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en 1972<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> con el nombre de &#171;carcinoma trabecular de la piel&#187;&#44; sugiriendo un posible origen glandular&#46; Seis a&#241;os despu&#233;s estos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> identifican mediante un estudio ultraestructural la presencia de gr&#225;nulos electrodensos en el citoplasma de las c&#233;lulas tumorales&#44; proponiendo un origen neuroendocrino&#44; similar a las c&#233;lulas de Merkel de la epidermis&#46; Actualmente su origen celular sigue siendo un tema a debate&#44; lo que explica la cantidad de t&#233;rminos empleados para nombrarlo desde que fue descrito&#58; apudoma cut&#225;neo&#44; carcinoma primario de c&#233;lulas peque&#241;as de la piel&#44; carcinoma anapl&#225;sico de la piel&#44; carcinoma endocrino de la piel&#44; merkeloma&#44; carcinoma neuroendocrino primario cut&#225;neo y CCM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; Todos estos t&#233;rminos reflejan su diferenciaci&#243;n neuroendocrina&#44; la morfolog&#237;a de sus c&#233;lulas y su semejanza histol&#243;gica con el carcinoma de c&#233;lulas peque&#241;as de pulm&#243;n&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nombre &#171;carcinoma neuroendocrino cut&#225;neo&#187; es quiz&#225;s el que refleja mejor las caracter&#237;sticas inmunohistoqu&#237;micas y ultraestructurales del tumor&#44; pero el t&#233;rmino m&#225;s empleado en la literatura&#44; y que se acepta universalmente es CCM o &#171;tumor de Merkel&#187;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM es un tumor muy poco frecuente&#44; pero caracter&#237;sticamente muy agresivo&#44; duplicando en mortalidad al melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Representa menos del 1&#37; de los tumores cut&#225;neos malignos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; sin embargo constituye la tercera causa de muerte por c&#225;ncer de piel despu&#233;s del melanoma y del carcinoma epidermoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia actual en Espa&#241;a es desconocida&#44; pero en Estados Unidos ha ido en aumento de manera progresiva&#44; triplic&#225;ndose en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; de 0&#44;15 a 1&#44;44 por 100&#46;000 habitantes entre 1981 y 2011<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Este incremento es debido a un mayor conocimiento de la enfermedad por parte del dermat&#243;logo y del pat&#243;logo&#44; a una mayor facilidad diagn&#243;stica por el uso de las t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas y a un aumento de la poblaci&#243;n de riesgo a causa de la exposici&#243;n ultravioleta&#44; la edad avanzada y estados de inmunosupresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM afecta casi exclusivamente a la raza blanca&#44; mientras que es excepcional en la raza negra&#46; Es algo m&#225;s frecuente en varones que en mujeres en algunos trabajos &#40;1&#44;4&#58;1&#41;&#44; pero en otros no encuentran predominio por el sexo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tumor ocurre con mayor frecuencia en personas de edad avanzada&#44; con un pico de incidencia entre la s&#233;ptima y la octava d&#233;cadas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La edad media al diagn&#243;stico es de 75 a&#241;os&#44; y solo el 5&#37; de los pacientes son menores de 50 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; y habitualmente asociados a alg&#250;n tipo de inmunosupresi&#243;n&#46; No obstante&#44; se han descrito casos en ni&#241;os en los que el m&#225;s joven ten&#237;a 7 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Etiopatogenia y poblaci&#243;n de riesgo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM afecta a individuos de raza blanca&#44; de fototipo claro &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;&#44; en lugares fotoexpuestos y asociados a otros tumores cut&#225;neos&#46; Estos datos van a favor de un papel de las radiaciones ultravioletas en su etiopatogenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Adem&#225;s ha sido descrito tras la irradiaci&#243;n&#44; en pacientes tratados con PUVA terapia o expuestos a ars&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y la aparici&#243;n en &#225;reas de eritema <span class="elsevierStyleItalic">ab igne</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los pacientes con CCM presentan tambi&#233;n otros tumores fotoinducidos cut&#225;neos como carcinoma basocelular&#44; carcinoma espinocelular y melanoma&#46; Estos tumores pueden aparecer antes o despu&#233;s del CCM&#46; Los pacientes con melanoma presentan un riesgo 3 veces mayor que la poblaci&#243;n general de desarrollar un CCM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta neoplasia aparece con m&#225;s frecuencia en personas inmunodeprimidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;20</span></a>&#44; especialmente en pacientes con trasplante cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> o renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; o que est&#225;n recibiendo tratamiento inmunosupresor con azatioprina&#44; ciclosporina&#44; ciclofosfamida e inhibidores de mTOr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y en pacientes con infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por tanto&#44; la