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y en el 33&#44;1&#37; de los pacientes con psoriasis en placas&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Un suban&#225;lisis de los ensayos ESTEEM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y ESTEEM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; centrado en aquellos pacientes que concomitantemente a las placas presentaban lesiones hiperquerat&#243;sicas palmo-plantares&#44; mostr&#243; que un 48&#37; de pacientes con un PGA igual o superior a 3 alcanzaban un PGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#47;1 tras las primeras 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En otro suban&#225;lisis de los ensayos cl&#237;nicos ESTEEM sobre la efectividad en las lesiones del cuero cabelludo&#44; un 40-50&#37; de los pacientes alcanzaron un PGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#47;1 a las 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento&#44; con un mantenimiento de la respuesta e incluso mejor&#237;a en la semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Estos resultados&#44; aunque a trav&#233;s de suban&#225;lisis&#44; postulan al apremilast como un f&#225;rmaco efectivo en el tratamiento de las localizaciones especiales de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; en la actualidad existen pocos datos de pr&#225;ctica cl&#237;nica que apoyen estos hallazgos&#46; El objetivo del presente trabajo es evaluar los datos obtenidos de la persistencia y la seguridad en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; tras 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de empleo de apremilast en las diferentes formas cl&#237;nicas de psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Material y m&#233;todos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dise&#241;&#243; un estudio observacional retrospectivo realizado en el Hospital Universitario y Polit&#233;cnico La Fe de Valencia&#44; Espa&#241;a&#46; Se incluyeron todos los pacientes con psoriasis&#44; excluyendo las formas pustulosas&#44; que hab&#237;an recibido al menos una dosis de tratamiento con apremilast&#44; entre enero de 2016 y diciembre de 2017&#46; Se emple&#243; la dosis seg&#250;n ficha t&#233;cnica&#46; Al tratarse de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; se permiti&#243; el empleo de terapia t&#243;pica&#44; as&#237; como el inicio del apremilast sin necesidad de un periodo de lavado previo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; la persistencia y la seguridad del tratamiento&#44; as&#237; como la influencia en las mismas de las variables epidemiol&#243;gicas &#40;sexo&#44; edad&#44; peso&#44; talla&#44; &#237;ndice de masa corporal &#91;IMC&#93;&#41; y cl&#237;nicas &#40;tiempo de evoluci&#243;n de la psoriasis&#44; l&#237;neas de tratamiento previas&#44; PASI y PGA inicial&#41;&#46; Se consider&#243; que un paciente pertenec&#237;a al subgrupo de placas predominantes del cuero cabelludo cuando presentaba m&#225;s de un 20&#37; de afectaci&#243;n del mismo y menos de un 3&#37; de lesiones en tronco y&#47;o extremidades&#46; Establecimos como fallo primario la ausencia de mejor&#237;a PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 en la psoriasis en placas&#44; o la ausencia de una reducci&#243;n de al menos 2 puntos del PGA en las formas palmo-plantares &#40;PP&#41; y del cuero cabelludo&#46; Se consider&#243; un fallo secundario cuando una respuesta inicial adecuada se perd&#237;a en al menos 2 visitas consecutivas&#46; En todos los pacientes se evalu&#243; la presencia&#44; la gravedad y la duraci&#243;n de los efectos secundarios&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis descriptivo de las variables se analiz&#243; con las frecuencias absolutas y relativas&#44; la media y la desviaci&#243;n tipo&#46; El an&#225;lisis inferencial de las variables cualitativas se realiz&#243; mediante las pruebas basadas en la ley de la ji cuadrado&#46; El an&#225;lisis de supervivencia se realiz&#243; mediante el m&#233;todo de Kaplan-Meier y las pruebas de los rangos logar&#237;tmicos&#44; junto al percentil 50 y el percentil 75 para el c&#225;lculo del tiempo de la probabilidad de supervivencia&#44; estableciendo como el evento a estudio la retirada del tratamiento por cualquier motivo&#46; Para el an&#225;lisis se utiliz&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS tomando como l&#237;mite de significaci&#243;n