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est&#225; infraestimada&#44; con tasas de incidencia en CBC de 113&#47;100&#46;000 personas&#47;a&#241;o y en el caso del CEC de 38&#47;100&#46;000 personas&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a la cirug&#237;a es el tratamiento m&#225;s utilizado&#44; y en la mayor&#237;a de los casos curativa&#46; Sin embargo&#44; en un 15&#44;7&#37; de los CCNM los m&#225;rgenes son positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; y en el caso de escisiones quir&#250;rgicas completas las tasas de recurrencia son del 4&#44;2&#37;&#44; alcanzando porcentajes m&#225;s bajos con m&#225;rgenes amplios&#44; dando lugar a grandes defectos quir&#250;rgicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el CCNM&#44; como ya hemos comentado en la primera parte de esta revisi&#243;n&#44; disponemos adem&#225;s de la cirug&#237;a de un amplio abanico de opciones terap&#233;uticas que ha crecido en los &#250;ltimos a&#241;os a expensas de los tratamientos t&#243;picos y&#44; recientemente&#44; de aquellos dirigidos frente a las diferentes dianas terap&#233;uticas como son vismodegib o cetuximab&#44; sin olvidarnos de las que previamente dispon&#237;amos como la terapia fotodin&#225;mica &#40;TFD&#41;&#44; la radioterapia o incluso los quimioter&#225;picos intralesionales&#46; Una de las principales causas de fracaso de los tratamientos disponibles en oncolog&#237;a es la resistencia a los diferentes tratamientos disponibles&#46; El estudio de las diferencias cl&#237;nicas&#44; histol&#243;gicas y biol&#243;gicas del CCNM en su respuesta a los diferentes tratamientos nos ayuda a conocer mejor su mecanismo de acci&#243;n&#44; as&#237; como a aumentar su eficacia y eficiencia permitiendo la selecci&#243;n de los pacientes con mayores probabilidades de respuesta a la misma&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se exponen los principales mecanismos implicados en la resistencia a estos f&#225;rmacos&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los descritos en TFD&#44; vismodegib y cetuximab&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resistencia a terapia fotodin&#225;mica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TFD se fundamenta en las propiedades fotosensibilizantes de algunos compuestos que se activan con la luz y que&#44; en presencia de ox&#237;geno molecular &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; generan especies reactivas de ox&#237;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">reactive oxygen species</span> &#91;ROS&#93;&#41; responsables de la muerte celular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En ella participan 3 componentes b&#225;sicos&#58; un compuesto fotosensibilizador &#40;FS&#41;&#44; luz y O<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las propiedades antitumorales de la TFD derivan de los efectos citot&#243;xicos directos sobre las c&#233;lulas tumorales&#44; e indirectos debido a su acci&#243;n sobre el estroma del tumor&#46; Adem&#225;s&#44; tras el tratamiento se produce inflamaci&#243;n y respuesta inmune contra el tumor&#44; fundamental para lograr el control tumoral a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales compuestos aprobados en oncolog&#237;a dermatol&#243;gica en Europa son el &#225;cido 5-aminolevul&#237;nico &#40;ALA &#8212;Ameluz<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#8212;&#41; y su derivado metilado &#40;MAL &#8212;Metvix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#8212;&#41;&#46; Ambos son precursores del FS end&#243;geno protoporfirina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ix</span> &#40;PpIX&#41;&#44; metabolito de la ruta hemo&#46; Esta ruta est&#225; sujeta a un control <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> negativo&#44; de manera que si se administra ALA o MAL ex&#243;genamente se acumula PpIX en las c&#233;lulas tumorales&#46; El MAL est&#225; aprobado en Espa&#241;a para el tratamiento de QA&#44; EB y para los CBC superficiales y nodulares menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de profundidad&#44; mientras que el ALA solo lo est&#225; para las QA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las ventajas de la TFD destacan las altas tasas de respuesta completa&#44; a los 3 meses del 91&#37; y a los 5 a&#241;os del 76&#37; en el CBC&#44; y a los 3 meses del 86&#37; al 93&#37; y a los 24 meses del 68&#37; al 71&#37; para la EB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En el caso de las QA una &#250;nica sesi&#243;n de TFD con ALA &#40;Levulan<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> y Kerastick<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; obtiene tasas de curaci&#243;n del 76&#37; y 72&#37; al mes y al segundo mes del tratamiento respectivamente&#44; aumentando al 86&#37; cuando se administran 2 sesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En el caso de la TFD con MAL &#40;Metvix<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41; las tasas de respuesta por lesi&#243;n a los 3 meses oscilan entre el 69&#37; y el 91&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la TFD con MAL presenta bajas tasas de recurrencia&#44; un 15&#37; de los CBC recidivan a los 24 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; mientras que en el caso de la