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estenosis o estrechamiento de las v&#237;as respiratorias&#44; gastrointestinales y urogenitales&#59; atresia pil&#243;rica&#59; distrofia muscular y c&#225;ncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; la atenci&#243;n de estos pacientes requiere de un equipo multidisciplinar &#40;para m&#225;s informaci&#243;n consultar la &#171;Gu&#237;a de atenci&#243;n cl&#237;nica integral de la epiderm&#243;lisis bullosa hereditaria&#187; publicada por el Ministerio de Sanidad y Consumo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EB afecta a personas de todos los or&#237;genes &#233;tnicos y por igual a ambos g&#233;neros&#46; Se estima que en Estados Unidos la incidencia global es de 1&#47;53&#46;000 y la prevalencia 1&#47;125&#46;000&#46; Estimaciones similares se han obtenido en algunos pa&#237;ses europeos&#44; incluida Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> &#40;1&#47;166&#46;000&#59; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.orpha.net/">www&#46;orpha&#46;net</a>&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EB se considera una enfermedad hu&#233;rfana&#44; ya que no existe en la actualidad una terapia espec&#237;fica y efectiva&#44; y los tratamientos disponibles son &#250;nicamente sintom&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La comunidad cient&#237;fica est&#225; haciendo un gran esfuerzo por ofrecer soluciones innovadoras basadas en las llamadas terapias avanzadas&#58; terapia celular&#44; g&#233;nica e ingenier&#237;a de tejidos&#44; as&#237; como la terapia proteica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">8-12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Principales tipos de epiderm&#243;lisis bullosa</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se definen 4 tipos de EB seg&#250;n el plano de fractura cut&#225;nea cuando se induce una ampolla&#58; EB simple &#40;EBS&#41;&#44; EB juntural &#40;EBJ&#41;&#44; EB distr&#243;fica &#40;EBD&#41; y s&#237;ndrome de Kindler &#40;SK&#41;&#46; En la EBS la fragilidad se detecta a nivel intraepid&#233;rmico &#40;que puede afectar tanto a los queratinocitos basales como suprabasales&#41;&#46; En la EBJ la formaci&#243;n de ampollas se produce en la l&#225;mina l&#250;cida y en la EBD&#44; por debajo de la l&#225;mina densa &#40;en la dermis papilar&#41;&#46; En el SK la fractura puede ocurrir a cualquier nivel&#44; excepto en los estratos suprabasales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a><span class="elsevierStyleBold">&#40;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Etiopatogenia</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EB est&#225; causada por mutaciones en genes que codifican prote&#237;nas responsables de la integridad y la estabilidad mec&#225;nica del tegumento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a>&#46; Estas prote&#237;nas pueden ser intracelulares&#44; transmembrana o extracelulares y est&#225;n implicadas en la formaci&#243;n del citoesqueleto&#44; de la uni&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula o de las interacciones c&#233;lula-matriz&#46; La EB presenta un modelo de herencia autos&#243;mica que puede ser dominante o recesivo&#46; El gran n&#250;mero de prote&#237;nas que forman parte de las estructuras adhesivas de la piel explica la heterogeneidad cl&#237;nica de la enfermedad&#46; Se han documentado m&#225;s de 1&#46;000 mutaciones en al menos 19 genes asociados a la patogenia de la EB &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Recientemente&#44; se ha descubierto un nuevo gen causante de fragilidad cut&#225;nea KHLH 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Este gen codifica para la prote&#237;na kelch like 24 y causa un nuevo tipo de EBS basal que no est&#225; incluido en la clasificaci&#243;n actual por lo que no se menciona en los siguientes apartados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Recomendaciones para el diagn&#243;stico de la epiderm&#243;lisis bullosa</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el gran n&#250;mero de prote&#237;nas involucradas en esta enfermedad&#44; el diagn&#243;stico de la EB es complejo y su clasificaci&#243;n ha estado sujeta&#44; durante los &#250;ltimos 20 a&#241;os&#44; a revisiones internacionales consensuadas peri&#243;dicas&#44; la &#250;ltima en 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La &#250;ltima clasificaci&#243;n de la EB se basa en un sistema de capas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">onion skinning&#41;</span> que tiene en cuenta&#44; de modo secuencial&#44; el nivel de escisi&#243;n de la piel&#44; las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas&#44; el modo de herencia&#44; los hallazgos en el mapeo antig&#233;nico&#44; el gen implicado y la mutaci&#243;n causal de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Siguiendo estos criterios se han descrito hasta 30 subtipos de EB&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente a la mencionada complejidad&#44; el diagn&#243;stico de la EB implica&#44; adem&#225;s de la obtenci&#243;n de una muestra de sangre para extraer el ADN gen&#243;mico&#44; la toma de una biopsia cut&#225;nea que incluya una zona de despegamiento entre la dermis y la epidermis que se induce por fricci&#243;n en el momento de la recolecci&#243;n&#46; Esta biopsia se emplea para realizar un mapeo antig&#233;nico que permita establecer el plano de rotura y que oriente el diagn&#243;stico hacia uno de los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>principales tipos de EB y&#44; por tanto&#44; que acote el gen candidato&#46; Para el mapeo antig&#233;nico se emplea habitualmente una bater&#237;a de anticuerpos dirigidos contra el col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> &#40;Col <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv&#41;</span> y distintos ant&#237;genos presentes en las prote&#237;nas de la membrana basal implicadas en las formas m&#225;s comunes de EB&#44; cuya expresi&#243;n se analiza por inmunofluorescencia&#46; En muchas formas recesivas de EB&#44; las mutaciones de p&#233;rdida de funci&#243;n generalmente conducen a una reducci&#243;n o ausencia del inmunomarcaje para una prote&#237;na en particular&#44; lo que hace de este modo posible la identificaci&#243;n del mejor gen candidato&#46; Sin embargo&#44; en general&#44; en las formas dominantes &#40;y en algunas recesivas&#41;&#44; los resultados del mapeo antig&#233;nico pueden no mostrar diferencias claras en el nivel de expresi&#243;n de las distintas prote&#237;nas analizadas&#46; En estos casos es fundamental que la muestra contenga una ampolla reciente para poder determinar el plano de fractura&#46; Cabe resaltar que la microscopia electr&#243;nica de trasmisi&#243;n empleada inicialmente en el diagn&#243;stico ha sido casi reemplazada por el mapeo antig&#233;nico&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; la identificaci&#243;n de la mutaci&#243;n &#8212;en el gen que codifica la prote&#237;na cuya alteraci&#243;n da lugar a la enfermedad&#8212; permite la realizaci&#243;n de un diagn&#243;stico definitivo&#44; ayuda &#8212;dentro de ciertos l&#237;mites&#8212; a realizar un pron&#243;stico de la evoluci&#243;n de la enfermedad y es clave para la inclusi&#243;n del paciente en ensayos cl&#237;nicos&#46; Existen protocolos est&#225;ndar que incluyen reacci&#243;n en cadena de la polimerasa y posterior secuenciaci&#243;n Sanger&#46; Para analizar los 18 genes implicados en los distintos subtipos de EB se requieren m&#225;s de 400 pares de cebadores&#44; de ah&#237; la conveniencia de acotar los genes candidatos mediante el mapeo antig&#233;nico de las biopsias de piel&#46; La b&#250;squeda de la mutaci&#243;n es muy laboriosa&#44; ya que se han descrito m&#225;s de 1&#46;000 mutaciones y&#44; en muchos casos&#44; se siguen encontrando mutaciones nuevas asociadas &#250;nicamente a una familia&#46; Debido a limitaciones de la t&#233;cnica de secuenciaci&#243;n directa&#44; las mutaciones patog&#233;nicas no son identificadas en alrededor del 15&#37; de los casos&#46; La incorporaci&#243;n de la tecnolog&#237;a de secuenciaci&#243;n masiva&#44; <span class="elsevierStyleItalic">next generation sequencing</span> &#40;NGS&#41;&#44; permite en la actualidad mejorar la sensibilidad en el diagn&#243;stico de EB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los muchos casos en los que la mutaci&#243;n identificada resulta ser &#171;privada&#187; de cada familia &#40;no ha sido encontrada previamente en otro paciente&#41;&#44; es necesario asegurarse de que no se trata de una variante polim&#243;rfica no patog&#233;nica&#46; Para ello&#44; debe investigarse su presencia y frecuencia en la poblaci&#243;n general del mismo origen&#46; Adem&#225;s&#44; es conveniente constatar el efecto patog&#233;nico de la mutaci&#243;n a nivel del ARN mensajero o de la prote&#237;na&#46; Para dichos estudios se emplea una segunda peque&#241;a biopsia de piel de la que se aislar&#225;n las c&#233;lulas de la dermis y la epidermis del paciente&#44; que se recomienda recoger en el mismo acto quir&#250;rgico que la empleada para el inmunomapeo&#46; Los datos recabados ser&#225;n de inter&#233;s para establecer la estrategia de estudio en el laboratorio&#44; con el fin &#250;ltimo de proporcionar al paciente y sus familiares un adecuado consejo o asesoramiento gen&#233;tico para cada situaci&#243;n en particular&#46; Una vez que se