p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las historias cl&#237;nicas de los pacientes fueron tratadas de forma anonimizada y cumpliendo las leyes de privacidad de datos&#44; obteni&#233;ndose para la realizaci&#243;n del estudio la clasificaci&#243;n de la AEMS como EPA-OD y la aprobaci&#243;n del comit&#233; &#233;tico del Hospital Universitario y Polit&#233;cnico La Fe&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resultados</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron un total de 30 pacientes&#44; 18 mujeres y 12 hombres con una mediana de edad de 44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os &#40;rango 22-71&#41; y una mediana de IMC de 28&#44;3 &#40;rango 19-38&#41;&#46; La mediana de seguimiento fue de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 0&#44;5-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#46; Diez pacientes presentaban una psoriasis en placas&#44; 8 una forma predominante del cuero cabelludo y 12 una PP&#46; En 19 pacientes &#40;63&#37;&#41; la indicaci&#243;n del apremilast se bas&#243; solo en el criterio cl&#237;nico de la localizaci&#243;n especial&#46; El resto de indicaciones fueron&#58; una ausencia del control con f&#225;rmacos cl&#225;sicos o una contraindicaci&#243;n de los mismos &#40;4&#47;30&#59; 13&#37;&#41;&#44; una infecci&#243;n tuberculosa latente no tratada &#40;2&#47;30&#59; 7&#37;&#41;&#44; una hepatitis B activa &#40;2&#47;30&#59; 7&#37;&#41;&#44; un s&#237;ndrome de Lynch &#40;1&#47;30&#59; 3&#37;&#41;&#44; un antecedente de peritonitis bacteriana espont&#225;nea &#40;1&#47;30&#59; 3&#37;&#41; y una hepatitis autoinmune &#40;1&#47;30&#59; 3&#37;&#41;&#46; En 7 pacientes &#40;23&#37;&#41; el apremilast fue el f&#225;rmaco empleado como primer tratamiento sist&#233;mico&#44; y 23 &#40;77&#37;&#41; pacientes hab&#237;an recibido alg&#250;n tratamiento sist&#233;mico previamente&#58; 19 pacientes f&#225;rmacos cl&#225;sicos &#40;63&#37;&#41;&#44; 3 pacientes f&#225;rmacos cl&#225;sicos y biol&#243;gicos &#40;10&#37;&#41;&#44; y un paciente solo f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;3&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al finalizar el periodo del estudio&#44; solo 15 pacientes manten&#237;an el tratamiento&#46; El tiempo de probabilidad de supervivencia del 50&#37; y del 75&#37; fue de 18&#44;5 y 4 meses&#44; respectivamente&#44; para el total de pacientes incluidos sin distinguir entre indicaciones&#46; Ning&#250;n paciente con psoriasis en placas predominante del cuero cabelludo finaliz&#243; el periodo de estudio en tratamiento&#44; con un tiempo de probabilidad de supervivencia del 50&#37; y 75&#37; de 5 y 2&#44;5 meses&#44; respectivamente&#46; En la psoriasis en placas&#44; el tiempo de probabilidad de supervivencia del 75&#37; fue de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; y en la PP de 15&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las causas de retirada<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> De forma global&#44; la mediana del tiempo hasta la retirada del f&#225;rmaco por las reacciones adversas fue de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 0&#44;5-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#44; para el fallo primario fue de 5&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 4-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; y de 14&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 11-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; para el fallo secundario&#46; En los 3 tipos de psoriasis incluidos&#44; no identificamos una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre una reducci&#243;n en el PGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos y el IMC&#44; el sexo&#44; la edad y la toma de f&#225;rmacos previos&#46; En nuestro estudio&#44; solo la forma cl&#237;nica del cuero cabelludo se asoci&#243; de forma estad&#237;sticamente significativa con la retirada por un fallo primario y&#47;o secundario&#44; as&#237; como la ausencia de una reducci&#243;n de al menos 2 puntos en el PGA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; El an&#225;lisis mediante curvas Kaplan-Meier demostr&#243; una reducci&#243;n significativa de la supervivencia del tratamiento en los pacientes con psoriasis del cuero cabelludo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 73&#37; de los pacientes &#40;22&#47;30&#41; tuvieron efectos secundarios