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antiproliferativa y antiangiog&#233;nica a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de esta v&#237;a mTOR&#46; La investigaci&#243;n sobre las v&#237;as moleculares implicadas en la regulaci&#243;n de mTOR ha avanzado considerablemente en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#46; Esto ha permitido una mejor comprensi&#243;n de su fisiopatolog&#237;a y el desarrollo de nuevos f&#225;rmacos inhibidores de mTOR con diferentes indicaciones terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este art&#237;culo es revisar el impacto de la v&#237;a de mTOR en la fisiopatolog&#237;a de las diferentes dermatosis con las que se ha relacionado&#44; as&#237; como la seguridad y eficacia de los f&#225;rmacos inhibitorios de esta v&#237;a que se encuentran disponibles en la actualidad o en fase de desarrollo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Bases moleculares de la v&#237;a de mTOR</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de mTOR es una v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n molecular b&#225;sica en la regulaci&#243;n del metabolismo&#44; la proliferaci&#243;n y la diferenciaci&#243;n celular&#44; as&#237; como en la modulaci&#243;n del sistema inmune y los mecanismos de autofagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">mTOR es una prote&#237;na incluida en la familia de la PI3K-cinasa que est&#225; formada por 5 dominios proteicos con diferentes funciones&#44; entre las que destacan la uni&#243;n a otras prote&#237;nas para formar complejos y su actividad cinasa&#46; En 2002&#44; Kim et al&#46; descubrieron que mTOR formaba 2 complejos multiproteicos bien diferenciados tanto en su composici&#243;n como en sus funciones de se&#241;alizaci&#243;n molecular&#58; los complejos de la mol&#233;cula diana de la rapamicina en mam&#237;feros-1 &#40;mTORC1&#41; y 2 &#40;mTORC2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">mTOR responde a diferentes tipos de se&#241;ales&#44; entre las que se incluyen factores de crecimiento&#44; citocinas&#44; mit&#243;genos&#44; insulina&#44; amino&#225;cidos y estr&#233;s celular&#46; Estos mediadores producen una activaci&#243;n de la v&#237;a PI3K&#47;Akt que lleva a la fosforilaci&#243;n de la prote&#237;na tuberina &#40;TSC2&#41;&#44; que se encuentra unida a la hamartina &#40;TSC1&#41; formando el complejo TSC1&#47;TSC2&#46; Esta fosforilaci&#243;n produce la rotura del complejo hamartina-tuberina&#44; que deja de inhibir el paso de Rheb-GDP a Rheb-GTP y tiene como consecuencia la activaci&#243;n de mTORC1&#46; La v&#237;a MAPK&#47;ERK tambi&#233;n activa mTORC1 a trav&#233;s de la disociaci&#243;n del complejo TSC1&#47;TSC2&#46; Otros factores que regulan a la baja esta v&#237;a son AMPK&#44; PRAS40&#44; HIF-1 o la v&#237;a Wnt a trav&#233;s de GSK3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de mTORC1 tiene diferentes consecuencias en la homeostasis celular&#44; siendo la principal su implicaci&#243;n en la regulaci&#243;n del crecimiento y proliferaci&#243;n celular&#46; mTORC1 promueve la s&#237;ntesis proteica&#44; la biog&#233;nesis ribosomal&#44; la transcripci&#243;n de ARNm y la s&#237;ntesis lip&#237;dica y de nucle&#243;tidos a trav&#233;s de diversos mediadores ribosomales como S6K y 4E-BP1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; mTORC1 tambi&#233;n interviene en la regulaci&#243;n de la autofagia&#44; proceso de autodegradaci&#243;n de componentes celulares cuyo objetivo es mantener la homeostasis en condiciones normales o de estr&#233;s&#46; mTORC1 inhibe a Ulk1&#44; lo que lleva a una activaci&#243;n de los mecanismos de autofagia para obtener energ&#237;a y eliminar org&#225;nulos da&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La inhibici&#243;n prolongada de estos mecanismos autof&#225;gicos se ha relacionado con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas&#44; epilepsia y autismo por la acumulaci&#243;n intracelular de agregados proteicos&#46; La v&#237;a de mTOR desempe&#241;a un papel fundamental en la regulaci&#243;n tanto del sistema inmune innato como del adquirido&#46; mTORC1 y mTORC2 controlan la diferenciaci&#243;n&#44; la maduraci&#243;n y la funci&#243;n de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos y de los linfocitos B y T a trav&#233;s del factor de transcripci&#243;n NF-kB y GATA3&#44; respectivamente&#44; aunque se desconoce el mecanismo de acci&#243;n concreto por el cual ambos complejos modulan el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La actividad angiog&#233;nica que desempe&#241;a mTOR la realiza fundamentalmente a trav&#233;s de la traslaci&#243;n y la activaci&#243;n de HIF-1&#44; mol&#233;cula relacionada con la expresi&#243;n de VEGF en situaciones de hipoxia celular y que mantiene a mTORC1 inactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Aunque