inmunosupresi&#243;n es un factor de riesgo para su desarrollo&#44; y adem&#225;s&#44; estos casos presentan un curso m&#225;s agresivo y surgen en edades m&#225;s tempranas&#46; El periodo medio de aparici&#243;n tras el trasplante es aproximadamente de 10 a&#241;os&#44; y en estos pacientes la proporci&#243;n de melanoma en relaci&#243;n con el CCM es de 1&#58;6 frente a la poblaci&#243;n general&#44; cuya relaci&#243;n es de 1&#58;65&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana existe un riesgo 13 veces mayor para el desarrollo del CCM en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general&#46; En un estudio realizado en 14 pacientes con VIH y CCM se detect&#243; que la mayor&#237;a de los pacientes eran varones y m&#225;s j&#243;venes &#40;49 a&#241;os&#41; que los pacientes con CCM no VIH &#40;70 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; A diferencia de lo que ocurre en la poblaci&#243;n general&#44; el tumor se localiza en &#225;reas no expuestas &#40;35&#37; en nalgas&#41;&#44; y la media de supervivencia es de menos de 19 meses tras el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infrecuentemente se ha descrito la asociaci&#243;n de CCM en pacientes con enfermedades hematol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> &#40;leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica&#44; linfoma no Hodgking&#44; mieloma m&#250;ltiple&#41;&#44; tumores s&#243;lidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> &#40;pulm&#243;n&#44; p&#225;ncreas&#44; pr&#243;stata&#44; mama o colon&#41; y enfermedades autoinmunes &#40;artritis reumatoide&#44; espondilitis anquilosante&#44; enfermedad de Crohn y enfermedad inflamatoria intestinal&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; De todos ellos la leucemia linfoide cr&#243;nica es la enfermedad que m&#225;s frecuentemente se asocia a CCM&#46; Se ha descrito de manera espor&#225;dica la asociaci&#243;n con displasia ectod&#233;rmica cong&#233;nita y con la enfermedad de Cowden<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento m&#225;s importante relacionado con la patogenia del CCM ha sido la caracterizaci&#243;n en el a&#241;o 2008 de un virus&#44; llamado poliomavirus de c&#233;lulas de Merkel &#40;MCV o MCPyV&#41; en el genoma de las c&#233;lulas del tumor&#46; Feng et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> encuentran el genoma de este virus en el 80&#37; de los CCM analizados &#40;8&#47;10&#41;&#44; y solamente en el 8&#37; de controles en diferentes &#243;rganos y en el 16&#37; de controles en piel sana&#46; Estudios posteriores han confirmado que aproximadamente el 80&#37; de los CCM tienen el poliomavirus&#46; No obstante&#44; la incidencia de casos que presentan el poliomavirus es variable&#44; y algunos investigadores relacionan esta variabilidad con las diferentes &#225;reas geogr&#225;ficas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Cl&#237;nica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM en la mayor&#237;a de los casos se presenta como una tumoraci&#243;n nodular &#250;nica&#44; firme&#44; de coloraci&#243;n eritematosa&#44; viol&#225;cea o p&#250;rpura&#44; bien delimitada y m&#243;vil con respecto a planos profundos&#46; La superficie de la lesi&#243;n es suave&#44; lisa&#44; brillante&#44; raramente se ulcera y con frecuencia presenta telangiectasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#41;&#46; En ocasiones la lesi&#243;n se presenta como una placa &#250;nica d&#233;rmica o subcut&#225;nea o como una placa multinodular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#41;&#44; y de manera menos frecuente como una lesi&#243;n multifocal o diseminada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46; Se han descrito casos pediculados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lesi&#243;n es asintom&#225;tica y el paciente consulta al m&#233;dico por el r&#225;pido crecimiento del tumor en semanas o meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El tama&#241;o medio de la tumoraci&#243;n es de 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm al establecer el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;33&#44;39&#8211;41</span></a>&#46; En lesiones de gran tama&#241;o en ocasiones se observa la presencia de un halo inflamatorio eritematoso peritumoral&#46; En la histolog&#237;a de estas &#225;reas no se observa infiltrado inflamatorio&#44; y s&#237; la presencia de invasi&#243;n vascular&#46; Por tanto&#44; la presencia de este halo es un signo cl&#237;nico de mal pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM es m&#225;s frecuente en &#225;reas fotoexpuestas&#44; pero puede asentar en cualquier &#225;rea cut&#225;nea o mucosa&#46; Su localizaci&#243;n m&#225;s frecuente es la cabeza y el cuello en alrededor de un 50&#37;&#44; seguido de las extremidades en un 40&#37; y un 10&#37; en el tronco y en los gl&#250;teos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;35&#44;42&#44;43</span></a>&#46; La regi&#243;n periorbitaria es una localizaci&#243;n muy frecuente &#40;10&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#41;&#44; y en esta localizaci&#243;n se suele confundir con un proceso benigno tipo quiste o chalazi&#243;n&#46; En raras ocasiones se ha descrito en zonas no expuestas como la mucosa genital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#44; perianal y