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Pruebas no corregidas. Disponible online el 10 de enero de 2025
Estudio prospectivo multicéntrico de casos y controles del exposoma en melanoma
Multicenter, Prospective, Case-control Study of Exposome in Melanoma
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A. Navarro-Bielsaa,
Autor para correspondencia
albanavarrobielsa@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, T. Gracia-Cazañaa, M. Almagrob, S. De-la-Fuente-Meirac, Á. Florezd, O. Yélamose, T. Montero-Vilchezf, C. González-Cruzg, A. Diagoa, I. Abadías-Granadoh, V. Fuentelsazi, M. Colmeneroj, J. Bañulsk, S. Arias-Santiagof, A. Buendía-Eismanl, M. Almenara-Blascoa, P. Gil-Pallaresm, Y. Gilabertea
a Dermatología, Hospital Universitario Miguel Servet, IIS Aragón, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España
b Dermatología, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, España
c Dermatología, Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España
d Dermatología, Hospital Universitario de Pontevedra, Pontevedra, España
e Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, IIB Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
f Dermatología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de investigación IBS, Granada, España
g Dermatología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
h Dermatología, Hospital de Barbastro, Huesca, España
i Dermatología, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España
j Dermatología, Hospital Costa del Sol, Marbella, España
k Dermatología, Hospital General Universitario de Alicante, ISABIAL, Alicante, España
l Facultad de Medicina, Universidad de Granada, Granada, España
m Dermatología, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol, Universidad de Santiago de Compostela, A Coruña, España
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Tabla 1. Características sociodemográficas de la población
Tabla 2. Hábitos y prácticas de exposición solar
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Resumen

La radiación ultravioleta es el principal agente etiológico del cáncer de piel. Otros factores como la contaminación, la dieta y el estilo de vida también pueden contribuir. Nuestro objetivo fue investigar la asociación del melanoma y los factores del exposoma en la población española con un estudio prospectivo de casos y controles multicéntrico. Se incluyeron 73 pacientes con melanoma y 126 controles. El grupo melanoma tenía más trabajadores al aire libre, antecedentes de cáncer de piel, consumo de fármacos (ácido acetilsalicílico, antidepresivos e IECA, p<0,05), estaba más expuesto al sol (p<0,001) y sufría más quemaduras (p=0,04). Los controles utilizaron la sombra (p=0,04) o la ropa (p<0,001) y el factor de protección solar (FPS) utilizado 15 años antes fue mayor (p=0,04). Los factores del exposoma asociados a melanoma están relacionados con la exposición solar, la toma de fármacos y los alimentos. Las estrategias de prevención deberían dirigirse a poblaciones específicas, como trabajadores al aire libre, promoviendo conductas seguras frente al sol, además de estilos de vida saludables desde la infancia.

Palabras clave:
Exposoma
Melanoma
Dieta
Exposición ambiental
Abstract

UV radiation is the main etiological agent of skin cancer. Other factors such as pollution, diet and lifestyle are also contributing factors. Our aim was to investigate the association between melanoma and exposome factors in the Spanish population with a prospective multicenter case-control study. Case group included patients with melanoma while the control group included people who attended the consultations as companions without a past medical history of skin cancer. A total of 73 melanoma patients and 126 controls were included. The former group included more outdoor workers, a history of skin cancer, drug use (acetylsalicylic acid, antidepressants and ACE inhibitors, p<0.05), more sun exposure (p<0.001) and more sunburns (p=0.04). Controls used shade (p=0.04) or clothing (p<0.001) and the sun protection factor (SPF) used 15 years earlier was higher (p=0.04). Melanoma-related exposome factors are associated with sun exposure, drug intake and food. Prevention strategies should target specific populations, such as outdoor workers by promoting sun-safe behaviors and healthy lifestyle habits since childhood.

Keywords:
Exposome
Melanoma
Diet
Environmental exposure>
Texto completo
Introducción

El concepto de exposoma hace referencia a todas las exposiciones ambientales y constituye un nuevo enfoque para el estudio del papel del medio ambiente en la salud humana1. La incidencia de cáncer de piel ha aumentado en los últimos 20 años, y en los próximos 20 años se prevé un incremento exponencial cercano al 100%, lo que llevará a niveles epidémicos de prevalencia2. En España las tasas brutas de incidencia de melanoma son de 8,8 casos por 100.000 personas-año en 20153, hasta 13,1 nuevos casos estimados en 20204.