relacionados con la toma del f&#225;rmaco&#44; de los cuales un 60&#37; &#40;13&#47;22&#41; tuvo 2 o m&#225;s efectos secundarios&#46; En total se registraron 41 efectos secundarios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Ning&#250;n paciente present&#243; efectos secundarios severos ni infecciosos&#46; En los 15 pacientes que finalizaron el estudio&#44; el tiempo de duraci&#243;n de los efectos secundarios fue de 3&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de mediana &#40;intervalo&#58; 1-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#44; resolvi&#233;ndose el 40&#37; &#40;6&#47;15&#41; durante el primer mes de tratamiento&#44; y el 53&#37; &#40;8&#47;15&#41; durante los primeros 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; No encontramos una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la aparici&#243;n de los efectos secundarios y la edad&#44; el IMC&#44; la forma cl&#237;nica&#44; la respuesta al tratamiento o el sexo&#46; No obstante&#44; cabe se&#241;alar una tendencia &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;077&#41; entre los pacientes con normopeso y la aparici&#243;n de los efectos secundarios&#44; de forma que el 100&#37; de pacientes con normopeso presentaron efectos secundarios frente a solo el 50&#37; de los pacientes con obesidad&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Discusi&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia&#44; persistencia y seguridad de los f&#225;rmacos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica puede ser diferente a la descrita en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Por ello son necesarios estudios en las condiciones reales de su empleo&#46; Nuestros resultados con el apremilast en la psoriasis en placas han sido similares a los recientemente publicados por Vujic et al&#46; en un estudio de pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre 48 pacientes durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los autores no encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre la supervivencia del f&#225;rmaco y el sexo&#44; la edad&#44; el tabaquismo&#44; la presencia de artropat&#237;a&#44; el PASI inicial ni tratamientos previos&#46; Sin embargo&#44; s&#237; que hallaron una tendencia entre la probabilidad de alcanzar una respuesta igual o mayor al PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 y un IMC inferior a 30&#46; En nuestra serie&#44; &#250;nicamente identificamos una tendencia a presentar con mayor probabilidad efectos secundarios en aquellos pacientes en normopeso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Con respecto a los efectos secundarios&#44; nuestros resultados son similares a los obtenidos tanto en ensayos cl&#237;nicos como en otros estudios de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; siendo la diarrea&#44; el dolor abdominal y la cefalea los m&#225;s frecuentes&#44; apareciendo en un 60-80&#37; de pacientes&#46; Por ello ser&#237;a aconsejable evitar el f&#225;rmaco o realizar controles estrechos en aquellos pacientes con problemas digestivos&#44; cefaleas o migra&#241;as de base&#46; En nuestra serie&#44; no hemos encontrado efectos secundarios graves o potencialmente graves&#44; incluso en pacientes con comorbilidad infecciosa o neopl&#225;sica de base&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio tiene una serie de limitaciones&#46; Por un lado&#44; se trata de un estudio de car&#225;cter retrospectivo&#44; sin grupo comparativo y con un reducido n&#250;mero de pacientes&#44; sobre todo teniendo en cuenta la subdivisi&#243;n posterior seg&#250;n el tipo cl&#237;nico&#46; Adem&#225;s&#44; el uso concomitante de corticoides t&#243;picos no fue correctamente cuantificado&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; en nuestra experiencia el apremilast es un f&#225;rmaco efectivo y seguro en la psoriasis en placas y PP&#46; En nuestra serie&#44; las formas cl&#237;nicas con afectaci&#243;n predominante de cuero cabelludo no mostraron una buena respuesta al tratamiento&#46; Los efectos secundarios ocurren en casi dos tercios de los pacientes&#44; principalmente en forma de problemas gastrointestinales o cefalea&#44; y aunque son en su mayor&#237;a de car&#225;cter leve-moderado&#44; pueden comprometer seriamente la persistencia al tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#46; Sahuquillo-Torralba y R&#46; Botella Estrada han ejercido como