ha informado al paciente y a sus familiares en el contexto de esta consulta es cuando realmente finaliza el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se recogen las recomendaciones sobre los pasos para el diagn&#243;stico de la EB&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico cl&#237;nico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la EB se inicia con la realizaci&#243;n de una historia cl&#237;nica completa del paciente que recoge las manifestaciones cut&#225;neas y extracut&#225;neas de la enfermedad&#44; el momento de aparici&#243;n de los s&#237;ntomas&#44; e incluye antecedentes familiares de inter&#233;s&#46; El &#225;rbol geneal&#243;gico debe reflejar&#44; entre otras cosas&#44; la edad de los padres&#44; la posible consanguinidad y el origen geogr&#225;fico de la familia&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el neonato&#44; el diagn&#243;stico cl&#237;nico del subtipo de EB es complicado&#44; ya que muchos de los s&#237;ntomas iniciales de la enfermedad son comunes a los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos principales&#44; lo que hace pr&#225;cticamente imposible discernir entre ellos&#46; Es&#44; adem&#225;s&#44; fundamental realizar el diagn&#243;stico diferencial entre las formas hereditarias de la EB y las enfermedades ampollosas autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Estas &#250;ltimas se deben a lesiones causadas por la acci&#243;n inflamatoria de autoanticuerpos que reaccionan contra determinadas mol&#233;culas de la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica y no a mutaciones en el gen que codifica para dichas prote&#237;nas&#44; como ocurre en las formas hereditarias&#46; La existencia de antecedentes familiares aporta&#44; sin duda&#44; informaci&#243;n muy valiosa&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes adultos&#44; en los que la sintomatolog&#237;a de la enfermedad est&#225; completamente establecida&#44; las manifestaciones pueden llegar a ser muy espec&#237;ficas y permiten orientar el diagn&#243;stico hacia alguno de los subtipos&#46; En la &#250;ltima clasificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> se estratifican por niveles&#44; cada rasgo cl&#237;nico en cada subtipo de EB&#44; su intensidad&#44; momento de aparici&#243;n&#44; etc&#46; Esta informaci&#243;n es muy &#250;til para diferenciar entre algunos subtipos con caracter&#237;sticas comunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; No obstante&#44; en las formas leves de EB los subtipos pueden seguir siendo&#44; en muchos casos&#44; cl&#237;nicamente indistinguibles en el adulto&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos a continuaci&#243;n un resumen de las principales caracter&#237;sticas de cada tipo y subtipo de EB&#44; algunas im&#225;genes cl&#237;nicas orientativas y la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#44; donde consultar las prote&#237;nas afectas en cada subtipo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Epiderm&#243;lisis bullosa simple</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino EBS incluye a todas las formas de EB en las que la fragilidad cut&#225;nea est&#225; confinada a la epidermis&#46; En la gran mayor&#237;a de las EBS la fractura se produce a nivel histol&#243;gico en el estrato basal y la enfermedad se transmite de forma autos&#243;mica dominante&#46; La herencia autos&#243;mica recesiva en EBS representa solo el 5&#37; de los casos&#46; Aunque las manifestaciones cl&#237;nicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; comienzan&#44; en general&#44; al nacimiento o en el periodo neonatal&#44; en algunos casos pueden aparecer en la edad adulta&#46; Como norma general&#44; las ampollas en la EBS se inducen por traumatismo y&#44; raramente&#44; de forma espont&#225;nea&#46; Las cicatrices&#44; los quistes de milia y la distrofia ungular suelen ser menos frecuentes en la EBS que en la EBJ y la EBD&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">EBS localizada</span> es la forma m&#225;s com&#250;n y se caracteriza por ampollas confinadas a las palmas de las manos y las plantas de los pies y&#44; en algunos de los casos&#44; por erosiones o ampollas orales durante la infancia&#46; Tambi&#233;n pueden presentarse lesiones en cualquier otra parte del cuerpo como consecuencia de traumatismos cut&#225;neos&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">EBS grave generalizada</span>&#44; un subtipo menos frecuente&#44; suele estar asociada a una marcada morbimortalidad en el per&#237;odo neonatal o infancia temprana&#46; Su rasgo m&#225;s distintivo es la formaci&#243;n de ves&#237;culas intactas agrupadas con una distribuci&#243;n en forma de arco &#40;herpetiforme&#41;&#46; Estos pacientes suelen desarrollar un engrosamiento de la piel en palmas y plantas que da lugar a una queratosis que puede resolverse en la edad adulta&#46; Algunos pacientes presentan distrofia ungular&#44; cicatrices atr&#243;ficas&#44; quistes de milia&#44; afectaci&#243;n de las mucosas &#40;estenosis lar&#237;ngea&#41;&#44; anemia y retraso en el crecimiento&#46; A diferencia de la forma grave&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">EBS generalizada intermedia</span> presenta ampollas no herpetiformes y en ella la anemia y el retraso en el crecimiento son infrecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros subtipos de EBS basales menos frecuentes son la de pigmentaci&#243;n moteada&#44; circinada migratoria&#44; autos&#243;mica recesiva &#40;EBS-AR&#41;&#44; con distrofia muscular&#44; con atresia pil&#243;rica&#44; ogma&#44; d&#233;ficit de BP230 y exofilina 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha identificado una nueva prote&#237;na &#40;kelch-like 24&#41;&#44; asociada a un subtipo de EBS basal con caracter&#237;sticas cl&#237;nicas distintivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> con respecto a las formas cl&#225;sicas de EBS &#40;alopecia&#44; atrofia folicular y cut&#225;nea&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; el t&#233;rmino EBS engloba tambi&#233;n a aquellas formas en las que la fragilidad mec&#225;nica ocurre&#44; a diferencia de las descritas anteriormente&#44; en los estratos suprabasales&#46; Este subtipo de EBS suprabasal incluye a la forma acral&#44; superficial&#44; acantol&#237;tica y s&#237;ndromes de fragilidad cut&#225;nea debidos a deficiencias de desmoplaquina&#44; placoglobina y placofilina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 3</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Epiderm&#243;lisis bullosa juntural</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">caracter&#237;stica cl&#237;nica</span> m&#225;s se&#241;alada en todos los subtipos de EBJ es la hipoplasia del esmalte&#44; rasgo distintivo &#250;til para el diagn&#243;stico de este tipo de EB &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>F&#41;&#46; La EBJ tambi&#233;n se subdivide en varios subtipos que se transmiten&#44; todos ellos&#44; de forma autos&#243;mica recesiva&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El subtipo m&#225;s grave es la <span class="elsevierStyleItalic">EBJ grave generalizada</span>&#44; que aparece desde el nacimiento y puede afectar a toda la extensi&#243;n de la piel &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> A-B&#41;&#46; Un hallazgo muy significativo de este subtipo es la aparici&#243;n de tejido de granulaci&#243;n exuberante de distribuci&#243;n sim&#233;trica&#44; en la boca&#44; la regi&#243;n central de la cara y nariz&#44; la regi&#243;n superior de la espalda&#44; axilas y los pliegues inguinales&#46; El cuadro cl&#237;nico incluye ampollas intraorales&#44; microstom&#237;a y anquiloglosia&#44; estas &#250;ltimas no tan marcadas como en las formas recesivas de EBD&#46; Las manifestaciones extracut&#225;neas pueden&#44; adem&#225;s&#44; afectar a otros &#243;rganos como el es&#243;fago&#44; los ojos&#44; la v&#237;a a&#233;rea superior y los genitales&#46; Los pacientes presentan tambi&#233;n retraso en el crecimiento y anemia multifactorial&#46; Existe un alto riesgo de mortalidad infantil &#40;hasta los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de vida&#41; como resultado del retraso del crecimiento&#44; infecciones&#44; neumon&#237;a y obstrucci&#243;n de las v&#237;as a&#233;reas&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">EBJ generalizada intermedia</span>&#44; evidente desde el nacimiento&#44; es la m&#225;s com&#250;n de las junturales&#44; con un trastorno generalizado que cursa con ampollas&#44; cicatrices atr&#243;ficas y u&#241;as distr&#243;ficas o ausentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>D&#41;&#46; Los pacientes suelen presentar&#44; adem&#225;s&#44; hipopigmentaci&#243;n postinflamatoria o despigmentaci&#243;n y&#44; en algunos de los casos&#44; alopecia cicatricial del cuero cabelludo&#46; El riesgo de muerte por oclusi&#243;n de la v&#237;a a&#233;rea o por otras complicaciones es mucho menor que en la grave generalizada&#44; al igual que la anemia y el retraso en el crecimiento&#46; No obstante&#44; algunos de los casos pueden desarrollar carcinomas epidermoides&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro subtipo cl&#237;nicamente importante es la <span class="elsevierStyleItalic">EBJ inversa</span>&#44; que se presenta con ampollas graves y confinadas a lugares de la piel intertriginosos&#44; es&#243;fago y vagina&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ndrome