orofar&#237;ngea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n publicados casos de CCM localizados en ganglio en ausencia de tumor primario en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Cabe destacar que estos CCM primarios nodales se encuentran asociados a un mejor pron&#243;stico que los primarios cut&#225;neos con afectaci&#243;n ganglionar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito casos de CCM que regresan de manera parcial o total de forma espont&#225;nea o tras la realizaci&#243;n de una biopsia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos casos se diagnostican CCM <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> o de peque&#241;o tama&#241;o &#40;Baby Merkel&#41; en el seguimiento de pacientes con carcinomas basocelulares o epidermoides&#44; o como hallazgo incidental en piezas quir&#250;rgicas de otros tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">51&#8211;54</span></a>&#46; En estos casos el pron&#243;stico es mejor&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM puede parecer en su inicio una lesi&#243;n benigna y demorar as&#237; el tratamiento&#44; por lo que se ha definido el acr&#243;nimo &#171;AEIOU&#187; &#40;<span class="elsevierStyleItalic">A</span>sintom&#225;tico&#44; <span class="elsevierStyleItalic">E</span>xpansi&#243;n r&#225;pida&#44; <span class="elsevierStyleItalic">I</span>nmunosupresi&#243;n&#44; mayores de 50 a&#241;os <span class="elsevierStyleItalic">&#8212;Old&#8212;</span> y exposici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">U</span>ltravioleta&#41; en un intento de resumir las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas m&#225;s importantes de dicho tumor&#44; y de esa forma no retrasar el diagn&#243;stico&#46; La sospecha diagn&#243;stica inicial de CCM generalmente no se plantea como primera opci&#243;n&#44; solamente en un 1&#37; de todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial cl&#237;nico es muy variado e incluye tanto lesiones benignas &#40;quiste epid&#233;rmico&#44; dermatofiborma&#44; fibroma&#44; angioma y chalazi&#243;n&#41; como malignas &#40;carcinoma espinocelular&#44; melanoma amelan&#243;tico&#44; met&#225;stasis cut&#225;neas de otros tumores&#44; linfomas&#44; carcinoma basocelular&#44; queratoacantoma y tumores anexiales&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dermatoscopia no es caracter&#237;stica en el CCM&#44; pero se ha descrito la presencia de estructuras rosadas lechosas en zonas con desorganizaci&#243;n arquitectural y la presencia de vasos arboriformes que deben hacer sospechar una lesi&#243;n maligna&#44; y entre ellas el CCM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Histolog&#237;a</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Macrosc&#243;picamente es un tumor bien delimitado&#44; no encapsulado&#44; firme y homog&#233;neo&#46; Microsc&#243;picamente es una lesi&#243;n d&#233;rmica constituida por grupos de c&#233;lulas redondas&#44; bas&#243;filas&#44; monomorfas&#44; con n&#250;cleos grandes vesiculosos con cromatina fina y granular&#44; que se conoce como &#171;en sal y pimienta&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Es frecuente observar &#225;reas necr&#243;ticas&#44; n&#250;cleos picn&#243;ticos y abundantes figuras mit&#243;sicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D&#41;&#46; La invasi&#243;n vascular es com&#250;n&#44; al igual que la presencia de un infiltrado inflamatorio abundante alrededor del tumor formado por linfocitos y c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; y en ocasiones se observa infiltrado inflamatorio intratumoral&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente existe una zona de separaci&#243;n del tumor con la epidermis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; solo se encuentra ulceraci&#243;n de la epidermis en aproximadamente un 15&#37; de los casos y menos de un 10&#37; de los CCM presentan afectaci&#243;n epid&#233;rmica &#40;epidermotropismo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;59</span></a>&#46; Excepcionalmente se han descrito casos confinados exclusivamente a la epidermis &#40;CCM <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;60</span></a> o con m&#237;nima afectaci&#243;n d&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; En la epidermis puede formar agregados o adoptar un patr&#243;n pagetoide que puede imitar a otros tumores de crecimiento intraepid&#233;rmico como el melanoma&#44; la micosis fungoide&#44; la enfermedad de Bowen o la enfermedad de Paget<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta tumoraci&#243;n se han descrito diferentes patrones histol&#243;gicos &#40;patr&#243;n trabecular&#44; nodular y difuso&#41; sin implicaciones pron&#243;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; El patr&#243;n trabecular descrito por Toker en 1972<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; es poco frecuente y suele estar limitado a la periferia de la lesi&#243;n&#46; Se caracteriza porque las c&#233;lulas se organizan en trab&#233;culas separadas por un estroma fibroso&#44; y estas c&#233;lulas se encuentran apiladas dando un aspecto compacto&#44; con formaci&#243;n de estructuras que recuerdan a gl&#225;ndulas y rosetas&#46; El patr&#243;n m&#225;s frecuente es el nodular&#44; y se caracteriza porque las c&#233;lulas se disponen formando n&#243;dulos s&#243;lidos&#46; El