consultores y&#47;o recibido honorarios como ponentes y&#47;o participado en ensayos cl&#237;nicos de compa&#241;&#237;as que desarrollan f&#225;rmacos empleados en el tratamiento de la psoriasis incluyendo AbbVie&#44; Celgene&#44; Janssen-Cilag&#44; LEO Pharma&#44; Lilly&#44; Novartis y Pfizer&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">E&#46; Monte Boquet ha ejercido como consultor y&#47;o recibido honorarios como ponente de compa&#241;&#237;as que desarrollan f&#225;rmacos empleados en el tratamiento de la psoriasis incluyendo AbbVie&#44; Celgene&#44; Janssen-Cilag&#44; LEO Pharma&#44; Lilly&#44; Novartis y Pfizer&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores no tiene conflictos de intereses que declarar&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las indicaciones&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Psoriasis en placas&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Psoriasis palmo-plantar&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Psoriasis de cuero cabelludo&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fallo secundario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;14&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;16&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;24&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Efecto secundario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">7 &#40;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tipo de efecto secundario</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11 &#40;37&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;40&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5 &#40;42&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#225;useas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Comunicación Breve
Persistencia y seguridad del apremilast en el tratamiento de la psoriasis en la práctica clínica habitual: experiencia en 30 pacientes
Treatment Persistence and Safety of Apremilast in Psoriasis: Experience With 30 Patients in Routine Clinical Practice
A. Sahuquillo-Torralbaa,
Autor para correspondencia
saucodos@gmail.com

Autor para correspondencia.
, B. de Unamuno Bustosa, M. Rodríguez Sernaa, E. Monte Boquetb, R. Botella Estradaa,c
a Servicio de Dermatología, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
b Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Universitari i Politècnic La Fe, Valencia, España
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y en el 33&#44;1&#37; de los pacientes con psoriasis en placas&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Un suban&#225;lisis de los ensayos ESTEEM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y ESTEEM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44; centrado en aquellos pacientes que concomitantemente a las placas presentaban lesiones hiperquerat&#243;sicas palmo-plantares&#44; mostr&#243; que un 48&#37; de pacientes con un PGA igual o superior a 3 alcanzaban un PGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#47;1 tras las primeras 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En otro suban&#225;lisis de los ensayos cl&#237;nicos ESTEEM sobre la efectividad en las lesiones del cuero cabelludo&#44; un 40-50&#37; de los pacientes alcanzaron un PGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#47;1 a las 16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento&#44; 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un estudio observacional retrospectivo realizado en el Hospital Universitario y Polit&#233;cnico La Fe de Valencia&#44; Espa&#241;a&#46; Se incluyeron todos los pacientes con psoriasis&#44; excluyendo las formas pustulosas&#44; que hab&#237;an recibido al menos una dosis de tratamiento con apremilast&#44; entre enero de 2016 y diciembre de 2017&#46; Se emple&#243; la dosis seg&#250;n ficha t&#233;cnica&#46; Al tratarse de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; se permiti&#243; el empleo de terapia t&#243;pica&#44; as&#237; como el inicio del apremilast sin necesidad de un periodo de lavado previo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; la persistencia y la seguridad del tratamiento&#44; as&#237; como la influencia en las mismas de las variables epidemiol&#243;gicas &#40;sexo&#44; edad&#44; peso&#44; talla&#44; &#237;ndice de masa corporal &#91;IMC&#93;&#41; y cl&#237;nicas &#40;tiempo de evoluci&#243;n de la psoriasis&#44; l&#237;neas de tratamiento