EB y las QA un 5&#37; y un 25&#37; recidivan a los 12 meses respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras ventajas son la posibilidad de combinar con otras terapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; repetir el tratamiento cuando fuera necesario y todo ello con un excelente resultado cosm&#233;tico y una gran satisfacci&#243;n por parte del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; como limitaciones est&#225;n el dolor durante la iluminaci&#243;n&#44; la capacidad de penetraci&#243;n tanto del fotosensibilizante como de la luz y la posibilidad de aparici&#243;n de resistencia&#44; encontrando ocasionalmente tumores refractarios al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen factores cl&#237;nicos asociados a la resistencia a la TFD&#44; como el grosor del tumor que ha sido el factor limitante m&#225;s estudiado&#44; especialmente en el tratamiento del carcinoma basocelular&#46; McKay et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> observaron que un tumor mayor de 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de grosor ten&#237;a m&#225;s posibilidades de recidivar&#46; Las gu&#237;as terap&#233;uticas recomiendan no usar TFD en CBC nodulares de m&#225;s de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de grosor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a las variantes histol&#243;gicas de los CBC&#44; los pigmentados son m&#225;s dif&#237;ciles de tratar&#44; ya que la melanina absorbe la luz&#44; dejando la parte m&#225;s profunda del tumor sin la suficiente luz para realizar la reacci&#243;n fotodin&#225;mica&#44; pudiendo dar lugar a tumores resistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La variante histol&#243;gica morfeiforme y la infiltrante&#44; debido al aumento del col&#225;geno y a los cordones de c&#233;lulas que infiltran el tejido conectivo&#44; lo hace m&#225;s resistente a la penetraci&#243;n del fotosensibilizante&#44; por eso la TFD no tiene indicaci&#243;n en este tipo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Otros factores que influyen son la ulceraci&#243;n&#44; comprob&#225;ndose que puede ser un predictor negativo de la respuesta&#44; al igual que el patr&#243;n infiltrativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y la hiperqueratosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n algunos autores el tama&#241;o tumoral gigante o superior a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en el caso del CBC puede ser un predictor de mala respuesta a la TFD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen m&#225;s estudios que apoyan la hip&#243;tesis de que el di&#225;metro tumoral no afecta a la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&#46; En el caso de la EB&#44; Calzavara-Pinton et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> comprobaron que el di&#225;metro de la lesi&#243;n no es un predictor de la respuesta final&#44; sin embargo se asocia a reca&#237;da&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Localizaciones como la cara o el cuero cabelludo tienen tasas m&#225;s bajas de respuesta completa en el CBC que el tronco&#47;cuello &#40;a los 24 meses 54&#37; vs&#46; 88&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Y dentro de la cara&#44; en la zona H las tasas de respuesta completa son m&#225;s desfavorables&#44; independientemente del tama&#241;o tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Sin embargo&#44; respecto a las queratosis act&#237;nicas&#44; en estudios comparativos entre TFD vs&#46; crioterapia las situadas en las extremidades parecen ser m&#225;s resistentes a MAL-TFD que las ubicadas en la cara o en el cuero cabelludo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero no solo los factores cl&#237;nicos pueden limitar la eficacia&#59; se sabe que las c&#233;lulas tumorales no siempre responden al estr&#233;s oxidativo generado por el tratamiento fotodin&#225;mico&#46; Estas c&#233;lulas ser&#237;an las responsables de las recidivas que podr&#237;an progresar a situaciones m&#225;s agresivas&#46; De forma general&#44; el proceso de resistencia puede deberse a factores tanto intr&#237;nsecos a las c&#233;lulas tumorales como extr&#237;nsecos&#44; en los que el ambiente tumoral desempe&#241;a un papel relevante en la respuesta a la TFD al proporcionar gradientes de factores de se&#241;alizaci&#243;n&#44; ox&#237;geno y metabolitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resistencia a nivel intr&#237;nseco puede ser debida a un complejo conjunto de factores&#44; incluyendo los relacionados con la expresi&#243;n de genes implicados en la propia g&#233;nesis del CCNM y los derivados del proceso fotodin&#225;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En este sentido&#44; las mutaciones en el ADN ocasionadas por la luz UV en los genes supresores de tumores&#44; como p53&#44; son frecuentes&#44; habi&#233;ndose descrito como eventos tempranos en la carcinog&#233;nesis cut&#225;nea en un 50&#37; de CBC y QA&#44; y en un 90&#37; de CCE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha descrito sobreexpresi&#243;n de ciclina D1 en casi la mitad de QA&#44; modificaciones de la v&#237;a Wnt&#47;B-catenina &#40;implicada en CCE&#41; y mutaciones en el gen PTCH1 &#40;que codifica para el receptor de prote&#237;nas Hedgehog &#91;Hh&#93;&#41; en