de prevenir su aparición13.

En este sentido, para el control del peso se pueden plantear varias opciones, como son las dietas bajas en calorías, útiles en psoriasis44, si bien resultan una opción complicada de realizar en condiciones de confinamiento y estrés psicológico como las presentes en una pandemia45. Por otro lado, en psoriasis se han evaluado las cirugías para pérdida de peso, en las que nos centraremos a continuación44. Basándose en su consideración de pacientes con mayor riesgo de infección durante la pandemia de COVID-19, en cambio, se ha recomendado evitar la cirugía bariátrica en pacientes obesos, algo que ha producido quejas por parte de las asociaciones de estos pacientes46.

Por otro lado, la disminución de poder adquisitivo está relacionada con el consumo de comidas consideradas poco saludables y, por tanto, más baratas, de manera que una recesión económica puede conducir a posteriores aumentos de la prevalencia de obesidad, en especial en los sectores económicos más vulnerables47.

Centrándonos de nuevo en los pacientes con psoriasis y obesidad, la pérdida de peso mejora la psoriasis48, y el mantenimiento de esa pérdida de peso favorece también a largo plazo sus efectos beneficiosos. En cuanto a la relación de los tratamientos biológicos con el peso, algunos estudios han planteado que los anti-TNF puedan inducir una cierta ganancia ponderal, el apremilast puede favorecer una cierta pérdida ponderal, y el efecto de los anti-IL17, anti-p40 y anti-IL23 parece ser neutro12,49. Respecto a la respuesta al fármaco, los anti-TNF son los fármacos en los que se observa mayor pérdida de eficacia asociada a obesidad, mientras que los anti-IL17 son los que mejor mantienen su eficacia en pacientes con índices de masa corporales, si bien la respuesta a secukinumab mejora en pacientes con pesos inferiores a 90kg respecto a los pacientes con sobrepeso12. Ixekizumab y brodalumab muestran una respuesta clínica más independiente del peso corporal. También respecto a tratamientos, en este caso no específicos de psoriasis, es interesante reseñar que se han publicado casos de mejora en el control de la psoriasis con el uso de algunos fármacos antidiabéticos50.

La cirugía bariátrica es la intervención más efectiva para la pérdida de peso, pudiéndose alcanzar reducciones de hasta un 26% del peso basal a corto plazo51. Aunque la evidencia en la literatura acerca del uso de la cirugía bariátrica como método para mejorar la psoriasis o la artritis psoriásica no es muy amplia, hay un metaanálisis de 2 cohortes en las que se observa que la cirugía bariátrica es capaz de reducir el riesgo de desarrollar psoriasis48. Egeberg et al. examinaron el registro danés durante 16 años13 y Maglio et al. el registro sueco para identificar la psoriasis incidente y la artritis psoriásica en pacientes obesos intervenidos con los distintos métodos (bypass gástrico, gastroplastia vertical y banda gástrica) y lo comparaban con individuos obesos que declinaron la técnica y no se operaron52. El primer estudio mostraba diferencias estadísticamente significativas con la técnica del bypass gástrico, pero no con el uso de bandas gástricas, tal vez por la mayor capacidad de producir pérdida de peso del primero, o, como postulaban los autores, por efectos directos antiinflamatorios al alterar el microbioma o la liberación de hormonas, como el péptido similar al glucagón48, y, en el segundo estudio, no encontraron diferencias entre los distintos tipos de intervenciones realizadas52.

La obesidad es un factor de riesgo independiente de psoriasis, relacionado tanto con su incidencia como con su prevalencia o gravedad. Además, es el factor más fuertemente asociado a síndrome metabólico, y está asociado a un mayor riesgo de discontinuación de distintos fármacos biológicos y a una menor eficacia de parte de los mismos.

Además de los efectos perniciosos de la obesidad en relación con la intensidad de la psoriasis y su respuesta al tratamiento, es un factor pronóstico negativo en caso de infección por SARS-CoV-2. También se ha hipotetizado que podría aumentar la susceptibilidad a esta infección o prolongar el tiempo durante el cual los pacientes pueden infectar, aunque en este caso las hipótesis previamente revisadas requieren ser demostradas. Aunque hay vías patogénicas comunes y citocinas implicadas tanto en psoriasis como en obesidad o, incluso, en infección por SARS-CoV-2, y tanto la psoriasis como la COVID-19 promueven inflamación sistémica que puede favorecer daño vascular endotelial, se requieren nuevos estudios para entender cómo se interrelacionan. Por último, en relación con nuestros pacientes, en consulta, aparte de las medidas de promoción de la salud, animando a nuestros pacientes a llevar dietas saludables y a incorporar rutinas deportivas aeróbicas al menos 5 días por semana53, la cirugía bariátrica podría tener un interés potencial adicional, no solo por sus efectos en la psoriasis, sino también por disminuir su riesgo basal individual ante la infección por SARS-CoV-2.

Los autores no refieren ningún conflicto de interés en relación con el artículo. La Dra. Llamas-Velasco refiere haber realizado tareas de consultoría, charlas retribuidas, participación en estudios, y/o ensayos clínicos con las siguientes empresas farmacéuticas: Abbvie, Almirall, Amgen, Biogen, Celgene, Galderma, Janssen, Leo, Lilly, Novartis, UCB.

La Dra. Salgado-Boquete refiere haber realizado tareas de consultoría, charlas retribuidas, participación en estudios, y/o ensayos clínicos con las siguientes empresas farmacéuticas: Abbvie, Almirall, Celgene, Janssen, Leo, Lilly, Novartis, UCB, MSD, Amgen, Pfizer