previas&#44; PASI y PGA inicial&#41;&#46; Se consider&#243; que un paciente pertenec&#237;a al subgrupo de placas predominantes del cuero cabelludo cuando presentaba m&#225;s de un 20&#37; de afectaci&#243;n del mismo y menos de un 3&#37; de lesiones en tronco y&#47;o extremidades&#46; Establecimos como fallo primario la ausencia de mejor&#237;a PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 en la psoriasis en placas&#44; o la ausencia de una reducci&#243;n de al menos 2 puntos del PGA en las formas palmo-plantares &#40;PP&#41; y del cuero cabelludo&#46; Se consider&#243; un fallo secundario cuando una respuesta inicial adecuada se perd&#237;a en al menos 2 visitas consecutivas&#46; En todos los pacientes se evalu&#243; la presencia&#44; la gravedad y la duraci&#243;n de los efectos secundarios&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis descriptivo de las variables se analiz&#243; con las frecuencias absolutas y relativas&#44; la media y la desviaci&#243;n tipo&#46; El an&#225;lisis inferencial de las variables cualitativas se realiz&#243; mediante las pruebas basadas en la ley de la ji cuadrado&#46; El an&#225;lisis de supervivencia se realiz&#243; mediante el m&#233;todo de Kaplan-Meier y las pruebas de los rangos logar&#237;tmicos&#44; junto al percentil 50 y el percentil 75 para el c&#225;lculo del tiempo de la probabilidad de supervivencia&#44; estableciendo como el evento a estudio la retirada del tratamiento por cualquier motivo&#46; Para el an&#225;lisis se utiliz&#243; el paquete estad&#237;stico SPSS tomando como l&#237;mite de significaci&#243;n p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las historias cl&#237;nicas de los pacientes fueron tratadas de forma anonimizada y cumpliendo las leyes de privacidad de datos&#44; obteni&#233;ndose para la realizaci&#243;n del estudio la clasificaci&#243;n de la AEMS como EPA-OD y la aprobaci&#243;n del comit&#233; &#233;tico del Hospital Universitario y Polit&#233;cnico La Fe&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resultados</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron un total de 30 pacientes&#44; 18 mujeres y 12 hombres con una mediana de edad de 44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os &#40;rango 22-71&#41; y una mediana de IMC de 28&#44;3 &#40;rango 19-38&#41;&#46; La mediana de seguimiento fue de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 0&#44;5-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#46; Diez pacientes presentaban una psoriasis en placas&#44; 8 una forma predominante del cuero cabelludo y 12 una PP&#46; En 19 pacientes &#40;63&#37;&#41; la indicaci&#243;n del apremilast se bas&#243; solo en el criterio cl&#237;nico de la localizaci&#243;n especial&#46; El resto de indicaciones fueron&#58; una ausencia del control con f&#225;rmacos cl&#225;sicos o una contraindicaci&#243;n de los mismos &#40;4&#47;30&#59; 13&#37;&#41;&#44; una infecci&#243;n tuberculosa latente no tratada &#40;2&#47;30&#59; 7&#37;&#41;&#44; una hepatitis B activa &#40;2&#47;30&#59; 7&#37;&#41;&#44; un s&#237;ndrome de Lynch &#40;1&#47;30&#59; 3&#37;&#41;&#44; un antecedente de peritonitis bacteriana espont&#225;nea &#40;1&#47;30&#59; 3&#37;&#41; y una hepatitis autoinmune &#40;1&#47;30&#59; 3&#37;&#41;&#46; En 7 pacientes &#40;23&#37;&#41; el apremilast fue el f&#225;rmaco empleado como primer tratamiento sist&#233;mico&#44; y 23 &#40;77&#37;&#41; pacientes hab&#237;an recibido alg&#250;n tratamiento sist&#233;mico previamente&#58; 19 pacientes f&#225;rmacos cl&#225;sicos &#40;63&#37;&#41;&#44; 3 pacientes f&#225;rmacos cl&#225;sicos y biol&#243;gicos &#40;10&#37;&#41;&#44; y un paciente solo f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;3&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al finalizar el periodo del estudio&#44; solo 15 pacientes manten&#237;an el tratamiento&#46; El tiempo de probabilidad de supervivencia del 50&#37; y del 75&#37; fue de 18&#44;5 y 4 meses&#44; respectivamente&#44; para el total de pacientes incluidos sin distinguir entre indicaciones&#46; Ning&#250;n paciente con psoriasis en placas predominante del cuero cabelludo finaliz&#243; el periodo de estudio en tratamiento&#44; con un tiempo de probabilidad de supervivencia del 50&#37; y 75&#37; de 5 y 2&#44;5 meses&#44; respectivamente&#46; En la psoriasis en placas&#44; el tiempo de probabilidad de supervivencia del 75&#37; fue de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; y