el conocimiento sobre las funciones moleculares del mTORC2 es menor&#44; se ha relacionado con procesos de regulaci&#243;n de la supervivencia celular y la organizaci&#243;n del citoesqueleto de actina a trav&#233;s de la v&#237;a Rho&#47;rac&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperactivaci&#243;n de esta v&#237;a de mTOR se ha relacionado con diferentes trastornos gen&#233;ticos y enfermedades neurodegenerativas&#44; metab&#243;licas e inmunomediadas&#46; Adem&#225;s&#44; se ha involucrado en procesos de proliferaci&#243;n descontrolada&#44; transformaci&#243;n maligna y quimiorresistencia en diferentes tipos de c&#225;ncer&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">F&#225;rmacos inhibidores de mTOR</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento y profundizaci&#243;n en la v&#237;a de mTOR ha propiciado el dise&#241;o farmacol&#243;gico de agentes dirigidos contra esta cascada de se&#241;alizaci&#243;n molecular&#46; Sirolimus fue el primer f&#225;rmaco perteneciente a los inhibidores de mTOR &#40;mTORi&#41; que fue comercializado como agente inmunosupresor en pacientes trasplantados&#46; Posteriormente se han desarrollado otros f&#225;rmacos derivados&#44; como everolimus y temsirolimus&#44; que han a&#241;adido nuevas indicaciones en diferentes tipos de c&#225;ncer avanzado debido a su acci&#243;n antiproliferativa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n de los mTORi se fundamenta en la inhibici&#243;n de la actividad cinasa de mTOR a partir de la uni&#243;n con la inmunofilina FKBP12&#46; Esta inhibici&#243;n producida por el complejo sirolimus&#47;FKBP12 bloquea la activaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica y provoca una detenci&#243;n en la fase G1 del ciclo celular&#46; El resultado es una acci&#243;n antitumoral &#40;gracias a la activaci&#243;n de la apoptosis celular&#44; la reducci&#243;n de la expresi&#243;n del VEGF y la inhibici&#243;n de la migraci&#243;n y la invasi&#243;n celular&#41; e inmunomoduladora &#40;consecuencia de la supresi&#243;n de la activaci&#243;n y la proliferaci&#243;n de los linfocitos T y la disminuci&#243;n de la producci&#243;n de anticuerpos&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metabolizaci&#243;n de sirolimus y el resto de los mTORi se realiza por mediaci&#243;n del citocromo 3A4&#44; condicionante farmacocin&#233;tico que hay que tener en cuenta por los m&#250;ltiples f&#225;rmacos que frecuentemente se emplean en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual dermatol&#243;gica&#44; y que van a interaccionar con los mTORi tanto inhibiendo su actividad &#40;antif&#250;ngicos&#44; macr&#243;lidos&#44; ciclosporina&#44; imatinib&#41; como aument&#225;ndola &#40;rifampicina&#44; dexametasona&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mTORi producen un amplio espectro de efectos adversos seg&#250;n el agente utilizado&#44; la dosis y las enfermedades de base de los pacientes&#46; De forma general podemos encontrar una mayor predisposici&#243;n a infecciones&#44; trastornos gastrointestinales&#44; hematol&#243;gicos y metab&#243;licos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La toxicidad cut&#225;nea es un fen&#243;meno que encontramos con frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las alteraciones dermatol&#243;gicas m&#225;s habituales son la estomatitis&#44; los exantemas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; y las alteraciones ungueales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Aplicaciones dermatol&#243;gicas de los inhibidores de mTOR</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las propiedades antiproliferativas&#44; inmunomoduladoras y antiangiog&#233;nicas de los mTORi han impulsado su uso fuera de indicaci&#243;n en multitud de enfermedades dermatol&#243;gicas de origen gen&#233;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; inflamatorio o tumoral&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Genodermatosis</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Complejo de la esclerosis tuberosa</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El complejo de la esclerosis tuberosa &#40;TSC&#41; es una genodermatosis de herencia autos&#243;mica dominante caracterizada por la formaci&#243;n multisist&#233;mica de tumoraciones hamartomatosas&#46; La patogenia de esta enfermedad se debe a mutaciones en los genes TSC1 y TSC2&#44; que van a producir una activaci&#243;n constitutiva de mTORC1&#46; Esta estimulaci&#243;n se traduce en una proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular descontrolada cuya consecuencia son los hamartomas que aparecen a distintos niveles &#40;cut&#225;neos&#44; cerebrales&#44; renales&#44; etc&#46;&#41; y que van a causar la cl&#237;nica caracter&#237;stica de estos pacientes&#46; La implicaci&#243;n directa de la v&#237;a de mTOR en la