La radiación ultravioleta (RUV) ha sido reconocida como el principal agente etiológico del cáncer de piel5. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que la contaminación ambiental y los contaminantes presentes en el agua, los alimentos o el estilo de vida también pueden influir. Por otro lado, en una concepción holística de la salud, cada vez es más necesario considerar la influencia del estrés o del sueño en la aparición del cáncer.

El objetivo de este estudio fue analizar la asociación entre el melanoma y variables del exposoma relacionadas con la exposición solar, la dieta, la contaminación, el estrés y el estilo de vida en la población española.

Participantes y métodos (Material suplementario S1)

Estudio multicéntrico, de casos y controles, realizado por 13 dermatólogos de diferentes hospitales de España, entre el 1 de abril de 2020 y el 31 de agosto de 2022. El grupo de casos fueron pacientes diagnosticados de melanoma, y el grupo control estuvo formado por personas sin antecedentes de cáncer de piel que acudieron a las consultas como acompañantes.

Se recogieron datos sobre edad, sexo, estado civil, ingresos, altura, peso, lugar de residencia, profesión, fenotipo, fototipo, medicación crónica, exposición al sol y hábitos de fotoprotección, dieta, exposición a contaminación, sustancias tóxicas y radiaciones ionizantes, estrés, horas de deporte y horas de sueño. La significación estadística se fijó en p<0,05.

ResultadosPoblación de estudio, características del tumor y demográficas (tabla 1)

Se incluyeron 73 pacientes con melanoma (54,8% mujeres, edad media 56 años [DE 15,1]) y 126 controles (66,7% mujeres, edad media 55,7 años [DE 15]). El grupo con melanoma tenía un color de ojos y de pelo más claro (p<0,001, p=0,01 respectivamente), pero no hubo diferencias en el fototipo.

Tabla 1.

Características sociodemográficas de la población

Variable    Melanoma  Control  Valor de p 
Sexo, n (%)Hombre  33 (45,2%)  42 (33,3%)  0,095 
Mujer  40 (54,8%)  84 (66,7%)   
Edad, media (DE)    56,0 (15,1)  55,7 (15,0)  0,891 
Altura (cm), media (DE)    166,2 (9,7)  165,7 (8,8)  0,713 
Peso (kg), media (DE)    71,7 (15,3)  70,5 (15,1)  0,574 
IMC (kg/m2), media (DE)    25,7 (3,8)  25,5 (4,5)  0,788 
Color de pelo, n (%)Pelirrojo  6 (8,2%)  0,008 
Rubio  8 (11,0%)  13 (10,7%)   
Castaño claro  31 (42,5%)  42 (34,4%)   
Castaño oscuro  22 (30,1%)  49 (40,2%)   
Negro  6 (8,2%)  18 (14,8%)   
Color de ojos, n (%)Azul  11 (15,7%)  13 (10,9%)  0,019 
Verde  12 (17,1%)  15 (12,6%)   
Verde oscuro/marrón  5 (7,1%)  13 (10,9%)   
Marrón claro  27 (38,6%)  27 (22,7%)   
Marrón oscuro  15 (21,4%)  51 (42,9%)   
Fototipo, n (%)6 (8,2%)  3 (2,4%)  0,290 
II  18 (24,7%)  33 (26,6%)   
III  34 (46,6%)  52 (41,9%)   
IV  9 (12,3%)  21 (16,9%)   
6 (8,2%)  15 (12,1%)   
Localización del tumor, n (%)Cabeza y cuello  11 (15,1%) 
Tronco  37 (50,7%) 
Extremidades superiores  13 (17,8%) 
Extremidades inferiores  15 (20,5%) 
Historia personal de cáncer de piel, n (%)Sí  12 (16,4%) 
Carcinoma basocelular  4 (33,3%) 
Carcinoma epidermoide  2 (16,6%) 
Melanoma  6 (50,0%) 
Historia familiar de cáncerde piel, n (%)Sí  7 (9,9%)  27 (22,7%)  0,009 
No  57 (80,3%)  70 (58,8%)   
Desconocido  7 (9,9%)  22 (18,5%)   
Estado civil, n (%)Soltero  18 (25,4%)  26 (20,8%)  0,144 
Casado  40 (56,3%)  87 (69,6%)   
Separado  5 (7,0%)  7 (5,6%)   
Viudo  8 (11,3%)  5 (4,0%)   
Ingresos anuales, n (%)Menos de 15.000€/año  11 (17,5%)  21 (20,8%)  0,440 
15.000- 25.000€/año  25 (39,7%)  39 (38,6%)   
25.000-50.000€/año  18 (28,6%)  34 (33,7%)   
Más de 50.000€/año  9 (14,3%)  7 (6,9%)   
Entorno residencial, n (%)Urbano  57 (78,1%)  101 (80,8%)  0,645 
Rural  16 (21,9%)  24 (19,2%)   
Lugar de trabajo actual, n (%)Interior  48 (75,0%)  110 (94,8%)  <0,001 
Exterior  16 (25,0%)  6 (5,2%)   
Trabajo exterior previo, n (%)Sí  26 (61,9%)  11 (22,4%)  <0,001 
No  16 (38,1%)  38 (77,6%)   
Horas diarias de exposición, media (DE)    5,0 (2,9)  4,3 (2,6)  0,629 
Años de exposición, media (DE)    21,7 (9,8)  15,4 (10,8)  0,094 
Exposición a químicos, n (%)  Sí  8 (11,6%)  13 (10,4%)  0,680 
  No  59 (85,5%)  105 (84,0%)   
Exposición a radiación ionizante, n (%)  Sí  3 (4,2%)  8 (6,5%)  0,557 
  No  64 (90,1%)  105 (84,7%)   

DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal; N: número de sujetos.

El 16,4% tenía antecedentes personales de cáncer de piel (50% melanoma, 33,3% carcinoma basocelular y 16,6% carcinoma epidermoide).

Hubo diferencias entre los lugares de trabajo (p<0,001); el 25% del grupo melanoma trabajaba al aire libre frente al 5,2% de los controles.

Medicación crónica

Un mayor porcentaje de pacientes con melanoma consumía ácido acetilsalicílico (7,5% frente a 0,9%; p=0,01), antidepresivos o hipnóticos (17,9% vs. 7%; p=0,02) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (19,4% frente a 6,1%; p=0,005) (tabla 1 del material suplementario).

Hábitos y prácticas de exposición solar (tabla 2)

Hubo diferencias en los días al año tomando el sol (p<0,001); el 20,8% del grupo melanoma tomaba el sol más de 90 días al año frente a 3,2% de los controles.

Tabla 2.

Hábitos y prácticas de exposición solar

Variable    Melanoma  Control  Valor de p 
Días/año realizando actividades al aire libre (tomar el sol) N (%)Nunca  9 (12,5%)  29 (23,0%)  <0,001 
1-5días  6 (8,3%)  19 (15,1%)   
6-30días  27 (37,5%)  53 (42,1%)   
31-90días  15 (20,8%)  21 (16,7%)   
>90días  15 (20,8%)  4 (3,2%)   
Días/año realizando actividades al aire libre (deporte), n (%)Nunca  16 (22,2%)  31 (24,6%)  0,533 
1-5días  10 (13,9%)  21 (16,7%)   
6-30días  15 (20,8%)  35 (27,8%)   
31-90días  12 (16,7%)  16 (12,7%)   
>90días  19 (26,4%)  23 (18,3%)   
Horas/día realizando actividades al aire libre (tomar el sol), n (%)1-2horas  38 (58,5%)  76 (71,7%)  0,127 
3-4horas  18 (27,7%)  25 (23,6%)   
5-6horas  6 (9,2%)  4 (3,8%)   
>6horas  3 (4,6%)  1 (0,9%)   
Horas/día realizando actividades al aire libre (deporte), n (%)1 - 2 horas  48 (84,2%)  92 (86,8%)  0,554 
3-4horas  7 (12,3%)  13 (12,3%)   
5-6horas  1 (1,8%)   
>6horas  1 (1,8%)  1 (0,9%)   
Uso de la sombra, n (%)Nunca/rara vez  25 (34,7%)  28 (22,6%)  0,044 
A veces  20 (27,8%)  27 (21,8%)   
Habitualmente/siempre  27 (37,5%)  69 (55,6%)   
Uso de gafas de sol, n (%)Nunca/rara vez  19 (26,8%)  36 (28,8%)  0,782 
A veces  11 (15,5%)  23 (18,4%)   
Habitualmente/siempre  41 (57,7%)  66 (52,8%)   
Uso de sombrero o gorra, n (%)Nunca/rara vez  37 (50,7%)  67 (53,6%)  0,819 
A veces  18 (24,7%)  32 (25,6%)   
Habitualmente/Siempre  18 (24,7%)  26 (20,8%)   
Uso de ropa,n (%)Nunca/rara vez  50 (68,5%)  49 (39,8%)  <0,001 
A veces  13 (17,8%)  42 (34,1%)   
Habitualmente/siempre  10 (13,7%)  32 (26,0%)   
Exposición solar entre las 12p. m.-4p. m., n (%)Nunca/rara vez  15 (20,5%)  23 (18,7%)  0,129 
A veces  22 (30,1%)  23 (18,7%)   
Habitualmente/siempre  36 (49,3%)  77 (62,6%)   
Uso de protección solar, n (%)Nunca/rara vez  19 (26,0%)  20 (16,3%)  0,211 
A veces  15 (20,5%)  24 (19,5%)   
Habitualmente/siempre  39 (53,4%)  79 (64,2%)   
Hace 15 años estaba más expuesto a la radiación ultravioleta, n (%)Sí  46 (63,0%)  78 (62,9%)  0,987 
No  27 (37,0%)  46 (37,1%)   
FPS utilizado hace 15 años, n (%)No lo sé  24 (35,8%)  22 (18,2%)  0,011 
2-10  10 (14,9%)  11 (9,1%)   
11-20  11 (16,4%)  17 (14,0%)   
21-50  13 (19,4%)  37 (30,6%)   
>50  9 (13,4%)  34 (28,1%)   
FPS utilizado ahora, n (%)No lo sé  7 (10,4%)  10 (8,3%)  0,317 
2-10  3 (2,5%)   
11-20  4 (6,0%)  6 (5,0%)   
21-50  24 (35,8%)  30 (25,0%)   
>50  32 (47,8%)  71 (59,2%)   