aspecto general de este patr&#243;n recuerda bastante al de un linfoma&#46; El patr&#243;n difuso se caracteriza por un infiltrado de c&#233;lulas peque&#241;as&#44; en s&#225;bana&#44; separadas por un estroma abundante&#46; La actividad mit&#243;tica es muy alta y existen grandes &#225;reas de necrosis&#46; En este caso el aspecto es similar al carcinoma de c&#233;lulas peque&#241;as del pulm&#243;n&#46; Es muy frecuente encontrar varios de estos patrones dentro de un mismo tumor&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera excepcional se ha descrito CCM con patrones de diferenciaci&#243;n divergente en el 5&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; El patr&#243;n con diferenciaci&#243;n glandular ecrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a> se confirma por la expresi&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de CK7 y CEA&#46; Tambi&#233;n se han descrito casos con diferenciaci&#243;n escamosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; melanoc&#237;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; muscular y otros con patro¿n de &#171;linfoepitelioma&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Estos casos con infiltracio¿n linfoide se han relacionado con la regresio¿n tumoral&#46; La diferenciaci&#243;n sarcomatosa puede ser de tipo &#171;fibrosarcomatosa&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; &#171;leiomiosarcomatosa&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; &#171;rabdomiosarcomatosa&#187; o &#171;fibroxantoma at&#237;pico&#187; con la presencia de c&#233;lulas gigantes multinucleadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En algunos casos se ha descrito&#44; incluso&#44; CCM con diferenciacio¿n glandular&#44; escamosa y melanoci¿tica en un mismo tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Su capacidad para diferenciarse hacia otras l&#237;neas celulares ir&#237;a a favor de un origen a partir de c&#233;lulas madre pluripotenciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a> y no de la teor&#237;a cl&#225;sica de que procede de las c&#233;lulas de Merkel de la epidermis&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCM se presenta hasta en un 15&#37; de los casos en colisi&#243;n con otro tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El m&#225;s frecuente es el carcinoma de c&#233;lulas escamosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; y tambi&#233;n se ha reportado la asociaci&#243;n con queratosis act&#237;nica&#44; enfermedad de Bowen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> y carcinoma basocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; De manera anecd&#243;tica se ha descrito la asociaci&#243;n con quiste epid&#233;rmico&#44; quiste tricol&#233;mico&#44; tricoblastoma&#44; poroma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0875"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> y lentigo maligno&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ocasiones se ha descrito la regresi&#243;n espont&#225;nea del tumor&#44; pero el mecanismo por el que esto ocurre es desconocido&#46; Takenaka et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0880"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> han sugerido un potencial efecto al realizar la biopsia mediante la estimulaci&#243;n del sistema inmune&#46; Histol&#243;gicamente la zona de regresi&#243;n muestra infiltrado linfocitario perivascular&#44; fundamentalmente de fenotipo CD8 y fibrosis&#46; Se ha sugerido que los mecanismos de defensa inmunol&#243;gica del hu&#233;sped son determinantes en el proceso del CCM&#44; lo cual abre la posibilidad de aplicaci&#243;n de terapia inmunol&#243;gica en el futuro&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se detallan aquellos aspectos histol&#243;gicos que deber&#237;an estar reflejados en el informe anatomopatol&#243;gico ante un diagn&#243;stico de CCM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0885"><span class="elsevierStyleSup">76&#8211;78</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Inmunohistoqu&#237;mica</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio inmunohistoqu&#237;mico ayuda en el diagn&#243;stico de CCM&#44; porque se trata de un carcinoma neuroendocrino&#44; y presenta una expresi&#243;n conjunta de citoqueratinas y marcadores neuroendocrinos&#46; Se ha descrito un riesgo de error en el diagn&#243;stico de alrededor del 66&#37; si se utiliza solo la microscopia &#243;ptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los CCM se marcan positivamente para las citoqueratinas de bajo peso molecular &#40;CK8&#44; 18&#44; 19 y 20&#41;&#44; mientras que las citoqueratinas de alto peso molecular &#40;CK7&#41; no se expresan&#46; En la mayor&#237;a de los estudios publicados consideran muy &#250;til valorar la expresi&#243;n de la CK20 y la CK7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#44; que es positiva en la primera y negativa en la segunda en el 90&#37; de los casos&#46; La CK20 presenta una tinci&#243;n citoplasm&#225;tica paranuclear&#44; en motas&#44; muy caracter&#237;stica <span class="elsevierStyleItalic">&#40;dot-like&#41;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; y es uno de los principales pilares para su diagn&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; hay que se&#241;alar que la ausencia de positividad para CK20 no