patogenia de esta enfermedad ha hecho que diferentes mTORi hayan sido utilizados para paliar sus manifestaciones cut&#225;neas y sist&#233;micas&#46; Los buenos resultados del uso oral de everolimus en el tratamiento de astrocitomas subependimarios de c&#233;lulas gigantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y angiomiolipomas renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> han permitido su aprobaci&#243;n en ficha t&#233;cnica para estas indicaciones&#46; Recientes estudios han demostrado tambi&#233;n una buena eficacia y perfil de seguridad en el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; indicaci&#243;n recientemente aprobada para sirolimus por la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las m&#250;ltiples manifestaciones cut&#225;neas del TSC&#44; las m&#225;culas hipomelan&#243;ticas y los angiofibromas faciales &#40;AF&#41; son las m&#225;s frecuentes&#46; Cl&#225;sicamente&#44; el tratamiento de los AF se ha basado en t&#233;cnicas destructivas locales como el l&#225;ser de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> o la electrocoagulaci&#243;n&#44; lo que est&#225; ligado a un elevado riesgo de secuelas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La importante mejor&#237;a observada en los AF de un paciente en tratamiento con sirolimus oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> ha llevado a la utilizaci&#243;n de diferentes formulaciones t&#243;picas para tratar estos tumores con concentraciones que var&#237;an del 0&#44;015 al 1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;17</span></a>&#46; De esta manera se han obtenido buenos resultados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#44; minimizando los potenciales efectos adversos derivados de la administraci&#243;n sist&#233;mica de sirolimus&#46; Tan solo en los pacientes en los que sirolimus se aplic&#243; en forma de soluci&#243;n se observ&#243; irritaci&#243;n local &#40;4&#44;8&#37; de los casos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; resultando el resto de las formulaciones bien toleradas&#46; Sirolimus tambi&#233;n ha sido empleado t&#243;picamente con buena respuesta en m&#225;culas hipomelan&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y en un paciente con fibromas periungueales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La formulaci&#243;n t&#243;pica de everolimus tan solo ha sido utilizada en un paciente aislado con AF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Neurofibromatosis tipo 1 y otras rasopat&#237;as</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rasopat&#237;as son alteraciones del desarrollo debidas a mutaciones germinales en la v&#237;a RAS&#47;MAPK&#44; que se caracterizan por un amplio espectro de manifestaciones cut&#225;neas y sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Dentro de las rasopat&#237;as nos encontramos con la neurofibromatosis y los s&#237;ndromes de Legius&#44; Costello&#44; Noonan&#44; Leopard y cardiofaciocut&#225;neo&#46; La conexi&#243;n de la v&#237;a RAS&#47;MAPK con el eje PI3K-Akt-TSC-mTOR ha despertado el inter&#233;s en los mTORi como posibles alternativas terap&#233;uticas en estos pacientes&#46; En un reciente ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; el uso de sirolimus oral ha mostrado una modesta disminuci&#243;n del crecimiento de los neurofibromas plexiformes con una toxicidad aceptable&#46; Actualmente se encuentra en marcha un ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> sobre la administraci&#243;n oral de everolimus en pacientes con neurofibromatosis tipo 1&#44; y ha finalizado otro ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> sobre el uso de sirolimus t&#243;pico para las manifestaciones cut&#225;neas de esta rasopat&#237;a&#44; sin que dispongamos de datos por el momento&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">S&#237;ndrome de Birt-Hogg-Dub&#233;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de Birt-Hogg-Dub&#233; se caracteriza por mutaciones en el gen de la foliculina&#44; el cual est&#225; implicado en la v&#237;a de mTOR&#46; Estos pacientes presentan tricofoliculomas faciales&#44; lesiones muy similares a los angiofibromas faciales del TSC&#46; Sin embargo&#44; el uso de sirolimus t&#243;pico no ha mostrado ning&#250;n beneficio en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fibromas discoides familiares m&#250;ltiples</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente incluido dentro del espectro del s&#237;ndrome de Birt-Hogg-Dub&#233;&#44; esta rara entidad se caracteriza por la aparici&#243;n precoz en la regi&#243;n facial de tumores fibrovasculares denominados fibromas discoides&#46; Existe un art&#237;culo publicado sobre la mejor&#237;a de las lesiones de 2 gemelos afectos de este trastorno tratados con sirolimus t&#243;pico al 1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Paquioniquia