La psoriasis es una enfermedad inflamatoria cutánea crónica cuya manifestación más común es la aparición en la piel de placas eritematodescamativas. Esta enfermedad produce un deterioro en la calidad de vida del paciente, con repercusiones negativas a nivel físico y emocional1. Para definir la gravedad de la enfermedad en la práctica dermatológica se utiliza normalmente el porcentaje de superficie corporal afectada (BSA) o el índice de gravedad y área de la psoriasis (PASI), y se acepta que los pacientes con BSA > 10% y PASI superior a 10 presentan psoriasis moderada a grave2.

En España, la prevalencia de la psoriasis se estima en un 2,3% de la población general, con una proporción similar entre hombres y mujeres3. Alrededor del 30% de los pacientes con psoriasis presentan formas moderadas a graves de la enfermedad4. El tratamiento de la psoriasis moderada a grave en la actualidad se compone tanto de tratamientos sistémicos convencionales como de biológicos. Los tratamientos sistémicos convencionales muestran mayor variabilidad en la respuesta clínica y efectos adversos, y pueden resultar insatisfactorios para los pacientes que demandan formas más eficaces de tratamiento. La introducción de las terapias biológicas ha supuesto un salto cualitativo en el abordaje de la enfermedad acompañado de mejores respuestas terapéuticas. En función de su mecanismo de acción, se distinguen 4tipos de tratamientos con aprobación regulatoria europea hasta la fecha: los inhibidores de factor de necrosis tumoral (anti-TNF-α) como etanercept, adalimumab, infliximab y certolizumab pegol; los inhibidores de la interleucina (IL) 12/23 como ustekinumab; los más recientes, los inhibidores de IL-17, secukinumab, ixekizumab y brodalumab, y los inhibidores de IL-23 guselkumab y tildrakizumab. Sin embargo, en el panorama nacional tanto certolizumab pegol, brodalumab, guselkumab y tildrakizumab no han obtenido la autorización de comercialización en el momento de realización de este trabajo. Este aumento en el número de terapias biológicas está produciendo un aumento en la utilización creciente de estos fármacos, que junto a la necesidad de contener el gasto sanitario hacen necesario considerar la eficiencia de los tratamientos5.

Como parte del proceso de toma de decisiones sobre la mejor opción posible de tratamiento, el mayor nivel de evidencia es aquel que proviene de ensayos clínicos aleatorizados que comparan varias alternativas de forma directa. Sin embargo, ante la ausencia de comparaciones directas, puede ser muy útil el uso de métodos estadísticos como los metaanálisis en red (NMA). Esta técnica permite sintetizar la evidencia disponible de estudios obtenidos a través de una revisión sistemática de la literatura (RSL) y con ello obtener otras estimaciones de eficacia comparativa entre las distintas opciones de tratamiento6.

Una de estas medidas de eficacia es el número de pacientes necesario a tratar (NNT) para obtener un objetivo terapéutico determinado, que representa el número de pacientes que necesitan ser tratados con una terapia concreta para conseguir o evitar un resultado o evento clínico, cuando se compara con otra alternativa terapéutica o con placebo. Este parámetro estadístico es una medida del riesgo absoluto, que llegó de la mano de la medicina basada en la evidencia, como una herramienta útil para tomar decisiones clínicas. El rango de valores del NNT comprende desde 1 hasta infinito. El valor ideal es 1, ya que significa que cada paciente tratado alcanzará el beneficio clínico establecido. Sin embargo, cuanto mayor es este valor, menos eficaz es la intervención7.

Esta medida tiene la ventaja de ayudar a los clínicos con un concepto más comprensible en la toma de decisiones relacionada con la efectividad de un tratamiento8. Su uso en dermatología, específicamente en psoriasis, es creciente, debido a que las poblaciones estudiadas en los ensayos clínicos son muy homogéneas y las variables de eficacia muy similares7.

El objetivo de este estudio es determinar la eficiencia de las terapias biológicas disponibles en España para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave en términos de coste por NNT para distintos niveles de respuesta PASI.