descarta el diagn&#243;stico de CCM&#46; Incluso se han descrito casos que presentan positivad para CK7 y negatividad para CK20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los marcadores neuroendocrinos la enolasa neuronal espec&#237;fica es muy sensible&#44; pero poco espec&#237;fica&#44; ya que aparece en otras neoplasias &#40;melanoma&#44; otros tumores neuroendocrinos y carcinoma de pulm&#243;n de c&#233;lulas peque&#241;as&#41;&#46; La cromogranina y la sinaptofisina son prote&#237;nas presentes en los gr&#225;nulos neurosecretores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#44; y expresan una tinci&#243;n citoplasm&#225;tica t&#237;pica en c&#250;mulos globulares del 100&#37; cromogranina B&#44; 72&#37; cromogranina A y 50&#37; sinaptofisina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;82&#44;83</span></a>&#46; En este sentido cabe rese&#241;ar la inmunotinci&#243;n para CD56&#44; una glucoprote&#237;na presente en las c&#233;lulas neuroendocrinas y cuya expresi&#243;n citoplasm&#225;tica se ha descrito en aproximadamente el 94&#37; de los CCM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial histol&#243;gico se debe realizar con otros tumores de c&#233;lulas redondas y peque&#241;as&#44; principalmente con met&#225;stasis cut&#225;nea de carcinoma de pulm&#243;n de c&#233;lulas peque&#241;as&#44; carcinoma epidermoide poco diferenciado&#44; un linfoma o un melanoma anapl&#225;sico de c&#233;lulas redondas&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se recogen los principales diagn&#243;sticos diferenciales y las principales t&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas utilizadas&#46; El diagn&#243;stico definitivo de CCM requiere negatividad para la prote&#237;na S-100&#44; ant&#237;geno com&#250;n leucocitario y citoqueratinas de alto peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">85&#44;86</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de membrana del CD99 es caracter&#237;stica del sarcoma de Ewing&#46; Sin embargo&#44; en varias series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;87</span></a> un 40-55&#37; de los CCM eran positivos para CD99&#44; aunque a nivel citopl&#225;smico&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor de trascripci&#243;n tiroidea &#40;TTF-1&#41; es una prote&#237;na nuclear que interviene en la activaci&#243;n de la trascripci&#243;n durante la embriog&#233;nesis en el tiroides y el epitelio respiratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0945"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Es t&#237;picamente positivo en el c&#225;ncer de pulm&#243;n y tiroides y negativo en el CCM&#44; de modo que se considera m&#225;s espec&#237;fica del CCM la negatividad del TTF-1 que la positividad para CK20&#44; ya que la CK20 puede ser negativa hasta en un 20&#37; de los casos&#44; mientras que el CCM pr&#225;cticamente nunca expresa el TTF-1 &#40;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">89&#8211;91</span></a>&#46; Estudios recientes han encontrado la utilidad del MASH1&#44; un gen relacionado con el desarrollo embriol&#243;gico de c&#233;lulas del cerebro y del sistema neuroendocrino&#44; en el diagn&#243;stico diferencial entre las met&#225;stasis cut&#225;neas por un carcinoma de c&#233;lulas peque&#241;as del pulm&#243;n y el CCM&#44; sobre todo en casos raros positivos para TTF-1&#46; El CCM no expresa MASH1&#44; mientras que el 83&#37; de carcinomas de c&#233;lulas peque&#241;as del pulm&#243;n resultan positivos para este marcador<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span></a>&#46; De este modo&#44; una combinaci&#243;n de TTF-1&#44; MASH1 y CK 20 deber&#237;a proporcionar la mayor sensibilidad y especificidad para distinguir entre CCM y otros carcinomas de c&#233;lulas peque&#241;as&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la detecci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de filamentos intermedios&#44; fundamentalmente CK20<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y marcadores neuroendocrinos como CD56&#44; cromogranina o sinaptofisina&#44; y la ausencia de expresi&#243;n de TTF1&#44; MASH1&#44; CK7&#44; prote&#237;na S-100 y ant&#237;geno leucocitario com&#250;n &#40;ALC&#41; es &#250;til en diferenciar CCM de otros tumores de c&#233;lulas redondas y azules de la piel &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estudio ultraestructural</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microscopia electr&#243;nica ha tenido un papel clave en el conocimiento de este tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#44; pero en la actualidad no se solicita&#44; puesto que la microscopia &#243;ptica y la inmunohistoqu&#237;mica son suficientes para el diagn&#243;stico&#46; Las c&#233;lulas del CCM presentan las mismas caracter&#237;sticas que las c&#233;lulas de Merkel&#44; un n&#250;cleo lobulado y m&#250;ltiples peque&#241;os nucl&#233;olos&#46; Dentro del citoplasma se aprecian abundantes ribosomas y un aparato de Golgi prominente&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos elementos ultraestructurales son caracter&#237;sticos de la c&#233;lula del CCM&#58; los filamentos intermedios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41; y los gr&#225;nulos electrodensos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Caracter&#237;sticamente los gr&#225;nulos electrodensos