en la PP de 15&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las causas de retirada<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> De forma global&#44; la mediana del tiempo hasta la retirada del f&#225;rmaco por las reacciones adversas fue de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 0&#44;5-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#44; para el fallo primario fue de 5&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 4-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; y de 14&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses &#40;rango 11-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41; para el fallo secundario&#46; En los 3 tipos de psoriasis incluidos&#44; no identificamos una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre una reducci&#243;n en el PGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos y el IMC&#44; el sexo&#44; la edad y la toma de f&#225;rmacos previos&#46; En nuestro estudio&#44; solo la forma cl&#237;nica del cuero cabelludo se asoci&#243; de forma estad&#237;sticamente significativa con la retirada por un fallo primario y&#47;o secundario&#44; as&#237; como la ausencia de una reducci&#243;n de al menos 2 puntos en el PGA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; El an&#225;lisis mediante curvas Kaplan-Meier demostr&#243; una reducci&#243;n significativa de la supervivencia del tratamiento en los pacientes con psoriasis del cuero cabelludo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 73&#37; de los pacientes &#40;22&#47;30&#41; tuvieron efectos secundarios relacionados con la toma del f&#225;rmaco&#44; de los cuales un 60&#37; &#40;13&#47;22&#41; tuvo 2 o m&#225;s efectos secundarios&#46; En total se registraron 41 efectos secundarios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Ning&#250;n paciente present&#243; efectos secundarios severos ni infecciosos&#46; En los 15 pacientes que finalizaron el estudio&#44; el tiempo de duraci&#243;n de los efectos secundarios fue de 3&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de mediana &#40;intervalo&#58; 1-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#41;&#44; resolvi&#233;ndose el 40&#37; &#40;6&#47;15&#41; durante el primer mes de tratamiento&#44; y el 53&#37; &#40;8&#47;15&#41; durante los primeros 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; No encontramos una asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la aparici&#243;n de los efectos secundarios y la edad&#44; el IMC&#44; la forma cl&#237;nica&#44; la respuesta al tratamiento o el sexo&#46; No obstante&#44; cabe se&#241;alar una tendencia &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;077&#41; entre los pacientes con normopeso y la aparici&#243;n de los efectos secundarios&#44; de forma que el 100&#37; de pacientes con normopeso presentaron efectos secundarios frente a solo el 50&#37; de los pacientes con obesidad&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Discusi&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia&#44; persistencia y seguridad de los f&#225;rmacos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica puede ser diferente a la descrita en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Por ello son necesarios estudios en las condiciones reales de su empleo&#46; Nuestros resultados con el apremilast en la psoriasis en placas han sido similares a los recientemente publicados por Vujic et al&#46; en un estudio de pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre 48 pacientes durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Los autores no encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre la supervivencia del f&#225;rmaco y el sexo&#44; la edad&#44; el tabaquismo&#44; la presencia de artropat&#237;a&#44; el PASI inicial ni tratamientos previos&#46; Sin embargo&#44; s&#237; que hallaron una tendencia entre la probabilidad de alcanzar una respuesta igual o mayor al PASI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75 y un IMC inferior a 30&#46; En nuestra serie&#44; &#250;nicamente identificamos una tendencia a presentar con mayor probabilidad efectos secundarios en aquellos pacientes en normopeso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Con respecto a los efectos secundarios&#44; nuestros resultados son similares a los obtenidos tanto en ensayos cl&#237;nicos como en otros estudios de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; siendo