de LOC</span> se caracteriza por la formaci&#243;n de ampollas y cicatrices localizadas en cara y cuello con tejido de granulaci&#243;n&#44; alteraciones en las v&#237;as respiratorias superiores&#44; anormalidades en las u&#241;as e hipoplasia del esmalte dental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">EBJ con atresia pil&#243;rica</span> cursa con ampollas generalizadas desde el nacimiento y atresia cong&#233;nita del p&#237;loro y ocasiona anomal&#237;as cong&#233;nitas del tracto genitourinario con un pron&#243;stico muy variable&#58; puede causar muerte infantil neonatal o dar lugar a un fenotipo m&#225;s leve &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a> E-F&#41;&#46; Cabe mencionar que existe una forma de EB asociada a atresia de p&#237;loro en la que el plano de fractura cut&#225;nea ocurre en el estrato epid&#233;rmico basal y no en la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica y que se considera&#44; por tanto&#44; un subtipo de EBS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">EBS con atresia pil&#243;rica</span>&#59; <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 3</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Epiderm&#243;lisis bullosa distr&#243;fica</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EBD se subdivide en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grandes grupos&#44; dominante y recesiva&#44; en funci&#243;n del tipo de herencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El subtipo m&#225;s grave de la <span class="elsevierStyleItalic">EBD dominante &#40;EBDD&#41;</span> es el <span class="elsevierStyleItalic">generalizado</span>&#44; que se caracteriza por la presencia de ampollas distribuidas por todo el cuerpo desde el nacimiento que&#44; con el tiempo&#44; se asocian con quistes de milia&#44; atrofia&#44; cicatrices y u&#241;as distr&#243;ficas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Es frecuente la aparici&#243;n de ampollas y erosiones recurrentes en el es&#243;fago&#46; Otros subtipos menos graves de EBDD son el de <span class="elsevierStyleItalic">solo u&#241;as</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">acral</span>&#44; la forma de EBDD <span class="elsevierStyleItalic">localizada</span> con ampollas confinadas en manos y pies &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">pretibial</span>&#44; que adem&#225;s cursa con lesiones menores en forma de placa&#44; a menudo viol&#225;ceas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>D&#41;&#44; la forma <span class="elsevierStyleItalic">pruriginosa</span>&#44; que da lugar a un prurito intratable&#44; la del <span class="elsevierStyleItalic">reci&#233;n nacido</span>&#44; con ampollas generalizadas que van acompa&#241;adas de cicatrizaci&#243;n focal y que suele desaparecer entre los 6 y los 24 meses de vida&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">EBD recesiva &#40;EBDR&#41;</span>&#44; que a su vez se subdivide en varios grupos&#44; puede exhibir un amplio espectro de gravedad&#44; que va desde una simple distrofia ungular hasta la presencia generalizada de ampollas y deformidades en manos y pies &#40;pseudosindactilia&#41;&#46; La enfermedad puede afectar a las mucosas y&#44; en las formas m&#225;s graves&#44; se asocia a un alto riesgo de desarrollar carcinomas epidermoides&#46; El subtipo m&#225;s frecuente es el <span class="elsevierStyleItalic">grave generalizado</span>&#44; que es evidente en el nacimiento&#44; con ampollas que van extendi&#233;ndose por todo el cuerpo de forma progresiva y resultan en cicatrizaci&#243;n atr&#243;fica&#46; Este subtipo cursa con tejido de granulaci&#243;n&#44; sobre todo en las heridas cr&#243;nicas&#44; as&#237; como contractura articular y desarrollo de pseudosindactilia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>F&#41;&#46; Los pacientes suelen desarrollar&#44; adem&#225;s&#44; caries en exceso&#44; anquiloglosia grave y microstom&#237;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>G&#41; asociadas a un d&#233;ficit en la ingesta de alimentos&#46; Otras manifestaciones extracut&#225;neas son las ampollas corneales&#44; estenosis esof&#225;gica&#44; insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; anemia multifactorial y retraso en el crecimiento&#46; Este subtipo&#44; que es el m&#225;s grave de EBDR&#44; se complica habitualmente con el desarrollo de carcinomas epidermoides metast&#225;sicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>I&#41; y muerte prematura del paciente&#46; El subtipo <span class="elsevierStyleItalic">generalizado intermedio</span> es menos grave &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>E&#41;&#44; no cursa&#44; en general&#44; con retraso en el crecimiento ni anemia&#44; la frecuencia de aparici&#243;n de estenosis esof&#225;gica es menor y la afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; tambi&#233;n&#46; Sin embargo&#44; sigue teniendo un riesgo significativo de desarrollar carcinomas de c&#233;lulas escamosas&#46; Subtipos menos comunes son el <span class="elsevierStyleItalic">centr&#237;peto</span>&#44; que empieza en la zona acral y se va extendiendo por el tronco&#44; y el <span class="elsevierStyleItalic">inverso &#40;EBDR-inv&#41;</span>&#44; en el que la aparici&#243;n de ampollas est&#225; restringida a las zonas intertriginosas&#44; la base del cuello&#44; la parte alta de la espalda y la zona lumbosacra&#46; Los pacientes con EBDR-inv son propensos a desarrollar ampollas en la cavidad oral&#44; es&#243;fago y tracto genitourinario&#46; Pueden llegar a desarrollar estenosis debilitante en es&#243;fago y vagina&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">S&#237;ndrome de Kindler</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SK es una genodermatosis con un patr&#243;n de herencia autos&#243;mico recesivo que est&#225; incluido en la clasificaci&#243;n de EB con base en criterios cl&#237;nicos y biol&#243;gicos&#44; lo que permite que estos pacientes &#40;menos de 200 individuos en el mundo&#41; sean atendidos en los centros de referencia de EB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; El SK aparece al nacimiento con la presencia de ampollas que pueden distribuirse de forma generalizada y&#44; frecuentemente&#44; desaparecen con la edad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; El curso de esta enfermedad se caracteriza por el desarrollo progresivo de poiquiloderma&#44; fotosensibilidad&#44; envejecimiento cut&#225;neo prematuro y queratoderma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Los pacientes con SK pueden presentar cicatrizaci&#243;n atr&#243;fica&#44; distrofia de u&#241;as&#44; contractura y sinequia interdigital&#46; Complicaciones como colitis grave&#44; esofagitis&#44; estenosis uretral&#44; hiperplasia gingival y carcinomas escamosos pueden verse asociadas al SK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; El estado prooxidativo&#44; recientemente descrito en las c&#233;lulas epiteliales de pacientes con SK&#44; podr&#237;a justificar las caracter&#237;sticas patognom&#243;nicas no asociadas a fragilidad cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Diagn&#243;stico molecular</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Inmunomapeo antig&#233;nico</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso recomendado para el diagn&#243;stico de la EB es la realizaci&#243;n de una clasificaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con un cuadro de fragilidad cut&#225;nea que nos hace sospechar una posible alteraci&#243;n en las prote&#237;nas de anclaje dermoepid&#233;rmico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; El diagn&#243;stico contin&#250;a con la clasificaci&#243;n inicial dentro de los 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos principales de EB mediante la identificaci&#243;n del nivel de rotura de la piel por inmunofluorescencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el inmunomapeo antig&#233;nico&#44; se emplean cortes histol&#243;gicos obtenidos a partir de biopsias de piel criopreservadas que contienen una ampolla inducida por fricci&#243;n en el momento de la toma de la muestra&#46; Estos cortes se incuban con una bater&#237;a de anticuerpos dirigidos contra el Col <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> y distintos ant&#237;genos de prote&#237;nas implicadas en EB&#46; El anticuerpo contra Col <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#44; prote&#237;na presente en la l&#225;mina densa de la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; nos permite identificar de forma inequ&#237;voca la EBD &#40;localizaci&#243;n del marcaje en el techo de la ampolla&#41; y el SK &#40;reduplicaci&#243;n de la membrana basal&#41;&#46; El uso de este anticuerpo no distingue entre la EBS y la EBJ&#44; ya que en ambos casos el marcaje se localiza en el suelo de la ampolla <span class="elsevierStyleBold">&#40;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a><span class="elsevierStyleBold">&#41;</span>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de anticuerpos espec&#237;ficos para las prote&#237;nas implicadas en EB y su patr&#243;n de expresi&#243;n en el techo y el suelo de la ampolla nos permite&#44; adem&#225;s&#44; diferenciar entre EBS&#44; EBJ y EBD &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0035">figs&#46; 7 y 8</a>&#41; e ir acotando el gen candidato&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos casos&#44; los resultados de la inmunofluorescencia permiten afinar a&#250;n m&#225;s en la subclasificaci&#243;n&#44; ya que la disminuci&#243;n de la intensidad de la tinci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41; o la ausencia total de marcaje de una prote&#237;na en particular se&#241;alan de forma consistente al gen que la codifica como candidato&#46; La ausencia completa de marcaje se corresponde generalmente con mutaciones nulas&#46; En otros casos se producen prote&#237;nas completas con la secuencia de amino&#225;cidos alterada y su expresi&#243;n puede llegar a ser comparable a la de un individuo sano&#46; El proceso de selecci&#243;n del gen candidato se especifica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">figura 7</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este primer cribado diagn&#243;stico mediante inmunofenotipado&#44; gracias a la secuenciaci&#243;n masiva&#44; no es hoy por hoy imprescindible&#44; pero s&#237; es recomendado como paso previo al an&#225;lisis gen&#233;tico&#46; El inmunofenotipado ayuda en la identificaci&#243;n de la prote&#237;na implicada y&#44; por tanto&#44; del gen candidato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;29&#44;30</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> se muestran los diferentes subtipos de EB con base en criterios moleculares&#58; prote&#237;nas afectadas&#44; nivel de expresi&#243;n en piel y los genes que las codifican&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Diagn&#243;stico gen&#233;tico</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el conocimiento de la prote&#237;na afectada en el paciente&#44; podemos comenzar el an&#225;lisis gen&#233;tico mediante la secuenciaci&#243;n del gen candidato&#46; Se inicia con la b&#250;squeda de las mutaciones m&#225;s comunes y finaliza con la secuenciaci&#243;n completa del gen&#44; si fuese necesario&#46; Actualmente&#44; la b&#250;squeda de la mutaci&#243;n se realiza por secuenciaci&#243;n Sanger&#44; aunque ya se est&#225;n incorporando t&#233;cnicas nuevas&#44; como la NGS&#44; que pueden incluir la b&#250;squeda de mutaciones en diferentes genes al mismo tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Este avance es muy &#250;til&#44; ya que permite realizar el estudio molecular directo independizando el diagn&#243;stico del an&#225;lisis inmunofenot&#237;pico en biopsia de piel&#46; Las t&#233;cnicas de NGS&#44; mediante paneles que contengan al menos toda la secuencia codificante de los genes conocidos&#44; permiten obtener un mayor n&#250;mero de casos diagnosticados en una enfermedad heterog&#233;nea&#46; Este abordaje se valida en cohortes de casos de EB con mutaciones ya identificadas y tambi&#233;n debe ser complementado&#44; ocasionalmente&#44; con estudios espec&#237;ficos para detectar deleciones e inserciones de tama&#241;o intermedio&#46; Aun as&#237;&#44; y aunque este abordaje puede aumentar la proporci&#243;n de pacientes caracterizados en enfermedades gen&#233;ticas&#44; la NGS no llegar&#225; a identificar la mutaci&#243;n en todos los casos&#44; como ocurre en otras enfermedades gen&#233;ticas&#46; Para dar una soluci&#243;n a los casos en los que no se llega a encontrar la mutaci&#243;n patog&#233;nica mediante la secuenciaci&#243;n directa del gen&#44; se emplean t&#233;cnicas complementarias para la b&#250;squeda de grandes deleciones y duplicaciones&#44; como es el an&#225;lisis por <span class="elsevierStyleItalic">multiplex ligation probe amplification</span> o arrayCGH&#46; La incorporaci&#243;n de la mutaci&#243;n en la clasificaci&#243;n final de la EB ser&#225; cr&#237;tica para proporcionar un asesoramiento gen&#233;tico riguroso&#44; ya que determina el modo de transmisi&#243;n gen&#233;tica y permite realizar tambi&#233;n un pron&#243;stico te&#243;rico de la evoluci&#243;n de la enfermedad en cada caso&#46; La realizaci&#243;n del pron&#243;stico seg&#250;n hallazgos gen&#233;ticos debe hacerse con cautela&#44; ya que la influencia de factores ambientales o modificadores de los factores gen&#233;ticos puede ser determinante en la evoluci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya hemos mencionado en varias ocasiones&#44; los genes involucrados en la EB son muchos y&#44; adem&#225;s&#44; las posibles mutaciones en cada uno de ellos son tambi&#233;n abundantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; por tanto&#44; se trata de una enfermedad con heterogeneidad gen&#233;tica al&#233;lica &#40;muchas posibles mutaciones&#41; y de <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> &#40;diversos genes&#41;&#46; Se han identificado mutaciones de todo tipo implicadas en la enfermedad de la EB&#44; desde cod&#243;n de parada prematura a cambio en la pauta de lectura&#44; entre otras&#46; Tambi&#233;n su localizaci&#243;n es diversa&#44; lo que afecta tanto a la secuencia codificante como a las regiones promotoras e&#44; incluso&#44; a regiones intr&#243;nicas&#46; A la hora de realizar una correcta anotaci&#243;n e interpretaci&#243;n del potencial patog&#233;nico de una mutaci&#243;n presente en un paciente&#44; se deben realizar b&#250;squedas en bases de datos gen&#233;ticas generales&#44; como la HGMD &#40;HGMD&#174; Human Gene Mutation Database Professional&#59; <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.biobase-international.com/product/hgmd">http&#58;&#47;&#47;www&#46;biobase-international&#46;com&#47;product&#47;hgmd</a>&#41;&#44; que recoge todas las mutaciones publicadas como causantes de enfermedades gen&#233;ticas en humanos&#46; Existen&#44; adem&#225;s&#44; otras bases de datos que son m&#225;s espec&#237;ficas&#44; como la de mutaciones en el gen del <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span> asociada al Registro Internacional de Pacientes con EBD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> &#40;<a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.deb-central.org/molgenis.do">http&#58;&#47;&#47;www&#46;deb-central&#46;org&#47;molgenis&#46;do</a>&#41; o la de filamentos intermedios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> &#40;<a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.interfil.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;interfil&#46;org</a>&#41;&#46; En caso de que la mutaci&#243;n no est&#233; reportada en las bases de datos generales ni en las espec&#237;ficas&#44; ni tampoco recogida como un polimorfismo en la base de datos de peque&#241;as variaciones gen&#233;ticas &#40;Short Genetic Variation database DbSNP&#59; <a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/Variations_Survey.html">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ncbi&#46;nlm&#46;nih&#46;gov&#47;projects&#47;SNP&#47;Variations&#95;Survey&#46;html</a>&#41;&#44; debe descartarse su presencia en un m&#237;nimo de 100 individuos controles de una poblaci&#243;n con el mismo origen &#233;tnico&#46; Aunque no es siempre posible&#44; es recomendable la constataci&#243;n del efecto patog&#233;nico de la mutaci&#243;n a nivel de ARN mensajero o de la prote&#237;na&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Partiendo de la premisa de que existen descritas m&#225;s de 1&#46;000 mutaciones en al menos 19 genes&#44; es muy importante contar con toda la informaci&#243;n disponible para optimizar la b&#250;squeda y hacer los c&#225;lculos de riesgo&#46; El n&#250;mero de mutaciones nuevas que se identifican sigue aumentando a&#241;o tras a&#241;o&#58; en el caso de algunos de los genes&#44; como por ejemplo el <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#44; en su mayor&#237;a son espec&#237;ficas de cada familia&#46; Otros datos para tener muy en cuenta son la frecuencia de mutaciones descritas seg&#250;n lugar geogr&#225;fico o en relaci&#243;n con determinado origen &#233;tnico&#46; Siguiendo con el ejemplo del gen del <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#44; se ha realizado un estudio poblacional en el cual se ha observado que la mutaci&#243;n patog&#233;nica c&#46;6527insC est&#225; presente en el 46&#44;3&#37; de los alelos de los pacientes espa&#241;oles con EBDR&#46; Estamos hablando de una mutaci&#243;n muy frecuente en Espa&#241;a&#44; que proviene de un &#250;nico ancestro com&#250;n&#44; la cual&#44; actualmente&#44; se analiza como primer cribado para el estudio de pacientes con EBD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;33-35</span></a>&#46; Esta misma mutaci&#243;n se ha encontrado tambi&#233;n con alta recurrencia en Chile<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; hipot&#233;ticamente&#44; como consecuencia de las oleadas de migraci&#243;n espa&#241;ola hacia Latinoam&#233;rica en diferentes per&#237;odos hist&#243;ricos&#46; Otro dato muy valioso es que esta mutaci&#243;n es&#44; adem&#225;s&#44; m&#225;s prevalente en el sur-oeste de la pen&#237;nsula &#40;Extremadura y Andaluc&#237;a&#41;&#46; Existen otras mutaciones frecuentes en Espa&#241;a y&#44; aunque su prevalencia es much&#237;simo menor&#44; su cribado est&#225; incluido tambi&#233;n en el estudio de portadores que se realiza a las parejas tanto de los propios pacientes como de familiares portadores de una mutaci&#243;n en el gen del <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#46; El hecho de no portar estas mutaciones recurrentes&#44; aunque no descarta que el <span class="elsevierStyleItalic">probandus</span> tenga otra mutaci&#243;n en alguna de las regiones de gen del <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span> no