CBC&#44; lo que podr&#237;a afectar a la respuesta a la TFD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concentraci&#243;n intracelular del f&#225;rmaco es un mecanismo a destacar&#44; y viene regulada por transportadores&#44; como la glucoprote&#237;na-P &#40;Pgp&#41;&#44; que se encarga de expulsar el f&#225;rmaco al medio&#46; Existen estudios en l&#237;neas celulares de morfolog&#237;a epitelial&#58; MA104 &#40;poblaci&#243;n clonal proveniente de ri&#241;&#243;n de mono verde africano &#8212;<span class="elsevierStyleItalic">Cercopithecus aethiops</span>&#8212;&#41;&#44; MDCK 60 y en c&#233;lulas de leucemia mieloide cr&#243;nica K562&#44; resistentes a TFD obtenidas mediante m&#250;ltiples ciclos de tratamiento&#44; en las que existe una sobreexpresi&#243;n de Pgp&#44; mientras que en otros estudios no se ha encontrado dicha sobreexpresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">40&#8211;44</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estr&#233;s oxidativo ocasionado por la TFD activa cascadas de se&#241;alizaci&#243;n implicadas en supervivencia&#44; proliferaci&#243;n e inhibici&#243;n de la apoptosis&#44; mediadas por la prote&#237;na quinasa B &#40;PKB&#47;Akt&#41;&#44; el factor nuclear k &#40;NF-kB&#41;&#44; la prote&#237;na quinasa activada por mit&#243;genos &#40;MAPK&#41;&#44; la fosfatidil inositol-3 quinasa &#40;PI3K&#41; y la ciclooxigenasa 2 &#40;COX-2&#41;&#44; adem&#225;s de genes implicados en la ruta de respuesta antioxidante&#44; como el factor relacionado con el factor nuclear eritroide 2 &#40;Nrf2&#41;&#46; La COX-2&#44; que participa en la s&#237;ntesis de prostaglandinas &#40;PGE&#41; y procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a> est&#225; sobreexpresada en CCNM y se considera un marcador precoz de da&#241;o act&#237;nico&#46; Las v&#237;as MAPK pueden ser activadas por el tratamiento fotodin&#225;mico y tener un papel relevante en el proceso de resistencia a TFD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; tras la TFD se activa la ruta relacionada con Nrf2&#44; el regulador principal de respuesta celular a procesos oxidativos&#46; Nrf2 activa la transcripci&#243;n de genes que tienen un elemento ARE en sus promotores&#44; como la glutati&#243;n transferasa &#40;GSH&#41;&#44; la NADP &#40;H&#41; quinona oxidorreductasa 1 &#40;NQO1&#41;&#44; la hemooxigenasa 1 y la super&#243;xido dismutasa&#44; entre otras&#46; Todas ellas tendr&#237;an un papel fundamental neutralizando las ROS y promoviendo la detoxificaci&#243;n&#44; lo que podr&#237;a favorecer la resistencia a TFD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n existen diversos estudios que relacionan la autofagia mediante la reducci&#243;n de los mecanismos efectores inmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; as&#237; como prote&#237;nas de adhesi&#243;n celular y del citoesqueleto en la resistencia a TFD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; est&#225; bien establecido en una gran variedad de tumores que el &#243;xido n&#237;trico media la supervivencia celular&#44; el crecimiento&#44; as&#237; como la migraci&#243;n y la invasi&#243;n&#46; La TFD resulta en la inducci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico tanto en el propio tumor como en el micro-entorno&#46; El efecto citoprotector del &#243;xido n&#237;trico inducido por la TFD es el resultado de bajos niveles que activan el NF-kB&#47;Snail YY1&#44; favoreciendo la supervivencia&#47;anti-apoptosis e inhibiendo la <span class="elsevierStyleItalic">Raf kinase inhibitory protein</span>&#44; supresor de supervivencia&#47;pro-apoptosis y met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay muchas publicaciones que analicen los mecanismos por los que se produce la mala respuesta a TFD&#44; y menos a&#250;n en CCNM&#44; pero en los &#250;ltimos a&#241;os esta l&#237;nea de investigaci&#243;n ha generado un inter&#233;s creciente&#46; Diferentes estudios ponen de manifiesto la resistencia a la TFD a nivel precl&#237;nico en modelos celulares y animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">40&#8211;43&#44;52&#8211;54</span></a>&#46; De la misma manera se han descrito resistencia a TFD en pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;55&#44;56</span></a>&#46; Nuestro grupo ha descrito resistencia a TFD con MAL en cultivos de queratinocitos murinos &#40;Pam-212&#41; con activaci&#243;n de la ruta PI3K&#47;Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0895"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Asimismo&#44; se han aislado y caracterizado c&#233;lulas de carcinoma escamoso humano de piel SCC13 resistentes a TFD con activaci&#243;n de la v&#237;a de PI3K&#47;Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0900"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> y MAPK&#47;ERK que parecen estar relacionados con el incremento de la agresividad tumoral tras la TFD en pacientes afectados de CCE invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; se ha descrito un incremento de la proliferaci&#243;n en cultivos celulares mediado por ROS con bajas dosis de TFD con MAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Ello podr&#237;a apoyar el hecho de que en alg&#250;n &#225;rea tumoral que reciba una dosis fotodin&#225;mica insuficiente para destruir las c&#233;lulas tumorales&#44; las