intracitoplasm&#225;ticos son de entre 100 y 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm de di&#225;metro&#46; El carcinoma de c&#233;lulas peque&#241;as de pulm&#243;n y otros carcinomas del sistema neuroendocrino tambi&#233;n presentan gr&#225;nulos electrodensos&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor del citoplasma de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas tambi&#233;n se aprecian agregados paranucleares de filamentos intermedios o cuerpos fibrosos&#46; Los filamentos intermedios se disponen en el carcinoma de c&#233;lulas peque&#241;as de pulm&#243;n en una posici&#243;n perinuclear&#44; a diferencia del CCM que es t&#237;picamente paranuclear&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Estudio citogen&#233;tico y molecular</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen alteraciones citogen&#233;ticas en un 30-47&#37; de los CCM&#44; fundamentalmente en el cromosoma 1 y tambi&#233;n en los cromosomas 3&#44; 11 y 13<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Estudios de hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada encuentran ganancias y p&#233;rdidas muy similares a las observadas en el c&#225;ncer de pulm&#243;n de c&#233;lulas peque&#241;as&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito alteraciones en el oncog&#233;n bcl-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0985"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a> y mutaciones del gen P53<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#44; que podr&#237;an estar en relaci&#243;n con la progresi&#243;n y una mayor agresividad del tumor&#46; Parece ser que el n&#250;mero de mutaciones som&#225;ticas en el CCM est&#225; inversamente relacionado con la presencia del virus de polioma&#46; Las muestras poliomavirus positivas presentan pocas mutaciones y las muestras poliomavirus negativas tienen una gran cantidad de mutaciones y una firma mutacional &#40;RB y P53&#41; que se corresponde con las mutaciones observadas en el c&#225;ncer de c&#233;lulas peque&#241;as de pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estadificaci&#243;n</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinar el estadio de los pacientes con CCM tiene gran importancia para establecer el pron&#243;stico y tratamiento m&#225;s adecuado&#46; Cl&#225;sicamente la estadificaci&#243;n se realizaba de manera sencilla seg&#250;n el sistema descrito por Yiengpruksawan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#58; estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> enfermedad localizada en la piel &#40;IA-lesi&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#59; IB-lesi&#243;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#59; estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> enfermedad ganglionar regional&#59; estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> enfermedad metast&#225;sica&#46; En el a&#241;o 2010 la <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committee on Cancer</span> propone una nueva estadificaci&#243;n m&#225;s completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; basada en el an&#225;lisis de m&#225;s de 4&#46;000 casos&#46; En ella se pone de manifiesto la importancia del tama&#241;o tumoral &#40;T&#41; y el conocimiento del estado de los ganglios linf&#225;ticos regionales &#40;N&#41; y met&#225;stasis &#40;M&#41; en relaci&#243;n con la supervivencia&#46; Seg&#250;n esta clasificaci&#243;n existen 4 estadios cl&#237;nicos en el momento del diagn&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Los primeros 2 estadios corresponden a pacientes con la enfermedad localizada &#250;nicamente en la piel&#44; el tercer estadio incluye pacientes con afectaci&#243;n de los ganglios regionales&#44; y el cuarto estadio refleja diseminaci&#243;n metast&#225;sica&#46; Los pacientes con verdadera enfermedad local &#40;estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; tienen alrededor del 50&#37; de probabilidades de sobrevivir a los 5 a&#241;os&#44; porcentaje que decrece a menos del 20&#37; cuando existe enfermedad metast&#225;sica &#40;estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; El tama&#241;o tumoral es el factor pron&#243;stico m&#225;s importante cuando el tumor est&#225; localizado solo en la piel &#40;estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41;&#46; La mayor&#237;a de estudios encuentran que los CCM con un tama&#241;o superior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm presentan peor pron&#243;stico &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0890"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no se ha visto que existan diferencias significativas entre un tama&#241;o &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm-&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 &#40;T2&#41; y &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;T3&#41; y&#44; por eso&#44; ambos se incluyen en el mismo estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; No obstante&#44; independientemente del tama&#241;o tumoral&#44; si la lesi&#243;n de la piel invade la fascia&#44; el m&#250;sculo&#44; el hueso o el cart&#237;lago pasa a considerarse un T4 y s&#237; que implica un peor pron&#243;stico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la nueva clasificaci&#243;n se distingue si la ausencia de afectaci&#243;n ganglionar