La metodología detallada del NMA original y la RSL que la sustenta han sido publicadas previamente9,10. En este NMA se establecen todas las comparaciones indirectas obtenidas de los tratamientos biológicos para la psoriasis en placas moderada a grave comercializadas en España. Por su parte, la RSL comprendió todas las publicaciones en inglés desde enero de 1990 hasta noviembre del 2015, e incluyó todos los ensayos clínicos aleatorizados en fases ii, iii y iv de las terapias biológicas. El principal resultado valorado del NMA fue la respuesta PASI 75, 90 y 100 al final del periodo de 12 semanas en la mayoría de los tratamientos biológicos, 10 semanas para infliximab y 16 semanas para adalimumab. En este análisis, el NNT para alcanzar una respuesta PASI 75, 90 y 100 se obtuvo usando la diferencia de respuesta de cada tratamiento biológico vs. placebo al final del periodo indicado, donde el NNT se calcula como el inverso de la probabilidad de respuesta al tratamiento biológico menos la probabilidad de respuesta a placebo (tabla 1).

NNT = 1/(probabilidad de respuesta del tratamiento biológico – probabilidad de respuesta con placebo)

El coste farmacológico de las terapias biológicas disponibles en España se obtuvo a partir del precio de venta del laboratorio (PVL) de cada presentación farmacéutica recogido en la base de datos Bot Plus 2.0 del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos (CGCOF)11, junto con la deducción correspondiente de cada terapia según el RDL 8/201012 (tabla 2). Este valor se multiplicó por el número de administraciones que se necesitan de cada terapia según las fichas técnicas del producto para el primer año de tratamiento13-18, ajustado para los cálculos a 52 semanas (tabla 3). El coste de infliximab se calculó para un paciente de peso medio de 80 kg, ya que su dosificación es dependiente del peso del paciente19.

El coste por NNT de cada fármaco se obtuvo multiplicando el coste correspondiente de cada terapia el primer año de tratamiento por su NNT, para cada nivel de respuesta PASI alcanzado.

Se realizó un análisis de sensibilidad teniendo en cuenta solamente el número de inyecciones durante el periodo de evaluación de la respuesta (de 10 a 16 semanas) según el tratamiento biológico. El número de inyecciones, así como el coste del tratamiento en este periodo, se muestran en la tabla 4.

El coste por NNT de las terapias biológicas para la psoriasis en placa moderada a grave disponibles en España para alcanzar los niveles de respuesta PASI 75, 90 y 100 durante el primer año de tratamiento se muestra en la tabla 5 y la figura 1.

Figura 1.

Coste por NNT del primer año de tratamiento de los tratamientos biológicos para los niveles de respuesta PASI 75, 90 y 100. Las barras de error representan los ICr (2,5%-97,5%).

(0.12MB).

A medida que aumenta el nivel de respuesta PASI estudiado (75/90/100), los costes por NNT aumentan en todas las terapias biológicas para el primer año de tratamiento.

Para la respuesta PASI 75, el orden de terapias de menor a mayor coste por NNT es el siguiente: ixekizumab (18.741 €) < ustekinumab 45mg (19.187 €) < ustekinumab 90mg (20.503 €) < secukinumab (20.619 €) < infliximab (22.481 €) < etanercept (25.320 €) < adalimumab (25.567 €).

Para la respuesta PASI 90, el orden de terapias de menor a mayor coste por NNT es: ixekizumab (22.394 €) < secukinumab (27.280 €) < ustekinumab 45mg (28.844 €) < ustekinumab 90mg (29.249 €) < infliximab (29.860 €) < adalimumab (44.610 €) < etanercept (49.667 €).

Para alcanzar la respuesta PASI 100, el orden de terapias de menor a mayor coste por NNT es: ixekizumab (39.070 €) < secukinumab (57.098 €) < infliximab (62.981 €) < ustekinumab 90mg (69.824 €) < ustekinumab 45mg (73.952 €) < adalimumab (144.083 €) < etanercept (195.529 €).

El análisis de sensibilidad muestra el coste por NNT del periodo de evaluación de la respuesta PASI a la semana 10, 12 o 16 dependiendo del tratamiento (tabla 6) (fig. 2).

Figura 2.

Coste por NNT del periodo de recogida de la respuesta (de 10 a 16 semanas según el tratamiento biológico) para los niveles de respuesta PASI 75, 90 y 100. Las barras de error representan los ICr (2,5%-97,5%).

(0.13MB).

Para la respuesta PASI 75, el orden de terapias de menor a mayor coste por NNT es el siguiente: ustekinumab 45mg (6.607 €) < adalimumab (6.801 €) < etanercept (7.791 €) < infliximab (8.430 €) < ustekinumab 90mg (8.663 €) < ixekizumab (8.819 €) < secukinumab (9.178 €).