analizadas&#44; reduce dr&#225;sticamente el riesgo poblacional&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a no han existido centros de referencia para la EB47 hasta el presente a&#241;o en el que el Hospital Universitario de La Paz en Madrid y el Hospital Cl&#237;nic i Provincial de Barcelona y Hospital de Sant Joan de D&#233;u en Catalu&#241;a han obtenido dicha designaci&#243;n&#46; En este contexto&#44; el grupo de investigaci&#243;n de la Prof&#46; Marcela del R&#237;o &#40;termeg&#46;uc3m&#46;es&#41; realiza desde el 2006 el diagn&#243;stico gen&#233;tico de los pacientes con EB &#40;ORPHA361523&#59; ORPHA361536&#44; ORPHA362075&#59; ORPHA361538&#41;&#44; est&#225; implicado en proyectos de investigaci&#243;n encaminados al desarrollo de tratamientos para la EBDR &#40;TRA-049&#44; CELLCAM&#44; ORPHA300805&#44; GENEGRAFT&#59; ORPHA437567&#59; ORPHA437569&#41; y en la elaboraci&#243;n del registro nacional de EB &#40;<a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="https://registroraras.isciii.es/">https&#58;&#47;&#47;registroraras&#46;isciii&#46;es</a>&#41;&#46; Este grupo&#44; adscrito al CIBER de Enfermedades Raras &#40;<a id="intr0035" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ciberer.es/">www&#46;ciberer&#46;es</a>&#41;&#44; forma parte de la red internacional <span class="elsevierStyleItalic">EB CLINET-Clinical Network of EB Centres and Experts</span> &#40;<a id="intr0040" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.eb-haus.org/en/eb-clinet.html;">http&#58;&#47;&#47;www&#46;eb-haus&#46;org&#47;en&#47;eb-clinet&#46;html&#59;</a><a id="intr0045" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.eb-clinet.org/maps/eb-clinical-contacts.html">http&#58;&#47;&#47;www&#46;eb-clinet&#46;org&#47;maps&#47;eb-clinical-contacts&#46;html</a>&#41;&#46; El grupo realiza el estudio gen&#233;tico en colaboraci&#243;n con los servicios de dermatolog&#237;a y de gen&#233;tica de diversos hospitales distribuidos por todo el territorio nacional&#44; especialmente con la divisi&#243;n de Dermatolog&#237;a Pedi&#225;trica del Hospital La Paz &#40;Dr&#46; Ra&#250;l de Lucas&#41;&#44; recientemente acreditado como centro de referencia y con el Departamento de Gen&#233;tica de la Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az &#40;Dra&#46; Mar&#237;a Jos&#233; Trujillo-Tiebas&#59; Dra&#46; Carmen Ayuso&#41;&#44; en sinton&#237;a con la asociaci&#243;n de pacientes con EB&#44; DEBRA Espa&#241;a &#40;<a id="intr0050" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.pieldemariposa.es;/">www&#46;pieldemariposa&#46;es&#59;</a> info&#64;debra&#46;es&#41;&#46; Esta actividad cooperativa a nivel nacional e internacional ha permitido al grupo alcanzar un conocimiento profundo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;19&#44;21-26&#44;33&#44;35&#44;37-51</span></a>&#46; De este modo&#44; frente a la sospecha de una EB&#44; adem&#225;s de solicitar informaci&#243;n a DEBRA-Espa&#241;a&#44; es conveniente ponerse en contacto con la Dra&#46; Mar&#237;a Jos&#233; Esc&#225;mez &#40;mj&#46;escamez&#64;ciemat&#46;es&#41;&#44; coordinadora de los estudios moleculares llevados a cabo por el grupo&#44; para abordar correctamente el estudio gen&#233;tico del paciente&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">El asesoramiento o consejo gen&#233;tico</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez identificada la mutaci&#243;n causal&#44; verificar el patr&#243;n hereditario es fundamental para establecer en t&#233;rminos probabil&#237;sticos el riesgo de recurrencia en futuros hermanos e hijos&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Epiderm&#243;lisis bullosa autos&#243;mica dominante</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; se han descrito formas dominantes en la EBS y en la EBD&#46; Las formas dominantes son mayoritarias en la EBS mientras que en EBD tan solo representan&#44; por ejemplo en la cohorte espa&#241;ola&#44; entre el 7 y el 8&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;126 familias estudiadas&#41;&#46; Como en cualquier enfermedad gen&#233;tica con herencia autos&#243;mica dominante&#44; basta con portar la mutaci&#243;n en una de las copias del gen para padecer la enfermedad&#46; En estos casos&#44; la persona afectada puede transmitir la mutaci&#243;n &#40;y la enfermedad&#41; a su descendencia con una probabilidad del 50&#37; en cada gestaci&#243;n&#46; Generalmente&#44; en la EBDD suele verse que la persona afectada ha heredado su enfermedad de uno de sus progenitores&#44; que ser&#237;a tambi&#233;n afectado &#40;mutaci&#243;n dominante heredada&#41;&#46; Sin embargo&#44; en la EBS dominante&#44; en muchos casos&#44; el paciente es el primer caso de la familia debido a una mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en l&#237;nea germinal en progenitores no afectos &#40;10 familias con EBS con mutaciones en KRT5 y KRT10 <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de un total de 23 familias con mutaciones en estos genes en las que se ha podido confirmar la herencia&#41;&#46; Esto se debe a que los genes que codifican las queratinas K5 y K14 presentan sitios bien conocidos de alta inestabilidad gen&#233;tica &#40;&#171;hot spot&#187;&#41; que son m&#225;s susceptibles de mutar en los gametos de los progenitores&#46; Este fen&#243;meno ocurrir&#237;a tambi&#233;n en el gen que codifica el Col&#160;<span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&#44; aunque con menos frecuencia en la cohorte espa&#241;ola &#40;2 familias con EBDD <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de 126 familias de EBD estudiadas&#41;&#46; En cuanto al riesgo de recurrencia en futuros hermanos del <span class="elsevierStyleItalic">probandus</span>&#44; este no es del 50&#37;&#44; como ocurre en mutaciones heredadas&#44; sino que se estima en aproximadamente 2-5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; debido a la posibilidad de que alguno de los progenitores tenga la mutaci&#243;n en mosaicismo en la l&#237;nea germinal&#46; Cabe resaltar que el riesgo de recurrencia en hijos del <span class="elsevierStyleItalic">probandus</span> s&#237; es del 50&#37;&#46; En casos de pacientes con formas dominantes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; el asesoramiento a cargo de un genetista cl&#237;nico experto se hace indispensable&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aprovechamos&#44; tambi&#233;n&#44; para resaltar que existe una tendencia en los cl&#237;nicos a hacer un diagn&#243;stico gen&#233;tico de sospecha de herencia dominante <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en pacientes con formas distr&#243;ficas leves y padres no afectos&#46; Dada la mencionada baja frecuencia de la aparici&#243;n de mutaciones dominantes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el gen del Col&#160;<span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&#44; este tipo de diagn&#243;stico deber&#237;a evitarse hasta tener el resultado gen&#233;tico y la forma de herencia confirmada&#46; Esto es debido a que&#44; en la mayor&#237;a de los casos&#44; este tipo de pacientes presentan en realidad mutaciones recesivas que resultan en presentaci&#243;n cl&#237;nica leve&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Epiderm&#243;lisis bullosa autos&#243;mica recesiva</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se mencion&#243; anteriormente&#44; la mayor parte de las veces en que vemos un caso de EBD que aparece por primera vez en una familia debemos pensar en una herencia autos&#243;mica recesiva&#44; en la que&#44; para producirse la enfermedad&#44; es necesario que ambas copias del gen &#40;paterna y materna&#41; est&#233;n mutadas&#46; En estos casos&#44; los padres son portadores sanos &#40;heterocigotos&#41; de una de las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mutaciones presentes en el ADN de su hijo enfermo&#46; Y el riesgo familiar de que aparezcan nuevos casos afectos es del 25&#37; para los siguientes hermanos de los pacientes&#46; En estos casos es conveniente que los hermanos sanos de afectos&#44; cuando alcancen la mayor&#237;a de edad&#44; se estudien tambi&#233;n si quieren saber si son portadores o no&#46; Es importante se&#241;alar que un portador solo podr&#237;a tener hijos afectos si su pareja es igualmente portadora&#46; La probabilidad de que&#44; por azar&#44; la pareja sea portadora es menor de uno de cada 50 &#40;2&#37;&#41;&#44; excepto si la pareja es consangu&#237;nea &#40;o de un &#225;rea geogr&#225;fica cercana o con alta prevalencia de una mutaci&#243;n asociada a la EB&#41;&#46; Una vez que se identifica la mutaci&#243;n en un portador&#44; cabe la posibilidad de rastrear ese gen en la pareja para descartar razonablemente mutaciones y&#44; por tanto&#44; descartar su estatus de portador&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta informaci&#243;n respecto del patr&#243;n hereditario&#44; y sus implicaciones reproductivas&#44; incluyendo las opciones descritas m&#225;s abajo de diagn&#243;stico prenatal y preimplantatorio&#44; entre otras&#44; se proporciona en una consulta llamada consejo o asesoramiento gen&#233;tico&#46; Este proceso est&#225; recogido en nuestro ordenamiento jur&#237;dico &#40;Ley de Investigaci&#243;n Biom&#233;dica LIB 14&#47;2007 y la Orden SSI&#47;1356&#47;2015&#44; de 2 de julio de cartera de servicios del SNS&#41; que lo define como <span class="elsevierStyleItalic">el procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para &#233;l o su descendencia de los resultados de un an&#225;lisis o cribado gen&#233;ticos y sus ventajas y riesgos y&#44; en su caso&#44; para asesorarla en relaci&#243;n con las posibles alternativas derivadas del an&#225;lisis&#46; Tiene lugar tanto antes como despu&#233;s de una prueba o cribados gen&#233;ticos e incluso en ausencia de los mismos</span>&#46; Debe proporcionarse de manera no directiva y cumpliendo los principios de beneficencia y no maleficencia que permitan al paciente tomar sus propias decisiones&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este modo de proceder es com&#250;n para cualquier enfermedad gen&#233;tica o hereditaria&#44; y se lleva a cabo de igual manera en EB&#46; Se han publicado algunas recomendaciones sobre el asesoramiento de los pacientes de EB y sus familias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#44; aunque la aplicaci&#243;n de nuevas t&#233;cnicas hace necesario revisar su disponibilidad y alcance&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Diagn&#243;stico prenatal</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez detectada la mutaci&#243;n en la persona afecta por la EB&#44; el diagn&#243;stico prenatal es t&#233;cnicamente abordable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Para ello&#44; la pareja es atendida en una consulta de gen&#233;tica&#44; donde recibe asesoramiento o consejo gen&#233;tico&#46; La pareja recibe informaci&#243;n sobre el tipo de opciones reproductivas a las que puede optar&#44; as&#237; como sobre las t&#233;cnicas obst&#233;tricas que se utilizan para acceder al ADN del feto &#40;a partir de c&#233;lulas presentes en l&#237;quido amni&#243;tico o en vellosidades coriales&#41;&#44; las posibilidades diagn&#243;sticas y los riesgos o complicaciones de estas t&#233;cnicas&#44; ya que son invasivas&#46;&#160;Solo se puede realizar el diagn&#243;stico prenatal si se conoce la mutaci&#243;n y el gen responsable de la EB en esa familia concreta&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s del estudio directo de la mutaci&#243;n familiar&#44; en algunos tipos de EB&#44; otras t&#233;cnicas permiten apoyar o realizar el diagn&#243;stico prenatal en casos muy concretos&#46; Por ejemplo&#44; la detecci&#243;n de un aumento de &#945;-fetoprote&#237;na en l&#237;quido amni&#243;tico junto con polihidramnios durante el embarazo justifica la sospecha de una forma espec&#237;fica de EB que cursa con atresia de p&#237;loro &#40;EB-PA&#41;&#44; detectable por ecograf&#237;a durante el periodo fetal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; que resulta en muchos casos ser letal&#46; La EB-PA se debe a defectos en las integrinas &#945;6&#946;4 o en la plectina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;40</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en el primer trimestre&#44; las vellosidades cori&#243;nicas expresan claramente ambas prote&#237;nas y su expresi&#243;n persiste durante todo el embarazo&#46; De modo que el an&#225;lisis de las vellosidades cori&#243;nicas por inmunofluorescencia representa una herramienta para el diagn&#243;stico prenatal de la EB-PA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; dado que el aumento de la &#945;-fetoprote&#237;na y el polihidramnios son s&#237;ntomas inespec&#237;ficos del embarazo que pueden estar asociados a otras enfermedades y la baja casu&#237;stica de la EB-PA&#44; el obstetra dif&#237;cilmente los relaciona con esta enfermedad de fragilidad cut&#225;nea&#44; si no hay antecedentes familiares&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las novedades en este campo es el diagn&#243;stico prenatal no invasivo que se basa en el estudio del ADN fetal que se encuentra presente en&#160;plasma&#160;materno&#46; La gran ventaja frente al diagn&#243;stico prenatal convencional es que&#44; al realizarse a partir de una muestra de sangre materna&#44; no implica ning&#250;n riesgo para el feto ni para la madre&#46; El diagn&#243;stico prenatal no invasivo de enfermedades monog&#233;nicas se hace &#250;nicamente en el &#225;mbito de la investigaci&#243;n y para algunas mutaciones&#46; En la muestra de plasma materno&#44; el ADN fetal coexiste con cantidades mucho mayores de ADN de origen materno&#46; La coexistencia de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ADN en la muestra limita estos estudios al an&#225;lisis de regiones que hayan sido heredadas <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> o v&#237;a paterna y que no est&#233;n presentes en el genoma materno&#44; para poder asegurar su origen fetal en caso de ser detectadas en la muestra&#46; A pesar de esta limitaci&#243;n&#44; se ha demostrado la eficacia de este m&#233;todo para la detecci&#243;n de mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Diagn&#243;stico preimplantacional</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a&#44; adem&#225;s&#44; existe la posibilidad&#44; mediante t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida&#44; de realizar el diagn&#243;stico de embriones y la posterior implantaci&#243;n en el &#250;tero materno de aquellos que se encuentren libres de la enfermedad&#46; Es lo que se conoce como diagn&#243;stico gen&#233;tico de preimplantaci&#243;n &#40;DGP&#41;&#46; El DGP&#44; disponible en Espa&#241;a tras la aprobaci&#243;n de la Ley 14&#47;2006&#44; de 26 de mayo&#44; sobre t&#233;cnicas de reproducci&#243;n humana asistida&#44; ofrece una opci&#243;n reproductiva alternativa a las familias que presentan enfermedades hereditarias graves&#44; de aparici&#243;n precoz y para las que todav&#237;a no existe tratamiento curativo&#44; entre las que se encuentra la EB&#46; Se recomienda que las parejas recurran a un Servicio de Reproducci&#243;n Asistida con experiencia en el manejo de este tipo de diagn&#243;stico&#44; que trabaje coordinadamente con un Servicio de Gen&#233;tica y que tenga optimizados los protocolos de fertilizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; generalmente extensos&#44; con el objeto de conseguir un n&#250;mero adecuado de embriones para analizar&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera premisa para poder realizar el DGP es disponer del diagn&#243;stico gen&#233;tico preciso de la pareja&#44; es decir&#44; que se hayan identificado las mutaciones concretas que portan ambos progenitores&#46; Es necesario&#44; adem&#225;s&#44; realizar un estudio de &#171;informatividad&#187; en la pareja&#44; para elegir los marcadores gen&#233;ticos m&#225;s adecuados&#46; Es decir&#44; el estudio de marcadores gen&#233;ticos que acompa&#241;an a la mutaci&#243;n y que permiten diferenciar el haplotipo que se asocia a la enfermedad&#46; Estos marcadores se analizan en esa pareja en particular para estimar las posibles combinaciones en los posibles futuros embriones que se generen&#46; De este modo podremos saber&#44; <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>&#44; si la combinaci&#243;n de marcadores de ambos progenitores permitir&#225; distinguir&#44; sin lugar a dudas&#44; los embriones afectos de los sanos&#46; Si el estudio de marcadores gen&#233;ticos resultase &#171;no informativo&#187;&#44; esto es&#44; que las combinaciones de marcadores hacen indistinguibles los embriones sanos de los afectos&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico de preimplantaci&#243;n podr&#237;a no ser factible t&#233;cnicamente&#44; dependiendo de la estrategia diagn&#243;stica posterior&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de que la pareja resultase apta para el estudio&#44; ha de seguirse un protocolo similar al de una fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con inyecci&#243;n intracitopl&#225;smica de espermatozoides convencional&#44; si bien en el caso del DGP es necesario conseguir un n&#250;mero m&#225;s alto de &#243;vulos&#46; As&#237;&#44; la futura madre ha de seguir un tratamiento farmacol&#243;gico de estimulaci&#243;n ov&#225;rica controlada&#44; consistente en la inyecci&#243;n de hormonas estimulantes con la finalidad de que maduren varios &#243;vulos en el mismo ciclo&#46; Tras la extracci&#243;n de los &#243;vulos &#40;fol&#237;culos maduros&#41; se fecundan <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> para obtener los embriones&#46; A los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de la fecundaci&#243;n&#44; cuando los embriones est&#225;n formados por 6-8 c&#233;lulas &#40;inicio de la m&#243;rula&#41;&#44; se biopsia una c&#233;lula &#40;blast&#243;mero&#41; de cada uno y se env&#237;a al laboratorio de gen&#233;tica para realizar el diagn&#243;stico que dictaminar&#225; qu&#233; embriones son portadores de la enfermedad y cu&#225;les no &#40;embriones sanos&#41;&#46; Este estudio debe realizarse en un per&#237;odo no superior a 24&#160;h&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los embriones considerados sanos respecto de la mutaci&#243;n y&#44; por tanto&#44; transferibles&#44; se han de seleccionar de nuevo desde el punto de vista embriol&#243;gico aquellos embriones &#40;nunca m&#225;s de 3&#41; que presentan mejores caracter&#237;sticas morfol&#243;gicas para ser transferidos al &#250;tero materno y que proporcionen mayor garant&#237;a de &#233;xito para su implantaci&#243;n&#46; Al transferirse varios embriones no es infrecuente que se implante m&#225;s de uno y que se desarrolle un embarazo m&#250;ltiple&#46; Si fracasa el proceso por alguna raz&#243;n&#44; la