cong&#233;nita</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paquioniquia cong&#233;nita es un trastorno de herencia autos&#243;mica dominante que se caracteriza por la aparici&#243;n de queratodermia palmoplantar focal dolorosa&#44; hiperqueratosis subungueal&#44; quistes epidermoides y leucoqueratosis oral&#46; Presenta varias formas cl&#237;nicas en funci&#243;n de las mutaciones que se presenten en los genes encargados de codificar las queratinas K6a&#44; K6b&#44; K6c&#44; K16 o K17&#46; Sirolimus ha demostrado inhibir la proliferaci&#243;n de queratinocitos mediante el bloqueo de la expresi&#243;n de la queratina K6a&#44; lo que cl&#237;nicamente se ha relacionado con una mejor&#237;a ostensible de la queratodermia plantar observada en 3 pacientes tratados con sirolimus oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Estos datos han motivado la promoci&#243;n de un ensayo cl&#237;nico con sirolimus t&#243;pico para el tratamiento de esta queratodermia plantar&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">S&#237;ndromes de poliposis hamartomatosas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ndromes de poliposis hamartomatosas incluyen un grupo de trastornos gen&#233;ticos de herencia autos&#243;mica dominante que se caracterizan por el desarrollo de p&#243;lipos hamartomatosos gastrointestinales&#44; as&#237; como otras manifestaciones extradigestivas entre las que destacan diferentes alteraciones dermatol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Dentro de los s&#237;ndromes de poliposis hamartomatosas se incluye el s&#237;ndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN&#44; que agrupa un grupo heterog&#233;neo de trastornos cl&#237;nicos que comparten una mutaci&#243;n germinal en PTEN&#44; supresor del eje PI3K-Akt&#46; En espera de datos&#44; existe un ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> completado sobre el uso de sirolimus oral en pacientes con s&#237;ndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Klumpen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> trataron a un paciente con s&#237;ndrome de Peutz-Jeghers que desarroll&#243; un carcinoma pancre&#225;tico con everolimus oral&#46; Observaron una mejor&#237;a parcial del tumor y la desaparici&#243;n de los p&#243;lipos col&#243;nicos&#44; sin que se hiciera referencia al efecto sobre los lentigos del paciente&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos en los que el s&#237;ndrome de poliposis juvenil se asocia a mutaciones en SMAD4&#44; puede asociarse al s&#237;ndrome de telangiectasia hemorr&#225;gica hereditaria o Rendu-Osler-Weber&#44; entidad en la que sirolimus provoc&#243; una remisi&#243;n tanto de las lesiones cut&#225;neas como de las intestinales en un paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Anomal&#237;as vasculares</span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Malformaciones vasculares capilares</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las malformaciones vasculares capilares son malformaciones cong&#233;nitas que pueden aparecer de forma espor&#225;dica o asociadas a s&#237;ndromes gen&#233;ticos como el s&#237;ndrome de Sturge-Weber&#46; Relacionadas con mutaciones en GNAQ&#44; hasta un 70&#37; de los casos asociados a s&#237;ndrome de Sturge-Weber presentan una activaci&#243;n de la v&#237;a Akt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Recientemente ha sido publicado un ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en el que trataron a pacientes con malformaciones vasculares capilares asociadas a s&#237;ndrome de Sturge-Weber con l&#225;ser de colorante pulsado y rapamicina t&#243;pica&#46; Las zonas tratadas con la terapia combinada mostraron una mayor respuesta en comparaci&#243;n con las tratadas con l&#225;ser o placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">S&#237;ndrome PHACE</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome PHACE se caracteriza por la asociaci&#243;n de grandes hemangiomas faciales y otros trastornos vasculares subyacentes&#44; como malformaciones cerebrales de la fosa posterior&#44; anomal&#237;as de las arterias cerebrales y alteraciones cardiacas&#44; a&#243;rticas y oculares&#46; La gran deformaci&#243;n y los problemas funcionales producidos por estos hemangiomas&#44; as&#237; como los problemas de seguridad observados con el uso de propranolol oral en algunos de estos pacientes&#44; han motivado la b&#250;squeda de otras alternativas terap&#233;uticas&#46; Existe un caso publicado con buena respuesta del componente cut&#225;neo a sirolimus oral y sin complicaciones en el resto de las alteraciones vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Hemangioendotelioma kaposiforme</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hemangioendotelioma kaposiforme es un tumor vascular infantil poco frecuente que