bajas dosis de ROS pudieran estimular la proliferaci&#243;n de las mismas&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave&#58;</span></span> entre los diversos mecanismos que se han descrito asociados a resistencias a TFD se encuentran par&#225;metros cl&#237;nicos como el espesor&#44; el tama&#241;o&#44; la localizaci&#243;n&#44; el tipo histol&#243;gico y par&#225;metros moleculares como son&#58; la sobreexpresi&#243;n de Pgp&#59; la alteraci&#243;n en la v&#237;a MAPK&#59; las resistencias tumorales secundarias a Nrf2 y la activaci&#243;n de la transcripci&#243;n de genes que tienen un elemento ARE en sus promotores&#59; la autofagia y la reducci&#243;n de los mecanismos efectores inmunes&#59; y el efecto citoprotector del &#243;xido n&#237;trico inducido por la TFD que activan el NF-kB&#47;Snail YY1 e inhiben la <span class="elsevierStyleItalic">Raf kinase inhibitory protein</span> favoreciendo la superviviencia tumoral&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Resistencia a metotrexato</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato &#40;MTX&#41; intralesional se ha mostrado efectivo en el tratamiento adyuvante a la cirug&#237;a del queratoacantoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0910"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a> y tambi&#233;n del CCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0920"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MTX es un an&#225;logo del &#225;cido f&#243;lico que se une a la dihidrofolato reductasa&#44; provocando la inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de ADN y la posterior muerte celular&#46; En muchas ocasiones los queratoacantomas&#44; dado su r&#225;pido crecimiento&#44; se convierten en grandes tumores que&#44; al tratarlos quir&#250;rgicamente&#44; pueden ocasionar defectos funcionales y cosm&#233;ticos importantes&#46; Annest et al&#46; trataron con MTX &#8212;una media de 2&#44;1 inyecciones durante un promedio de 18 d&#237;as&#8212; una serie de 38 pacientes con queratoacantomas&#44; obteniendo unas tasas de curaci&#243;n del 92&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0925"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La velocidad de crecimiento del queratoacantoma parece determinar su sensibilidad o resistencia al MTX&#46; As&#237;&#44; la sensibilidad es alta al comienzo de la aparici&#243;n del queratoacantoma&#44; mientras que en estadios finales&#44; en los que el crecimiento es m&#225;s lento&#44; no es de gran utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0930"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; aunque no existe un protocolo estandarizado de tratamiento con MTX&#44; la concentraci&#243;n del compuesto &#40;generalmente entre 12&#44;5 a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml&#41; y&#47;o la frecuencia de las inyecciones &#40;desde una hasta 4 veces semanalmente&#41; parecen estar en relaci&#243;n con la respuesta tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0935"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave&#58;</span></span> la velocidad de crecimiento del queratoacantoma parece influir en su respuesta&#44; encontr&#225;ndose una mayor tasa de resistencia en aquellos de crecimiento lento&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resistencia a vismodegib</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vismodegib &#40;GDC-0449&#41; es una mol&#233;cula de administraci&#243;n oral que inhibe selectivamente la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh&#46; Consituye el primer f&#225;rmaco disponible para el tratamiento del CBC localmente avanzado y metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0940"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 3 mol&#233;culas de se&#241;alizaci&#243;n de Hh en vertebrados que son Indian Hh &#40;&#91;Ihh&#93; expresado en intestino y condrocitos&#41;&#44; Desert Hh &#40;&#91;Dhh&#93; expresado en las c&#233;lulas de Sertoli&#41; y Sonic Hh &#40;Shh&#41;&#44; relacionado con muchos procesos y mejor conocido&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh est&#225; compuesta por 3 elementos fundamentales&#58; ligandos Hh&#44; el receptor inhibitorio Patched &#40;Ptch&#41; y el receptor de se&#241;al Smoothened &#40;Smo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prote&#237;na Ptch es el receptor de Shh y regula negativamente esta v&#237;a&#46; El regulador positivo de la v&#237;a es la prote&#237;na Smo&#44; que se encuentra permanentemente activada en ausencia de Ptch&#46; A su vez&#44; Smo activa los factores de transcripci&#243;n Gli&#44; que penetran en el n&#250;cleo activando la transcripci&#243;n de genes implicados en el crecimiento celular&#44; los cuales&#44; a su vez&#44; mediante <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> negativo&#44; controlan a Ptch y a Gli&#46; El resultado es una activaci&#243;n de la v&#237;a con proliferaci&#243;n&#44; apoptosis y diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Cuando los factores Gli est&#225;n proteolizados act&#250;an como inhibidores de la transcripci&#243;n&#59; su prote&#243;lisis depende de la uni&#243;n a microt&#250;bulos y a las prote&#237;nas denominadas <span class="elsevierStyleItalic">supresor of fused</span> &#40;Sufu&#41; que se unen a Gli impidiendo la activaci&#243;n