Para la respuesta PASI 90 es ustekinumab 45mg (8.742 €) < adalimumab (9.702 €) < ixekizumab (10.538 €) < infliximab (11.198 €) < secukinumab (11.621 €) < ustekinumab 90mg (13.018 €) < etanercept (13.593 €).

Para alcanzar la respuesta PASI 100, la secuencia es ustekinumab 45mg (18.297 €) < ixekizumab (18.396 €) < secukinumab (22.575 €) < adalimumab (23.161 €) < infliximab (23.618 €) < ustekinumab 90mg (33.378 €) < etanercept (43.905 €).

En los últimos años, se ha asistido a una mejora en los resultados clínicos de los pacientes con psoriasis en placa moderada a grave derivado de la introducción de las terapias biológicas. El creciente coste de estos fármacos hace necesario analizar la eficiencia de los tratamientos disponibles. Los resultados de este trabajo muestran que los fármacos con mayor eficacia también presentan una mayor eficiencia. La secuencia de menor a mayor coste por NNT de los tratamientos biológicos mostró un predominio de las terapias con mecanismo de acción más novedoso como son los anti-IL-17 y anti-IL-12/23, donde los resultados en los ensayos clínicos muestran niveles de respuesta más elevados frente a los que obtuvieron los anti-TNF-α. Además, a medida que los objetivos terapéuticos implican mayor aclaramiento cutáneo, el coste por NNT aumenta. Sin embargo, dada la superposición de los intervalos de credibilidad en la mayoría de los biológicos para los niveles de respuesta PASI estudiados, estas secuencias serían orientativas y no llegarían a representar diferencias estadísticamente significativas.

Este es el primer trabajo donde aparece una comparación del coste por NNT con todos los tratamientos biológicos utilizados para la psoriasis en placas moderada a grave comercializados en España hasta la fecha. Los resultados relacionados con los biológicos más recientes (certolizumab pegol, brodalumab, guselkumab y tildrakizumab) no han sido incluidos en este estudio por un lado debido a que sus ensayos clínicos no estaban disponibles en el momento de realizar el NMA y, por otro, a la ausencia de precio, aunque ya hay trabajos publicados en los que se muestran sus valores de NNT20-22. Los resultados obtenidos en nuestro estudio son consistentes con trabajos previos, en los que los valores de NNT para las terapias biológicas obtenidos a través de comparaciones indirectas como los NMA son muy similares22,23, así como las secuencias de terapias de menor a mayor coste por NNT10,19,24-26.

Aunque tradicionalmente la respuesta PASI 75ha sido considerada el objetivo terapéutico de referencia27,28, los pacientes que alcanzan una respuesta PASI 90 o superior tienen una puntuación de 0 o 1 en la escala Dermatology Quality of Life Index (DLQI) en un porcentaje significativamente superior que los que logran una respuesta PASI 75. Esta puntuación de 0 o 1 en la escala DLQI significa que la psoriasis tiene un impacto nulo o mínimo en la calidad de vida de los pacientes29-31. La mejoría en la calidad de vida, lograda por una mejor respuesta terapéutica, unida a la disponibilidad de nuevas terapias que logran una tasa de respuesta PASI 90 en un porcentaje considerable de pacientes, ha hecho que se empiece a considerar la respuesta PASI 90 o superior como el objetivo terapéutico más relevante32-34. Es destacable que en la mayoría de terapias biológicas el aumento de coste por NNT para una respuesta PASI 90 en comparación con el coste por NNT para respuesta PASI 75 es de menor magnitud que el aumento de coste por NNT para una respuesta 100 en comparación con el coste por NNT para una respuesta 90. Este hecho está relacionado con los resultados de aclaramiento cutáneo alcanzados por los biológicos durante su desarrollo clínico, donde los nuevos biológicos muestran respuestas PASI 90 en un número alto de pacientes e incluso llegando a tasas de respuesta PASI 100 mayor que la que demostraban otros tratamientos biológicos anteriores como los anti-TNF-α, hecho que se ve reflejado en los resultados de coste por NNT de este trabajo.