puede infiltrar estructuras profundas&#44; como m&#250;sculo o hueso&#44; y asociarse al fen&#243;meno de Kassabach-Merrit&#44; poniendo en peligro la vida del paciente&#46; Sirolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y everolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> han permitido la disminuci&#243;n o estabilizaci&#243;n del tama&#241;o de las lesiones&#44; as&#237; como el control de los s&#237;ntomas asociados &#40;trombocitopenia&#44; coagulopat&#237;a&#41; en casos aislados de hemangioendotelioma kaposiforme refractarios a otros tratamientos&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Otras anomal&#237;as vasculares</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen casos cl&#237;nicos publicados sobre el uso de sirolimus en otras anomal&#237;as vasculares&#44; como las malformaciones linf&#225;ticas y venosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; los linfangioendoteliomas benignos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; los hemangioendoteliomas asociados al s&#237;ndrome de Maffucci<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; el s&#237;ndrome del nevus azul en tetina de goma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> o malformaciones vasculares complejas&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Enfermedades inflamatorias</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Enfermedad injerto contra hu&#233;sped</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad injerto contra hu&#233;sped &#40;EICH&#41; es una complicaci&#243;n que puede llegar a presentarse en un 80&#37; de los trasplantes de precursores hematopoy&#233;ticos alog&#233;nicos&#46; En un reciente metaan&#225;lisis&#44; el tratamiento con sirolimus ha demostrado ser &#250;til en la prevenci&#243;n del desarrollo de EICH aguda&#44; sin mostrar una disminuci&#243;n del riesgo relativo con respecto a la forma cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Tanto sirolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> como everolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> han mostrado eficacia en el control de los s&#237;ntomas de la EICH cr&#243;nica con bajas tasas de disfunci&#243;n del injerto y microangiopat&#237;a tromb&#243;tica&#46; Sirolimus&#44; adem&#225;s&#44; ha mostrado resultados prometedores en pacientes con EICH aguda resistente a corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los mTORi siguen siendo un tratamiento de segunda l&#237;nea en la cura de la EICH aguda y cr&#243;nica&#44; por detr&#225;s de los corticoides&#44; asociados o no a inhibidores de la calcineurina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; En un estudio realizado en 34 pacientes que presentaban formas esclerodermiformes de EICH cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; los mTORi mostraron un porcentaje de respuesta global del 76&#37;&#44; por lo que estos autores consideran a sirolimus y everolimus como una buena opci&#243;n terap&#233;utica en estas formas especialmente refractarias de la enfermedad&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos observados en pacientes con EICH cr&#243;nica han llevado a la utilizaci&#243;n de mTORi en enfermedades esclerosantes&#46; Su et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> condujeron un ensayo cl&#237;nico piloto en 18 pacientes con esclerosis sist&#233;mica difusa en el que sirolimus mostr&#243; una eficacia similar al metotrexato&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Psoriasis</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la v&#237;a PI3K&#47;Akt&#47;mTOR en placas de psoriasis y piel perilesional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> ha llevado a teorizar sobre el potencial uso de los mTORi en esta enfermedad&#46; Un ensayo cl&#237;nico evidenci&#243; que la combinaci&#243;n de sirolimus a dosis subterap&#233;uticas de ciclosporina &#40;1&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;Kg&#41; era tan eficaz como ciclosporina a dosis altas&#44; presentando un mejor perfil de seguridad renal&#46; Sin embargo&#44; su uso en monoterapia no mostr&#243; mejor&#237;a en el tratamiento de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; El empleo de sirolimus t&#243;pico a concentraciones mucho mayores de las utilizadas en otras indicaciones &#40;2&#44;2-8&#37;&#41; tampoco ha demostrado una efectividad cl&#237;nicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Tan solo existen 2 casos cl&#237;nicos sobre el uso de everolimus oral en pacientes con psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; En ambos casos se combin&#243; con otros inmunosupresores &#40;ciclosporina y tacrolimus&#41; que los pacientes estaban tomando previamente para evitar el rechazo del injerto&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Enfermedades ampollosas