de los genes diana de la v&#237;a Hh<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0955"><span class="elsevierStyleSup">69&#8211;71</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los CBC espor&#225;dicos podemos encontrar mutaciones en esta v&#237;a provocadas por la radiaci&#243;n UV&#46; En un 80&#37; por la inactivaci&#243;n de Ptch1&#44; en un 10&#37; por la ganancia de funci&#243;n en Smo y solo en un 1&#37; por mutaciones en Sufu<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0950"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vismodegib se une e inactiva espec&#237;ficamente a Smo&#44; impidiendo la activaci&#243;n de Gli&#44; lo que frena la proliferaci&#243;n y el crecimiento tumoral&#46; Von Hoff et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0970"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#44; en un ensayo cl&#237;nico en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; observaron una tasa de respuesta en pacientes con CBC localmente avanzado y metast&#225;sico del 60&#37; y 50&#37;&#44; respectivamente&#46; Se ha comprobado en ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que con una dosis diaria de vismodegib 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg se obtuvieron respuestas parciales hasta en el 30&#44;3&#37; de CBC metast&#225;sicos&#44; y en CBC localmente avanzados 20&#44;6&#37; de respuestas completas y 22&#44;2&#37; de parciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; desde su aprobaci&#243;n se han ido notificando casos de resistencia&#46; El primer caso se public&#243; en un paciente con un meduloblastoma debido a una mutaci&#243;n en Ptch1 &#40;PTCH1-W844C&#41;&#44; y en otros genes implicados en la v&#237;a Hh&#44; provocando una r&#225;pida progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Posteriormente se han ido publicando casos de mutaciones aisladas principalmente de manera heterozigota en Smo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0980"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;76</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; Brinkhuizen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0995"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> investigaron la respuesta a Vismodegib en funci&#243;n de diferentes mutaciones que no estuviesen presentes en el tumor primario&#44; es decir&#44; que fueran resistencias adquiridas&#46; As&#237;&#44; observaron que la mutaci&#243;n en SMO &#8212;c&#46;842G&#91;T &#40;p&#46;Trp281Leu&#41; en el ex&#243;n 4 y c&#46;961G&#91;A&#40;p&#46;Val321Met&#41; en el ex&#243;n 5&#8212; no estaba presente en el tumor inicial y s&#237; en el tumor resistente&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pricl et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> realizaron un estudio sobre resistencia primaria y adquirida a vismodegib describiendo 2 casos&#46; El primero fue un caso con CBC metast&#225;sico que tras 2 meses de tratamiento con vismodegib 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a se confirm&#243; mediante un TAC la progresi&#243;n de la enfermedad &#40;resistencia primaria&#41;&#46; El segundo paciente era un CBC localmente avanzado de gran tama&#241;o &#40;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#44; ulcerado&#44; localizado en la regi&#243;n supraescapular y que debido a su irresecabilidad se decidi&#243; iniciar el tratamiento con 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de vismodegib&#46; Aunque se obtuvo una respuesta cl&#237;nica completa a los 5 meses&#44; se produjo una recidiva tumoral 6 meses m&#225;s tarde &#40;resistencia adquirida&#41;&#46; En el primer caso se descubri&#243; una nueva mutaci&#243;n SMO G497W&#44; y en el segundo exist&#237;a en SMO una mutaci&#243;n D473Y solo en las biopsias postratamiento&#46; La primera mutaci&#243;n SMO G497W da lugar a un reordenamiento conformacional de la prote&#237;na que resulta en una obstrucci&#243;n parcial del sitio de entrada del f&#225;rmaco&#44; mientras que la mutaci&#243;n SMO D473Y induce un efecto directo en la geometr&#237;a del sitio de uni&#243;n que conduce a una interrupci&#243;n total de la formaci&#243;n de enlaces de hidr&#243;geno&#46; Por lo tanto&#44; ambas mutaciones pueden representar mecanismos diferentes&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; Sharpe et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#44; realizando una secuenciaci&#243;n del exoma&#44; comprobaron una heterogeneidad intratumoral&#44; sin observar mutaciones en las biopsias pretratamiento&#44; siendo por tanto todas ellas adquiridas y conduciendo a una hiperactivaci&#243;n de la v&#237;a Hh&#46; Estas mutaciones tienen lugar en Smo afectando a 2 zonas&#44; las que estaban en el sitio de uni&#243;n al f&#225;rmaco frente a las que aparec&#237;an de manera distal&#44; pudiendo existir mecanismos de resistencia cruzada&#46; En menor proporci&#243;n se detectaron cambios en el n&#250;mero de copias en Sufu y Gli2&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s se han observado otros mecanismos de resistencia como mutaciones en el gen diana Hh ciclina D1 &#40;CCND1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0990"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;80</span></a>&#44; y una regulaci&#243;n positiva compensatoria del IGF-1R&#47;PI3K&#44; como