El análisis del coste por NNT difiere de las evaluaciones económicas completas, como son los modelos de coste-efectividad35. Esta metodología, avalada por las sociedades científicas y comúnmente utilizada en el contexto de las evaluaciones de tecnologías sanitarias, modeliza a lo largo de un periodo relevante tanto variables de resultado como de costes, donde no solo considera costes farmacológicos de las terapias, sino también el consumo de otro tipo de recursos implicados en el manejo de la enfermedad, importantes a la hora de tomar decisiones sobre cómo distribuir el presupuesto sanitario. Sin embargo, este cálculo de coste por unidad de eficacia clínica puede suponer otra aproximación bien entendida por los clínicos y decisores sanitarios. Aun así, el valor de esta medida no puede ponerse con relación a un umbral establecido sobre hasta dónde se es razonable invertir por resultado sanitario, a diferencia de los modelos de coste-efectividad, donde se suele disponer de este parámetro. Por lo tanto, podría ser recomendable disponer de ambas metodologías para complementar las decisiones en materia sanitaria.

Una de las limitaciones de este trabajo es la falta de comparaciones directas a través de ensayos clínicos, lo que ha obligado a utilizar la evidencia aportada por las comparaciones indirectas en el marco del NMA, donde se tenía en cuenta todos los estudios de las terapias biológicas disponibles en España hasta la fecha9,10. Este NMA se basa en una RSL donde la fecha límite de inclusión de ensayos clínicos fue noviembre del 2015, por lo que en un área con tanto desarrollo como es la de este tipo de tratamientos supone que ya hay otras aproximación parecidas (NMA) que recogen ensayos clínicos posteriores. Aun así, los datos de estos NMA corroboran los resultados obtenidos en este trabajo20-22,26. Asimismo, los NNT obtenidos de este NMA se han utilizado para el cálculo del coste durante el primer año de tratamiento. Esta aproximación asume que todos los fármacos mantienen la eficacia del corto plazo (periodo de inducción) hasta el año de tratamiento, que es la mejor aproximación posible, pues no existen diseños homogéneos de los ensayos clínicos para el mantenimiento de la respuesta, que faciliten una comparación indirecta (y, por tanto, el cálculo del coste por NNT) en un periodo mayor. Esta asunción sobre el mantenimiento de la respuesta a lo largo de un periodo mayor que el correspondiente a la inducción no es nueva, y es la que plantean la mayoría de trabajos que hacen comparaciones de costes entre terapias biológicas utilizando medidas en el tiempo largas19,24,25. En nuestro trabajo hemos añadido un análisis de sensibilidad incluyendo solo los datos relativos al periodo donde se evalúa la respuesta PASI en los ensayos clínicos incluidos en el NMA. Este análisis muestra a ustekinumab como el tratamiento más eficiente para todos los niveles de respuesta PASI, resultado que se ve favorecido no solo por los resultados de respuesta clínica, sino también por la pauta posológica que presenta. Por su parte, los nuevos anti-IL-17 disminuyen su coste por NNT a medida que el nivel de respuesta PASI se vuelve más exigente.

Otra limitación a este trabajo es el empleo en los cálculos de los PVL oficiales. En el actual sistema español de precios de medicamentos esta cifra puede verse modificada a la baja para obtener la financiación del Sistema Nacional de Salud (precio financiado), correspondiendo a un valor más acorde con la realidad. Sin embargo, por la dificultad de poder referir estos precios y porque el precio final de venta de los biológicos en España también está sujeto a descuentos adicionales en hospitales que aportan todavía mayor variabilidad, se ha optado por el análisis presentado.

Este trabajo proporciona información sobre la eficiencia, en términos de coste por NNT, de los tratamientos biológicos disponibles en España hasta la fecha para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave para los diferentes niveles de respuesta PASI alcanzados (75, 90 y 100). En él se muestra que los tratamientos biológicos con mayor efectividad son los que demostraron mayor eficiencia. Teniendo en cuenta todos los fármacos biológicos, ixekizumab es el que muestra menor coste por NNT y, por tanto, es el más eficiente para la psoriasis en placa moderada a grave para todos los niveles de respuesta PASI en un periodo de tratamiento de un año, mientras que ustekinumab fue el más eficiente teniendo en cuenta únicamente el periodo de evaluación de la respuesta (10 a 16 semanas según el tratamiento biológico).

El presente trabajo ha sido financiado por Eli Lilly and Company.

P. de la Cueva ha participado en ensayos clínicos, ha recibido honorarios en concepto de consultoría, o como conferenciante por Abbvie, Almirall, Biogen, Boehringer-Ingelhaim, Celgene, Gebro, Janssen, Leo Pharma, MSD, Novartis, Pfizer, Lilly, Sanofi y UDC Pharma.

M. Nuñez, T. Huete, J.A. Sacristán, S. Hartz y T. Dilla son empleados de Eli Lilly and Company.