FPS factor de protección solar; N: número de sujetos.

El uso de gafas de sol fue la medida de fotoprotección más utilizada por el grupo de melanoma, seguido del uso de fotoprotector (57,7% y 53,4% respectivamente) y para el grupo control el uso de fotoprotector, seguido de evitar las horas de mayor RUV (64,2% y 62,6% respectivamente). Hubo diferencias en el empleo de la sombra como medida de fotoprotección (37,5% en melanoma vs. 55,6% en controles, p=0,044) y en el uso de ropa, medida menos utilizada en ambos grupos(13,7% en melanoma vs. 26% en controles, p<0,001).

La mayoría estaban más expuestos a RUV 15 años antes (63% en melanoma y 62,9% controles) y hubo diferencias en el FPS que utilizaban (p=0,001), la mayoría de los controles utilizaban FPS 21-49 (30,6%) y>50 (28,1%) en comparación con el grupo melanoma (FPS 21-49, 19,4% y FPS>50, 13,4%); en la actualidad los casos y controles utilizaban al menos un FPS de 21 a 49 y la mayoría FPS>50 (47,8% casos y 59,2% controles).

Dieta

La ingesta de 59 componentes dietéticos se calculó utilizando el cuestionario PREDIMED (tabla 2 del material suplementario). El consumo de huevo fue la única variable que se asoció significativamente con el melanoma. Los pacientes con melanoma tenían una ingesta de huevos superior a la de los controles (3,03 frente a 2,75 huevos/semana; p=0,04).

Estilo de vida y estrés (tabla 3 del material suplementario)

El grupo melanoma realizaba más horas semanales de deporte (7,7 [6,3] vs. 5,5 [3]; p=0,01), fumaba más cigarrillos al día (13,20 [5,2] vs. 8,86 [4,2]; p=0,03) y tenía más quemaduras solares en el último año; casi el 16% había tenido 2 o más frente al 7% de los controles (p=0,04).

Análisis multivariante (tabla 4 material suplementario)

Las variables para las que la asociación estadística se mantuvo en el análisis multivariante incluyeron variables genéticas como el color del pelo (p=0,005) y relacionadas con la exposición al sol (lugar de trabajo p<0,001). El tiempo de pantalla se identificó como factor de protección (p=0,03). Por último, el tratamiento crónico con fármacos como el ácido acetilsalicílico (p=0,01), los antidepresivos (p=0,02) y los IECA (p=0,005) se identificaron como factores de riesgo.

Discusión

El presente análisis del exposoma en pacientes con melanoma corrobora el papel de las variables relacionadas con la RUV, en concreto la exposición solar profesional crónica, y los hábitos de fotoprotección de años pasados, especialmente en personas con color de pelo y ojos claros; mientras, el uso de pantallas, como posible marcador de estar en el interior, actuaría como protector. Algunos factores sistémicos, como la exposición a fármacos como el ácido acetilsalicílico, los antidepresivos y los IECA, además de ciertos alimentos como los huevos, y el hábito tabáquico también se han relacionado con el desarrollo de melanoma.

Las características de los pacientes de nuestra muestra son similares a las publicaciones previas. El melanoma parece ser más frecuente en los fototipos cutáneos I y II y se asocia a color de ojos y pelo claro y efélides6,7.