una posible v&#237;a en el desarrollo de resistencia a los antagonistas de Smo&#46; Este mecanismo se ha observado en tumores resistentes LDE-225<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; los esfuerzos se centran en investigar nuevas dianas terap&#233;uticas y desarrollar inhibidores de segunda generaci&#243;n que conserven actividad en presencia de mutaciones&#46; Entre las diferentes estrategias se encuentra la inhibici&#243;n de la v&#237;a Hh a trav&#233;s de itraconazol o con el &#243;xido de ars&#233;nico&#44; ambos antagonistas de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Hh con un mecanismo de acci&#243;n diferente a vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un enfoque alternativo podr&#237;a consistir en bloquear otras v&#237;as que interact&#250;en con la se&#241;alizaci&#243;n de la v&#237;a Hh en el CBC y que conducen a una estimulaci&#243;n independiente de Gli1 e independiente de SMO&#44; como EGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; la prote&#237;na quinasa C at&#237;pica &#953;&#47;&#955;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#44; la prote&#237;na quinasa A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> y las v&#237;as RAS&#47;MAPK y la de PI3K<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0960"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;81&#44;87</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la buena respuesta inicial&#44; los pacientes tratados con antagonistas de Smo han desarrollado con el tiempo resistencia debido a mecanismos de compensaci&#243;n que se van generando&#46; Adem&#225;s&#44; los antagonistas de Smo no son eficaces en tumores donde la hiperactivaci&#243;n de Hh se debe a mutaciones de componentes de la ruta distal de Smo&#44; o en caso de la v&#237;a de activaci&#243;n no can&#243;nica&#44; por la que se activan los factores de transcripci&#243;n de Gli independiente de Smo&#46; Por todas estas razones existe una intensa investigaci&#243;n en inhibidores de Hh&#44; que act&#250;an de manera distal a Smo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#44; como GANT61&#44; que bloquea la funci&#243;n Gli<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; y en una nueva clase de f&#225;rmacos que se dirigen al bromodominio adicional C-terminal &#40;BET&#41;&#44; y las prote&#237;nas bromodominio &#40;BRD2-4&#44; BRDT&#41; que reconocen residuos de lisina acetilados&#44; como son los residuos de lisina del extremo N-terminal de las histonas&#44; dando lugar a una asociaci&#243;n prote&#237;na-histona&#44; y consecuentemente un reordenamiento de la cromatina&#46; BRD4 regula la transcripci&#243;n Gli actuando en los promotores de Gli1 y Gli2&#44; eludiendo todos los mecanismos de resistencia de inhibidores de SMO que se han reportado hasta la fecha y que incluyen mutaciones de Smo o Sufu o amplificaciones en Gli2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">90&#44;91</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave&#58;</span></span> los casos de resistencia a vismodegib se deben a mutaciones som&#225;ticas en Ptch&#44; pero sobre todo en Smo&#44; as&#237; como a mutaciones distales a este receptor transmebrana&#44; como la activaci&#243;n de Gli independiente de Smo o la regulaci&#243;n positiva compensatoria del IGF-1R&#47;PI3K&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Resistencia a anticuerpos frente al receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;cetuximab&#41;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os la aprobaci&#243;n de cetuximab&#44; un anticuerpo monoclonal que inhibe la actividad del receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; ha abierto otra posible v&#237;a para el tratamiento sist&#233;mico de pacientes con CCE irresecables o metast&#225;sicos&#46; EGFR pertenece a la familia erbB de receptores&#44; que consta de 4 miembros&#58; erbB1 &#40;EGFR&#41;&#44; erbB2 &#40;neu&#41;&#44; erbB3 y erbB4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n de un ligando al dominio extracelular del receptor induce la activaci&#243;n de varias v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelulares&#44; incluyendo PI3K&#47;Akt&#44; la se&#241;al de transducci&#243;n y activaci&#243;n de la transcripci&#243;n &#40;STAT&#41; y la v&#237;a Ras-MAPK&#44; todas ellas involucradas en el crecimiento celular&#44; la proliferaci&#243;n y&#47;o la supervivencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">92&#8211;94</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El importante papel del EGFR en proliferaci&#243;n&#44; supervivencia y progresi&#243;n de las c&#233;lulas tumorales humanas ha hecho que se desarrollen dianas terap&#233;uticas&#44; lo que supone un avance importante en la oncolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;99</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al papel del EGFR en el CCNM&#44; su expresi&#243;n en los CCE se ha correlacionado con peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; Su bloqueo con cetuximab ha mostrado ser &#250;til en CCE de cabeza y cuello y&#44; aunque con menor n&#250;mero de publicaciones&#44; ha demostrado su actividad en CCE cut&#225;neo localmente avanzado&#44; irresecable o metast&#225;sico&#46; Un ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que incluy&#243; 36 