mujer puede iniciar un nuevo ciclo de estimulaci&#243;n ov&#225;rica para comenzar de nuevo el proceso&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el proceso de consentimiento informado&#44; se debe informar a la pareja de sus resultados particulares esperables&#44; y de las tasas de &#233;xito y de fracaso y&#44; posteriormente&#44; de los resultados que se vayan obteniendo a lo largo de todo el proceso&#46; Por ejemplo&#44; deben conocer que la tasa de embarazo de estas t&#233;cnicas es bajo &#40;menos del 20&#37; en cada ciclo que se intente&#41;&#46; El DGP tiene una fiabilidad comprendida entre el 88 y el 96&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; por lo que se recomienda un diagn&#243;stico prenatal convencional una vez instaurado el embarazo&#160;para confirmar los resultados&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a&#44; el diagn&#243;stico gen&#233;tico prenatal y el de preimplantaci&#243;n est&#225;n incluidos dentro de las prestaciones del SNS&#44; cuando se cumplen los criterios establecidos de riesgo gen&#233;tico&#44; caracter&#237;sticas de la descendencia y estudio de fertilidad y edad de la pareja&#46; Por tanto&#44; el procedimiento es gratuito para las parejas portadoras de EB que cumplan estos criterios&#44; a trav&#233;s del sistema sanitario p&#250;blico&#46; Cada comunidad aut&#243;noma dispone de centros de referencia para el estudio gen&#233;tico preimplantacional&#46; Por ello&#44; las parejas deben consultar en su respectiva comunidad aut&#243;noma&#46; Este proceso est&#225; recogido en la cartera de servicios del SNS&#44; que es v&#225;lida para todo el estado y est&#225; regulado por la Ley de Reproducci&#243;n Humana Asistida y por la Comisi&#243;n de Reproducci&#243;n Humana Asistida para los casos que planteen alguna situaci&#243;n no contemplada por la ley&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiaci&#243;n</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grupo de la Dra&#46; del R&#237;o y&#44; en particular&#44; el diagn&#243;stico molecular han sido financiados por fondos espec&#237;ficos del CIEMAT&#44; el IIS-FJD&#44; los proyectos CELLCAM&#44; GENEGRAFT HEALTH-F2-2011-261392&#44; SAF2013-43475-R&#44; ICI14&#47;00363&#44; CIBERER INTRAMURAL&#47;08&#47;714&#46;1&#44; por la Fundaci&#243;n Ram&#243;n Areces &#40;CIVP-16A1864&#41; y por parte de las Asociaciones de Pacientes Berritxuak y&#44; m&#225;s recientemente&#44; por DEBRA-Espa&#241;a&#46; El grupo de la Dra&#46; Ayuso agradece los recursos obtenidos por el PIE13&#47;00051&#44; CIBERER CB06&#47;07&#47;0036 y Biobanco PT13&#47;0010&#47;0012&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La epiderm&#243;lisis bullosa &#40;EB&#41;&#44; enfermedad gen&#233;tica de fragilidad mucocut&#225;nea rara y devastadora&#44; es cl&#237;nica y gen&#233;ticamente heterog&#233;nea&#46; Se caracteriza por la aparici&#243;n de ampollas inducidas por contacto&#47;fricci&#243;n o de forma espont&#225;nea&#46; La EB se clasifica en 4 tipos&#58; simple&#44; juntural&#44; distr&#243;fica y s&#237;ndrome de Kindler y en 30 subtipos&#46; Esta genodermatosis est&#225; causada por defectos en prote&#237;nas implicadas en la adhesi&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; con al menos 19 genes caracterizados hasta el momento y m&#225;s de 1&#46;000 mutaciones identificadas&#44; que explican la complejidad de su diagn&#243;stico&#46; El diagn&#243;stico molecular de la EB es el &#250;ltimo paso de un proceso laborioso que se inicia con la recogida de una historia cl&#237;nica detallada y la toma de una biopsia cut&#225;nea&#44; que incluya una zona de despegamiento entre la dermis y la epidermis inducida&#44; en el momento de la recolecci&#243;n&#46; Dicho despegamiento permite establecer el plano de rotura por mapeo antig&#233;nico y&#44; en el mejor de los casos&#44; un &#250;nico gen candidato en el que realizar la b&#250;squeda de las mutaciones patog&#233;nicas&#46; Finalizado el diagn&#243;stico molecular&#44; se est&#225; en condiciones de ofrecer al paciente un asesoramiento gen&#233;tico adecuado &#40;patr&#243;n de herencia&#44; riesgo de recurrencia y opciones de diagn&#243;stico prenatal y preimplantacional&#41; y los consecuentes programas preventivos&#44; as&#237; como un pron&#243;stico cl&#237;nico razonable que facilite su acceso a opciones terap&#233;uticas y de rehabilitaci&#243;n espec&#237;ficas&#46; Por &#250;ltimo&#44; el diagn&#243;stico molecular es imprescindible para la participaci&#243;n de los pacientes en ensayos cl&#237;nicos&#44; de gran importancia en una enfermedad como la EB&#44; que no tiene cura&#46; El objetivo de la presente gu&#237;a es difundir el procedimiento de diagn&#243;stico de la EB tal y como se est&#225; llevando a cabo en nuestro laboratorio y&#44; as&#237;&#44; evitar diagn&#243;sticos cl&#237;nicos sub&#243;ptimos o incompletos&#46; Las recomendaciones recogidas son fruto de nuestra experiencia de m&#225;s de 10 a&#241;os de diagn&#243;stico molecular de EB en Espa&#241;a&#46;</p></span>"
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          "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificaci&#243;n de la EB y selecci&#243;n del gen candidato mediante mapeo antig&#233;nico &#40;primer cribado&#41; en cortes histol&#243;gicos de biopsias de piel criopreservadas&#46; Microfotograf&#237;as&#58; Dra&#46; Marta Garc&#237;a &#40;U714-CIBERER-CIEMAT-UC3M-IISFJD&#41;&#46; A&#41; Inmunofenotipo de la EBS basal&#46; Las queratinas K5 y K14 marcan el suelo y el techo de la ampolla como resultado de una fractura intraepid&#233;rmica&#46; El marcaje para el resto de las prote&#237;nas las localiza en el suelo de la ampolla&#46; Este resultado nos indica que los genes candidatos en el primer cribado son <span class="elsevierStyleItalic">KRT5</span> y <span class="elsevierStyleItalic">KRT14</span>&#46; B&#41; Inmunofenotipo de la EBJ&#46; Como resultado de una fractura intral&#225;mina l&#250;cida el marcaje de las queratinas queda en el techo de la ampolla&#44; el de col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span> queda en el suelo de la ampolla&#46; En este caso&#44; la ausencia de marcaje de laminina 332 nos indica que los genes candidatos son <span class="elsevierStyleItalic">LAMA3&#44; LAMB3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">LAMC3</span> y la subclasificaci&#243;n molecular de EBJ &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46; Se observa&#44; adem&#225;s&#44; que la ausencia en Lam332 puede afectar a la expresi&#243;n de las integrinas&#46; C&#41; Inmunofenotipo de la EBD&#46; Como resultado de una fractura a nivel de la dermis papilar&#44; todos los marcadores mapean en el techo de la ampolla&#46; Este resultado nos indica que el gen candidato es el <span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&#46; La pr&#225;ctica ausencia de Col <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span> es consistente con la EBD grave generalizada &#40;ver <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#46; Diagn&#243;stico molecular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inmunomapeo antig&#233;nico&#58; selecci&#243;n del gen candidato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diagn&#243;stico gen&#233;tico&#58; detecci&#243;n de mutaciones por PCR y secuenciaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#46; Asesoramiento o consejo gen&#233;tico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Podr&#225;n&#44; adem&#225;s&#44; derivarse las siguientes acciones de intervenci&#243;n m&#233;dica&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#46; Diagn&#243;stico prenatal &#40;invasivo y no invasivo&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span>&#46; Diagn&#243;stico preimplantacional</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EBS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suprabasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de descamaci&#243;n de la piel acral &#40;APSS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trasglutaminasa 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Superficial &#40;EBSS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desconocida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acantol&#237;tica &#40;EBS-acanth&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desmoplaquina&#44; placoglobina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndromes de fragilidad cut&#225;nea&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- EBS-desmoplaquina&#58; s&#237;ndrome de fragilidad cut&#225;nea-pelo lanoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desmoplaquina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- EBS-placoglobina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Placoglobina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- EBS-placofilina&#58; s&#237;ndrome de fragilidad cut&#225;nea-displasia ectod&#233;rmica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Placofilina1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada &#40;EBS-loc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 5 &#40;K5&#41;&#44; keratina 14 &#40;K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grave generalizada &#40;EBS-gen sev&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 5 &#40;K5&#41;&#44; keratina 14 &#40;K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalizada intermedia &#40;EBS-gen intermed&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 5 &#40;K5&#41;&#44; Keratina 14 &#40;K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Con pigmentaci&#243;n moteada &#40;EBS-MP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 5 &#40;K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Circinada migratoria &#40;EBS-migr&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 5 &#40;K5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Autos&#243;mica recesiva K14 &#40;EBS-AR K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 14 &#40;K14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Con distrofia muscular &#40;EBS-MD&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Plectina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Con atresia pil&#243;rica &#40;EBS-PA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Plectina&#44; Integrina a6b4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ogna &#40;EBS-Og&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Plectina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Autos&#243;mica recesiva-deficiencia de BP230 &#40;EBS-AR BP230&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Antigeno 1 p&#233;nfigo bulloso &#40;BP230&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Autos&#243;mico recesivo-deficiencia de exofilina 5 &#40;EBS-AR exofilina 5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exofilina 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EBJ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grave generalizada &#40;EBJ-sev gen&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalizada intermedia &#40;EBJ-gen intermed&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&#44; col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">XVII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Con atresia pil&#243;rica &#40;EBJ-PA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Integrina &#945;6&#946;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada &#40;EBJ-loc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&#44; col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">XVII</span>&#44; integrina b4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inversa &#40;EBJ-inv&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de LOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&#44; cadena &#945;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EBD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dominante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalizada &#40;EBDD-gen&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada &#40;EBDD-loc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acral &#40;EBDD-ac&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pretibial &#40;EBDD-pt&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pruriginosa &#40;EBDD-pr&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Solo u&#241;as &#40;EBDD-na&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Del reci&#233;n nacido &#40;EBDD-BDN&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Recesiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grave generalizada &#40;EBDR-gen sev&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalizada intermedia &#40;EBDR-gen intermed&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inversa &#40;EBDR-inv&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada &#40;EBDR-loc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pretibial &#40;EBDR-pt&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pruriginosa &#40;EBDR-pr&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Centr&#237;peta &#40;EBDR-ce&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Del reci&#233;n nacido &#40;EBDR-BDN&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">SK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kindlina 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales tipos de EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel de formaci&#243;n de las ampollas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EB simple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intraepid&#233;rmica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EB juntural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intral&#225;mina l&#250;cida &#40;membrana basal&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EB distr&#243;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Subl&#225;mina densa &#40;d&#233;rmica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Kindler&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#250;ltiples niveles &#40;intraepid&#233;rmica&#44; intral&#225;mina l&#250;cida y subl&#225;mina densa&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Expresi&#243;n prot&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EBS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suprabasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trasglutaminasa 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&#44; reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">TGM5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Plakofilina 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">PKP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Desmoplakina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">DSP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Placoglobina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">JUP</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Usualmente normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">KRT5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Keratina 14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Usualmente normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">KRT14</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Plectina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">PLEC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Exofilina 5 &#40;slac2-b&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">EXPH5</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ant&#237;geno penfigoide bulloso1 &#40;BPAG1&#59; BP230&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">DST</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EBJ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grave generalizada &#40;gen sev&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Generalizada intermedia &#40;gen intermed&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">XVII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Con atresia pil&#243;rica &#40;PA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Integrina &#945;6&#946;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muy reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ITGB4&#44; ITGA6</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Con inicio tard&#237;o &#40;LO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">XVII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o patr&#243;n anormal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Con afectaci&#243;n respiratoria y renal &#40;RR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Subunidad integrina a3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ITGA3</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada &#40;Loc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">XVII</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o ausente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL17A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Integrina a6b4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ITGB4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inversa &#40;Inv-<span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de LOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Laminina 332&#44; cadena isoforma a3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">LAM3A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">EBD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dominante &#40;EBDD&#41; &#40;todos los tipos excepto el del reci&#233;n nacido&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal o reducido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dominante y Recesivo<br>&#40;del reci&#233;n nacido&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tinci&#243;n granular dentro de queratinocitos basales y reducido o ausente en la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica cuando la enfermedad est&#225; activa&#59; tinci&#243;n normal en la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica en adultos y se vuelve asintom&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Recesiva &#40;EBDR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grave generalizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausente o muy reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intermedia generalizada<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Localizada<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida o normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Otras<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Col&#225;geno <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span><br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Reducida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">COL7A1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Kindler&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Kindlina 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">FERMT1-KIND1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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