la diarrea&#44; el dolor abdominal y la cefalea los m&#225;s frecuentes&#44; apareciendo en un 60-80&#37; de pacientes&#46; Por ello ser&#237;a aconsejable evitar el f&#225;rmaco o realizar controles estrechos en aquellos pacientes con problemas digestivos&#44; cefaleas o migra&#241;as de base&#46; En nuestra serie&#44; no hemos encontrado efectos secundarios graves o potencialmente graves&#44; incluso en pacientes con comorbilidad infecciosa o neopl&#225;sica de base&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio tiene una serie de limitaciones&#46; Por un lado&#44; se trata de un estudio de car&#225;cter retrospectivo&#44; sin grupo comparativo y con un reducido n&#250;mero de pacientes&#44; sobre todo teniendo en cuenta la subdivisi&#243;n posterior seg&#250;n el tipo cl&#237;nico&#46; Adem&#225;s&#44; el uso concomitante de corticoides t&#243;picos no fue correctamente cuantificado&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; en nuestra experiencia el apremilast es un f&#225;rmaco efectivo y seguro en la psoriasis en placas y PP&#46; En nuestra serie&#44; las formas cl&#237;nicas con afectaci&#243;n predominante de cuero cabelludo no mostraron una buena respuesta al tratamiento&#46; Los efectos secundarios ocurren en casi dos tercios de los pacientes&#44; principalmente en forma de problemas gastrointestinales o cefalea&#44; y aunque son en su mayor&#237;a de car&#225;cter leve-moderado&#44; pueden comprometer seriamente la persistencia al tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#46; Sahuquillo-Torralba y R&#46; Botella Estrada han ejercido como consultores y&#47;o recibido honorarios como ponentes y&#47;o participado en ensayos cl&#237;nicos de compa&#241;&#237;as que desarrollan f&#225;rmacos empleados en el tratamiento de la psoriasis incluyendo AbbVie&#44; Celgene&#44; Janssen-Cilag&#44; LEO Pharma&#44; Lilly&#44; Novartis y Pfizer&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">E&#46; Monte Boquet ha ejercido como consultor y&#47;o recibido honorarios como ponente de compa&#241;&#237;as que desarrollan f&#225;rmacos empleados en el tratamiento de la psoriasis incluyendo AbbVie&#44; Celgene&#44; Janssen-Cilag&#44; LEO Pharma&#44; Lilly&#44; Novartis y Pfizer&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de los autores no tiene conflictos de intereses que declarar&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todas las indicaciones&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Psoriasis en placas&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Psoriasis palmo-plantar&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Psoriasis de cuero cabelludo&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Causas de retirada</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fallo primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;13&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fallo secundario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;14&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;16&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;24&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Efecto secundario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;23&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;30&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;38&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tipo de efecto secundario</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;37&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;40&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;42&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;40&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#225;useas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;27&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;25&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Astenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;20&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;40&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;17&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor abdominal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 1 5 6
2024 Octubre 100 56 156
2024 Septiembre 102 24 126
2024 Agosto 124 56 180
2024 Julio 110 28 138
2024 Junio 127 30 157
2024 Mayo 100 53 153
2024 Abril 113 27 140
2024 Marzo 85 26 111
2024 Febrero 71 25 96
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