pacientes demostr&#243; 8 respuestas parciales&#44; 2 respuestas completas y una tasa de control de la enfermedad del 69&#37; a las 6 semanas&#44; con una mediana de la supervivencia libre de progresi&#243;n de 4&#44;1 meses&#46; Como criterio de inclusi&#243;n era necesario la sobreexpresi&#243;n de EGFR&#44; y los resultados revelaron que sus niveles de expresi&#243;n en el tumor estaban asociados con la eficacia&#46; Adem&#225;s&#44; se estudiaron otras mutaciones&#44; concluyendo que la falta de mutaciones en RAS hace que los tumores sean m&#225;s sensibles al tratamiento con cetuximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En c&#225;ncer de colon y CCE de cabeza y cuello se han descrito diferentes mecanismos moleculares que podr&#237;an estar involucrados en el proceso de resistencia&#44; como las mutaciones en K-RAS y la activaci&#243;n constitutiva de EGFR y su v&#237;a distal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">102&#8211;105</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Li et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a> describieron que la resistencia adquirida a cetuximab se asociaba con la actividad Src y su translocaci&#243;n nuclear dependiente de EGFR&#46; Otros mecanismos que se han encontrado en casos de resistencia han sido&#58; la inestabilidad de PTEN&#44; la hiperactivaci&#243;n de Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1145"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#44; el aumento de expresi&#243;n de ligandos de EGFR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">106&#44;108</span></a> y la regulaci&#243;n positiva de EGFR&#44; HER 2 y HER 3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">109&#8211;112</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave&#58;</span></span> determinadas mutaciones en K-RAS&#44; la activaci&#243;n constitutiva de EGFR&#44; la sobreexpresi&#243;n de la prote&#237;na RAS no mutada&#44; la translocaci&#243;n nuclear Src dependiente de EGFR&#44; la inestabilidad de PTEN&#44; la hiperactivaci&#243;n de Akt&#44; el aumento de expresi&#243;n de ligandos de EGFR y la regulaci&#243;n positiva de EGFR&#44; HER 2 Y HER 3 son mecanismos que se han detectado en casos de resistencia a cetuximab&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Resistencia a radioterapia</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia consiste en el uso de radiaciones ionizantes para combatir un tumor&#46; La radiaci&#243;n ionizante puede causar da&#241;o directo a las c&#233;lulas o mediante la producci&#243;n de ROS&#44; siendo el ADN la principal diana celular&#46; Hay 2 tipos principales&#58; los fotones &#40;rayos X y rayos gamma&#41;&#44; que son los m&#225;s usados&#44; y la radiaci&#243;n de part&#237;culas &#40;electrones o protones&#44; entre otras&#41;&#46; En los primeros los efectos de la radiaci&#243;n son a trav&#233;s de la producci&#243;n de radicales libres&#44; mientras que en los segundos cobra m&#225;s importancia el da&#241;o directo al ADN&#46; Tras la exposici&#243;n a la radiaci&#243;n se puede inducir la detenci&#243;n del ciclo celular y reparar el da&#241;o o inducir la apoptosis&#44; o en algunos casos promover la divisi&#243;n celular y la producci&#243;n de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">113&#44;114</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia es efectiva como primer tratamiento en CBC y CCE&#44; con tasas de curaci&#243;n&#44; a los 5 a&#241;os&#44; en torno al 90&#37;&#46; Tambi&#233;n lo es en carcinomas de piel que han recurrido a una primera cirug&#237;a&#46; As&#237;&#44; cuando otras modalidades terap&#233;uticas fallan o no pueden usarse&#44; la radioterapia ha sido durante d&#233;cadas una opci&#243;n terap&#233;utica para el CCNM&#46; Sin embargo&#44; la radiaci&#243;n ionizante tiene efectos secundarios bien conocidos&#44; y por lo tanto la cantidad aplicada es limitada y pueden aparecer recidivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tratamiento del CBC la radioterapia proporciona tasas altas de curaci&#243;n a los 5 a&#241;os de m&#225;s del 90&#37; en la mayor&#237;a de los estudios&#44; as&#237; como muy pocas complicaciones&#46; La radioterapia tambi&#233;n puede usarse en casos de recurrencia&#44; invasi&#243;n perineural y m&#225;rgenes positivos tras cirug&#237;a en CCE&#46; Es beneficiosa en determinadas regiones como el p&#225;rpado inferior&#44; el labio&#44; la punta de la nariz y el pabell&#243;n auricular&#44; con una eficacia entre el 70&#37; y el 95&#37;&#44; y porcentajes de recurrencia en torno a un 3-11&#37;&#44; aunque seg&#250;n el grado de diferenciaci&#243;n histol&#243;gica y la localizaci&#243;n del tumor este porcentaje aumenta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">116&#8211;120</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha comprobado que tanto la inhibici&#243;n de EGFR como de STAT3&#44; que desempe&#241;a un papel importante en la transmisi&#243;n de las se&#241;ales de crecimiento que se inician en el nivel de EGFR&#44; mejoran los efectos de los tratamientos convencionales&#44; como es la radioterapia en los CEC&#46; Con lo que la activaci&#243;n constitutiva de ambos puede dar lugar a tumores menos radiosensibles y m&#225;s resistentes a la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Punto