autoinmunes</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acci&#243;n preventiva del uso de sirolimus en la aparici&#243;n de acantolisis suprabasal en un modelo animal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> explicar&#237;a un posible efecto beneficioso del uso de los mTORi en el p&#233;nfigo vulgar&#46; Sin embargo&#44; la evidencia actual en enfermedades ampollosas se reduce a 3 casos de p&#233;nfigo oral tratados con sirolimus t&#243;pico sin mejor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; y un caso de p&#233;nfigo vulgar tratado con sirolimus oral en combinaci&#243;n con dosis altas de inmunoglobulinas intravenosas durante la fase de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Everolimus ha sido recientemente relacionado con la inducci&#243;n de 2 casos de penfigoide ampolloso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; por lo que el posible papel beneficioso de los mTORi en enfermedades ampollosas autoinmunes est&#225; muy cuestionado&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Liquen plano oral erosivo</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tan solo existe un estudio cl&#237;nico en pacientes con liquen plano oral erosivo&#44; en el que Soria et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> trataron a 7 mujeres con sirolimus t&#243;pico&#46; Obtuvieron una respuesta completa en 4 pacientes y parcial en 3&#44; con buena tolerancia de la formulaci&#243;n&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Oncolog&#237;a cut&#225;nea</span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">C&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existen casos aislados de pacientes con carcinomas basocelulares tratados con everolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; la prevenci&#243;n del c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma es una de las principales utilidades atribuida a los mTORi&#46; Existen m&#250;ltiples ensayos cl&#237;nicos que demuestran una disminuci&#243;n en la incidencia de c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma en pacientes trasplantados en tratamiento con sirolimus en comparaci&#243;n con inhibidores de la calcineurina&#46; Knoll et al&#46; observaron en un metaan&#225;lisis que englobaba a 5&#46;876 pacientes trasplantados procedentes de 21 ensayos cl&#237;nicos una reducci&#243;n del riesgo de desarrollo de c&#225;ncer cut&#225;neo no melanoma del 56&#37;&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n global del riesgo de c&#225;ncer de cualquier localizaci&#243;n en pacientes en tratamiento con sirolimus&#46; Este estudio evidenci&#243; una mayor disminuci&#243;n del riesgo en los pacientes tratados con otras terapias inmunosupresoras que posteriormente fueron sustituidas por sirolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Melanoma</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 3 ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en pacientes con melanoma metast&#225;sico en los que everolimus ha sido administrado en combinaci&#243;n con otros agentes biol&#243;gicos como bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; o asociado a reg&#237;menes de mono &#40;temozolamida&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> o poliquimioterapia &#40;paclitaxel<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>carboplatino&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Mientras la combinaci&#243;n con bevacizumab mostr&#243; un modesto beneficio&#44; con tasas de respuesta del 12&#37; y de enfermedad estable en el 58&#37; de los casos&#44; el uso de everolimus junto con agentes citost&#225;ticos no mostr&#243; ninguno&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte&#44; la asociaci&#243;n de temsirolimus con sorafenib en pacientes con melanoma metast&#225;sico no mostr&#243; eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; mientras que combinado con bevacizumab se consiguieron mejores resultados en pacientes con BRAF no mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Sarcoma de Kaposi</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sirolimus ha mostrado una gran efectividad en el tratamiento de la afectaci&#243;n cut&#225;nea y visceral del sarcoma de Kaposi en pacientes trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; lo que ha llevado a algunos autores a considerarlo como el f&#225;rmaco inmunosupresor de primera elecci&#243;n en este subgrupo de pacientes e incluso a utilizarlo de forma t&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; la escasa experiencia en el uso de everolimus en pacientes con sarcoma de Kaposi suscita una mayor controversia&#46; Aunque existen casos cl&#237;nicos aislados en los que se obtiene una resoluci&#243;n completa de lesiones cut&#225;neas y sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; un reciente ensayo cl&#237;nico en 11 pacientes con sarcoma de Kaposi