est&#225; confirmada mediante estudio anatomopatol&#243;gico &#40;pN0&#41; o no lo est&#225; &#40;cN0&#41; y su negatividad se establece solo por criterios cl&#237;nicos y radiol&#243;gicos&#46; Esta distinci&#243;n entre cl&#237;nica e histolog&#237;a es muy importante&#44; pues hasta un tercio de los pacientes con aparente enfermedad local presentan met&#225;stasis ocultas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; No obstante&#44; la presencia de micromet&#225;stasis &#40;N1a&#41; implica un pron&#243;stico mucho mejor &#40;42&#37; de supervivencia a los 5 a&#241;os&#41; que las macromet&#225;stasis &#40;N1b&#41; &#40;26&#37; de supervivencia a los 5 a&#241;os&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que comienzan con enfermedad metast&#225;sica al diagn&#243;stico presentan una supervivencia aproximada del 44&#37; al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; La nueva clasificaci&#243;n realiza categor&#237;as en funci&#243;n del lugar de la met&#225;stasis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>&#41;&#44; sin embargo la localizaci&#243;n de la met&#225;stasis no diferencia la supervivencia&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo de procedimiento &#40;biopsia&#44; ex&#233;resis&#59; reex&#233;resis&#44; otra&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tumor macrosc&#243;pico &#40;presente o ausente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Localizaci&#243;n tumoral&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tama&#241;o tumoral &#40;cm&#41;&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Grosor tumoral &#40;mm&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#225;rgenes &#40;laterales y profundos&#47;afectados o libres&#41; &#40;distancia&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Invasi&#243;n linfovascular &#40;presente o ausente&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Invasi&#243;n de m&#250;sculo&#44; hueso&#44; fascia o cart&#237;lago&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#205;ndice mit&#243;tico &#40;por mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infiltrado linfocitario peritumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;presencia o ausencia&#41; &#40;denso o no denso&#41; &#40;tipo celular de infiltrado&#58; linfocitario&#44; plasmocitario&#44; otro&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infiltrado linfocitario intratumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;presencia o ausencia&#41; &#40;denso o no denso&#41; &#40;tipo celular de infiltrado&#58; linfocitario&#44; plasmocitario&#44; otro&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Patr&#243;n de crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;nodular o infiltrativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Presencia de diferenciaci&#243;n divergente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#58; escamosa&#44; ecrina&#44; melanoc&#237;tica&#44; sarcomatosa&#44; otra&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Presencia de otro tumor asociado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> &#40;carcinoma escamoso&#44; carcinoma basocelular&#44; queratosis act&#237;nica&#44; otro&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#233;cnicas inmunohistoqu&#237;micas&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CKAE1&#47;AE3 &#40;positivo &#91;&#95;&#95;&#95;&#95;&#37;&#93;&#44; negativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CK20 &#40;positivo &#91;&#95;&#95;&#95;&#95;&#37;&#93;&#44; negativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CK7 &#40;positivo &#91;&#95;&#95;&#95;&#95;&#37;&#93;&#44; negativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cromogranina &#40;positivo &#91;&#95;&#95;&#95;&#95;&#37;&#93;&#44; negativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sinaptofisina &#40;positivo &#91;&#95;&#95;&#95;&#95;&#37;&#93;&#44; negativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD56 &#40;positivo &#91;&#95;&#95;&#95;&#95;&#37;&#93;&#44; negativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TTF1 &#40;positivo &#91;&#95;&#95;&#95;&#95;&#37;&#93;&#44; negativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ganglio</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo de procedimiento &#40;ganglio centinela&#44; linfadenectom&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Localizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diagn&#243;stico con hematoxilina&#58; positivo&#44; negativo&#44; equ&#237;voco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diagn&#243;stico con inmunohistoqu&#237;mica&#58; positivo&#44; negativo&#44; equ&#237;voco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#233;cnica inmunohistoqu&#237;mica empleada&#58; &#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#250;mero de ganglios &#40;total&#41;&#58;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95; y n&#250;mero de ganglios afectos&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Carga tumoral &#40;porcentaje &#225;rea afecta y tama&#241;o del foco metast&#225;sico m&#225;s grande&#95;&#95;&#95;&#95;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Localizaci&#243;n de la met&#225;stasis&#58; subcapsular&#44; par&#233;nquima&#44; centro germinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Extensi&#243;n extranodal &#40;presente&#44; ausente&#44; equ&#237;voco&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Estadificaci&#243;n patol&#243;gica &#40;pTNM&#41;&#58;</span>&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&#95;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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          "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">&#43;<span class="elsevierStyleMonospace">&#47;</span>-&#58; el CCM y el carcinoma de c&#233;lulas peque&#241;as de pulm&#243;n expresan CD99 a nivel citoplasm&#225;tico pero no de membrana&#59; CK&#58; citoqueratinas &#40;AE1&#47;AE3&#41;&#59; Cr&#58; cromogranina&#59; LCA&#58; ant&#237;geno leucocitario com&#250;n&#59; MASH1&#58; en humanos el gen que codifica es ASCL1 &#40;mammalian achaete-scute hololog&#41;&#59; TTF-1&#58; factor de transcripci&#243;n del tiroides&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tumor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CK20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CK7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TTF-1&#47;MASH1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CD56&#47;Cr&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">LCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S-100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">CD99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carcinoma de Merkel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#47;-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Carcinoma de c&#233;lulas peque&#241;as de pulm&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&#47;-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linfoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Melanona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sarcoma de Ewing&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tx&#44; el tumor primario no puede ser evaluado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nx&#44; La afectaci&#243;n ganglionar no puede ser evaluada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Mx&#44; las met&#225;stasis no pueden ser evaluadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T0&#44; no hay evidencia de tumor primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N0&#44; no hay afectaci&#243;n ganglionar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&#44; no hay met&#225;stasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tis&#44; tumor primario <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-cN0&#44; no hay afectaci&#243;n ganglionar detectada cl&#237;nicamente &#40;inspecci&#243;n&#44; palpaci&#243;n y&#47;o radiolog&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M1&#44; met&#225;stasis a distancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T1&#44; tumor primario &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-pN0&#44; no hay afectaci&#243;n ganglionar detectada tras estudio anatomopatol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-M1a&#44; met&#225;stasis a la piel&#44; tejido celular subcut&#225;neo o ganglios linf&#225;ticos a distancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T2&#44; tumor primario &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2-&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-pNx&#44; ganglios no estudiados histol&#243;gicamente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-M1b&#44; met&#225;stasis al pulm&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T3&#44; tumor primario &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N1a&#44; micromet&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-M1c&#44; met&#225;stasis en otras v&#237;sceras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">T4&#44; tumor primario afectando el hueso&#44; el m&#250;sculo&#44; la fascia o el cart&#237;lago&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N1b&#44; macromet&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N2&#44; met&#225;stasis en tr&#225;nsito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tumor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ganglios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Met&#225;stasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia a 5 a&#241;os &#40;&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">100&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">pN0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">cN0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">60&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IIA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T2&#47;T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">pN0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T2&#47;T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">cN0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IIC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IIIA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cualquier T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N1a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IIIB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cualquier T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N1b&#47;N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cualquier T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cualquier N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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