clave&#58;</span></span> la activaci&#243;n de EGFR y de STAT3 afecta a la radiosensibilidad de las c&#233;lulas del CEC&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Resistencia a quimioterapia</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han utilizado varios agentes quimioter&#225;picos en el tratamiento del CBC avanzado e irresecable y en el CEC&#46; En el caso del CEC el cisplatino se ha utilizado solo o combinado con resultados variables&#46; Las combinaciones se han hecho principalmente con bleomicina&#44; doxorrubicina y 5-FU&#44; e incluso una combinaci&#243;n de quimiorradiaci&#243;n con 5-FU&#46; Sin embargo&#44; no existen ensayos aleatorizados sobre su uso&#44; y la mayor&#237;a de los datos sobre su eficacia se basan en peque&#241;as series de casos&#46; En el caso del CBC parece que cisplatino&#44; solo o en combinaci&#243;n&#44; y otro r&#233;gimen como vincristina&#44; bleomicina y prednisolona son los m&#225;s eficaces&#46; Sin embargo&#44; la quimioterapia tradicional no ha podido demostrar respuestas a largo plazo&#44; excepto en unos pocos casos aislados&#44; por lo que principalmente se usa como tratamiento paliativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una amplia variedad de resistencias a los tratamientos no quir&#250;rgicos en el CCNM que var&#237;an desde el propio transporte del f&#225;rmaco al interior de la c&#233;lula&#44; como la Pgp en la TFD&#44; mutaciones en los genes diana como en SMO por vismodegib&#44; alteraciones en la v&#237;as moleculares como MAPK en TFD y en los inhibidores del EGFR o incluso en las caracter&#237;sticas de la propia c&#233;lula desde sus mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; el citoesqueleto&#44; el tama&#241;o y la evoluci&#243;n tumoral&#46; Todas estas resistencias primarias y adquiridas nos ayudan a ampliar los conocimientos biol&#243;gicos de cada tumor e investigar nuevas dianas u otras alternativas terap&#233;uticas para afrontar las recidivas y la falta de respuesta&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Eficacia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variables relacionadas con la resistencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Terapia fotodin&#225;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respuesta completa en CBC &#40;a los 3 meses&#58; 91&#37; y a los 5 a&#241;os&#58; 76&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Recurrencia a los 24 meses&#58; 15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><br>Respuesta completa en EB &#40;a los 3 meses&#58; 86&#37; al 93&#37; y a los 24 meses&#58; 68&#37; al 71&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Recurrencia a los 12 meses&#58; 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a><br>Respuesta completa en QA &#40;a los 3 meses&#58; 69-91&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Recurrencia a los 12 meses&#58; 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Grosor del tumor &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a><br>Variantes histol&#243;gicas &#40;CBC pigmentados&#44; morfeiforme y la infiltrante&#44; patr&#243;n infiltrativo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;23</span></a><br>Ulceraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><br>Hiperqueratosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a><br>Localizaciones &#40;cara y cuero cabelludo&#41; en el CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a><br>Mutaciones en p53<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Sobreexpresi&#243;n de ciclina D1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Variaciones de la v&#237;a Wnt&#47;B-catenina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Mutaciones en el gen PTCH1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; Modificaciones en la expresi&#243;n de Pgp<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">40&#8211;44</span></a><br>Activaci&#243;n de la v&#237;a MAPK y Nrf2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a><br>La autofagia y la reducci&#243;n de los mecanismos efectores inmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a><br>Cambios en las prote&#237;nas de adhesi&#243;n celular y en el citoesqueleto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a><br>Efecto citoprotector del &#243;xido n&#237;trico inducido por la TFD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a><br>Bajas dosis de ROS con estimulaci&#243;n de las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0905"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respuestas parciales hasta en el 30&#44;3&#37; de CBC metast&#225;sicos&#44; duraci&#243;n media de la respuesta de7&#44;6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a><br>CBC localmente avanzados 20&#44;6&#37; de respuestas completas y 22&#44;2&#37; de respuestas parciales&#44; con duraci&#243;n media de la respuesta de 7&#44;6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0975"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cetuximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Respuestas completas en un 5&#37;<br>Respuestas parciales 22&#44;2&#37;<br>Control de la enfermedad en un 69&#37; con una mediana de la supervivencia libre de progresi&#243;n de 4&#44;1 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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