El grupo de pacientes con melanoma trabajaba más al aire libre que los controles. En los últimos años ha aumentado el interés por la exposición ocupacional a la RUV, y varios estudios han informado de un mayor riesgo de cáncer cutáneo no melanoma en trabajadores al aire libre8.

La exposición, sobre todo en el ámbito laboral, a sustancias como pesticidas aumenta el riesgo de melanoma9. Sin embargo, otras sustancias químicas y la radiación ionizante no se han hallado como factores de riesgo ocupacionales estadísticamente asociados tras el ajuste por factores de riesgo conocidos, como el recuento de nevus y la exposición al sol, como ha ocurrido en nuestro estudio10.

Aunque existen trabajos que confirman la asociación entre el consumo de ácido acetilsalicílico y el desarrollo de melanoma, como en nuestra muestra, algunos apoyan que disminuye el riesgo de melanoma11. El uso de antidepresivos se asoció a un mayor riesgo de melanoma. Vries et al.12 realizaron un exhaustivo estudio europeo descubriendo que el estrés, los acontecimientos traumáticos y la depresión se asociaban con un mayor riesgo de melanoma. Los inhibidores de la ECA se han asociado a un aumento del riesgo de cáncer cutáneo no melanoma debido a sus reacciones fotoinducidas13, sin embargo no se ha podido demostrar que aumenten el riesgo de melanoma14.

Se observaron diferencias en las medidas de fotoprotección entre los grupos, ya que los controles las empleaban más. Soto et al.15 compararon las conductas fotoprotectoras de los pacientes antes y después de ser diagnosticados de melanoma, y descubrieron que los pacientes con melanoma utilizaban menos las medidas de fotoprotección antes del diagnóstico, y que la ropa era una de las medidas de fotoprotección menos utilizadas.

En cuanto a la fotoprotección 15 años antes, la mayoría de los encuestados declaró que utilizaba protectores solares con un FPS más bajo y con menos frecuencia, quizás debido a un peor conocimiento del daño solar y sus implicaciones. No obstante, los controles utilizaban fotoprotectores con FPS más altos que los pacientes con melanoma, lo que corrobora la importancia de la exposición solar sin fotoprotector en la aparición de melanoma. Además, el hecho de encontrar un mayor número de quemaduras solares en el grupo melanoma en el último año apoyaría la relación de las exposiciones solares esporádicas e intensas con melanoma16.

De los 59 componentes dietéticos solo se observó asociación entre el melanoma y el consumo de huevos. Existe un estudio que concluye que una mayor cantidad de consumo de huevos confiere mayores riesgos de muerte por todas las causas, enfermedades cardiovasculares y cáncer en un patrón dosis-respuesta no lineal17. Por el contrario, Malagoli et al.18 encontraron una correlación inversa entre el riesgo de melanoma y el consumo de legumbres, aceite de oliva y huevos.

En el análisis multivariante el tiempo frente a pantallas, asociado a actividad de interior, resultó ser un factor protector, lo que apoya la importancia de la exposición al exterior en el desarrollo del melanoma; además, el grupo de melanoma realizó más horas de ejercicio a la semana. Muchos estudios han informado de niveles más altos de exposición a la RUV y, por tanto, de un mayor riesgo de cáncer de piel entre los atletas que practican deportes al aire libre19.

Por último, en lo que respecta al hábito tabáquico, se han descrito alteraciones cutáneas que pueden estar relacionadas con el tabaquismo, sin embargo, no se ha demostrado que este sea un factor de riesgo independiente del melanoma20.

Una limitación del presente estudio es el tamaño muestral, y dado que los controles eran acompañantes pueden haber introducido un sesgo al poder compartir exposiciones comunes con los casos. La principal fortaleza es que se evalúa simultáneamente la asociación entre el melanoma y todos los posibles factores del exposoma.

Conclusión

El presente análisis confirma que la exposición solar, concretamente la exposición ocupacional y las quemaduras solares, es la variable del exposoma más fuertemente asociada con el melanoma, especialmente en personas con piel y ojos claros. La fotoprotección insuficiente en el pasado es un factor de riesgo importante, así como el consumo crónico de algunos fármacos. Son necesarias actuaciones específicas, especialmente para los trabajadores de exterior, pero también para la población infantil y para población que realiza deporte y ocio al aire libre, promoviendo comportamientos seguros bajo el sol.

Estado de aprobación por el CEIC

Revisado y aprobado por el CEIC Aragón; aprobación C.I. PI19/311.

Financiación

Ninguna

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.

Agradecimientos

A los laboratorios Vichy por su apoyo.

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