cl&#225;sico ha mostrado una eficacia reducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> con aparici&#243;n de nuevas lesiones durante el tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios in vitro han mostrado una activaci&#243;n excesiva de la v&#237;a mTOR en c&#233;lulas de pacientes con s&#237;ndrome de S&#233;zary y linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T&#44; lo que apunta a los mTORi como una posible alternativa terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Witzig et al&#46; han publicado recientemente un ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en el que trataron con everolimus oral a 16 pacientes con linfomas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46; Siete de ellos correspond&#237;an a micosis fungoides en estadios <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>B &#40;6&#41; y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;1&#41;&#44; de los cuales 3 obtuvieron respuestas parciales &#40;43&#37;&#41;&#46; Actualmente&#44; existe un ensayo cl&#237;nico fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en marcha sobre el tratamiento con everolimus de linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T refractarios&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Antienvejecimiento</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto causado por el art&#237;culo publicado en 2009 en <span class="elsevierStyleItalic">Nature</span> sobre el aumento de la esperanza de vida observado en ratones a los que se les administraba sirolimus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> ha propiciado la apertura de un nuevo horizonte terap&#233;utico de los mTORi&#58; el envejecimiento celular&#46; La v&#237;a de mTOR ha sido implicada en la regulaci&#243;n de mecanismos fisiol&#243;gicos de geroconversi&#243;n &#40;paso irreversible de las c&#233;lulas madre de su estado quiescente al de senescencia celular&#41;&#46; Esta detenci&#243;n del ciclo celular lleva irremediablemente a un debilitamiento de los procesos de regeneraci&#243;n tisular y&#44; con ello&#44; al envejecimiento del organismo&#44; por lo que el bloqueo selectivo de este paso propiciar&#237;a la permanencia de las c&#233;lulas madre en estado quiescente&#44; prolongando as&#237; su funci&#243;n regeneradora&#46;</p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Nuevos inhibidores de mTOR y futuras l&#237;neas de investigaci&#243;n</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; existen m&#250;ltiples ensayos en marcha sobre el uso de mTORi en diferentes tipos de enfermedades dermatol&#243;gicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; est&#225;n apareciendo nuevos f&#225;rmacos inhibidores de mTOR&#44; la mayor&#237;a de los cuales se encuentran en fases de desarrollo inicial&#46; Ridaforolimus es el &#250;nico con datos publicados de un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en sarcomas metast&#225;sicos&#44; en el que se observ&#243; un leve aumento del intervalo libre de progresi&#243;n&#44; pero sin un beneficio de la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modesto beneficio mostrado por los mTORi en los diferentes ensayos cl&#237;nicos oncol&#243;gicos realizados hasta la fecha evidencia una posible relaci&#243;n con los m&#250;ltiples mecanismos de retroalimentaci&#243;n de mTORC1&#44; tales como la activaci&#243;n de se&#241;ales reflejas de las v&#237;as PI3K y RAS&#47;MAPK&#46; Para evitar estos mecanismos de escape propuestos&#44; se est&#225;n ensayando terapias combinadas con inhibidores de PI3K y otros agentes citost&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; o incluso desarrollando inhibidores duales PI3K&#47;mTOR o mTORC1&#47;mTORC2&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a PI3K&#47;Akt&#47;TSC&#47;mTOR es clave en multitud de procesos moleculares y se relaciona con gran cantidad de enfermedades de diferente naturaleza&#46; Su impacto en dermatolog&#237;a ha aumentado exponencialmente en los &#250;ltimos a&#241;os al conocerse sus relaciones etiopatog&#233;nicas con diferentes dermatosis&#44; abri&#233;ndose una nueva v&#237;a terap&#233;utica con los mTORi&#44; especialmente en sus formas de administraci&#243;n t&#243;pica&#46; El esperanzador futuro de estos tratamientos dirigidos contra mTOR pasa por la investigaci&#243;n en diferentes campos&#44; la optimizaci&#243;n de las mol&#233;culas existentes&#44; as&#237; como el desarrollo de nuevos agentes farmacol&#243;gicos y su asociaci&#243;n con f&#225;rmacos inhibidores de otras v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n molecular asociadas&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conflicto de intereses</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aprobaci&#243;n EMA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a de administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos muy frecuentes &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos cut&#225;neos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rapamune<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;2001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Profilaxis del rechazo en trasplante renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edema&#44; cefalea&#44; fiebre&#44; HTA&#44; TGI&#44; anemia&#44; trombocitopenia&#44; hiperlipidemia&#44; artralgias&#44; diabetes&#44; infecciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; EPP&#59;<br>&#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; alteraci&#243;n de la cicatrizaci&#243;n&#44; estomatitis&#44; exantema&#44; c&#225;ncer cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#59; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&#37;&#41;&#58; linfedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Everolimus</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Afinitor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#225;ncer de mama avanzado&#44; CCR avanzado&#44; tumores neuroendocrinos de origen pancre&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecciones&#44; anemia&#44; anorexia&#44; hiperglucemia&#44; hiperlipidemia&#44; cefalea&#44; neumonitis&#44; epistaxis&#44; TGI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; exantema&#44; prurito&#44; estomatitis&#59; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; EPP&#44; xerosis&#44; alteraci&#243;n ungueal&#44; EDPP&#59; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&#37;&#41;&#58; angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Certican<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;2003&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Profilaxis del rechazo en trasplante renal&#44; cardiaco y hep&#225;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecciones respiratorias&#44; ITU&#44; leucopenia&#44; trombocitopenia&#44; anemia&#44; hiperlipidemia&#44; diabetes&#44; insomnio&#44; cefalea&#44; derrame peric&#225;rdico y pleural&#44; HTA&#44; disnea&#44; TGI&#44; edema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; EPP&#44; exantema&#44; estomatitis&#44; c&#225;ncer cut&#225;neo&#44; angioedema&#44; alteraci&#243;n de la cicatrizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Votubia<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;2011&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Angiomiolipomas renales asociados a TSC&#44; SEGA asociado a TSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecciones TRS&#44; hiperlipidemia&#44; amenorrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; EPP&#44; estomatitis&#59; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; exantema&#44; xerosis&#44; prurito&#44; alopecia&#59; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&#37;&#41;&#58; angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Temsirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Torisel<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;2007&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CCR avanzado&#44; LCM &#40;segunda l&#237;nea&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intravenoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anemia&#44; trombocitopenia&#44; leucopenia&#44; TGI&#44; edema&#44; astenia&#44; epistaxis&#44; hiperglucemia&#44; hiperlipidemia&#44; infecciones&#44; neumon&#237;a&#44; disnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; exantema&#44; prurito&#44; xerosis&#44; estomatitis&#59; &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; dermatitis&#44; alteraciones ungueales&#44; EPP&#44; p&#250;rpura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ridaforolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Carcinoma endometrial avanzado&#44; sarcomas metast&#225;sicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&#44; intravenoso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Infecciones&#44; fatiga&#44; trombocitopenia&#44; TGI&#44; anemia&#44; hiperlipidemia&#44; cefalea&#44; anorexia&#44; disnea&#44; neutropenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&#58; estomatitis&#44; exantema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Toxicidad cut&#225;nea &#40;frecuencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Frecuentes &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estomatitis &#40;25-44&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aftas superficiales<br>Diagn&#243;stico diferencial&#58; estomatitis por quimioterapia &#40;&#250;lceras con pseudomembranas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Exantemas &#40;27&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Morbiliformes<br>Eccematosos<br>Papulopustulosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alteraciones ungueales &#40;5-46&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Paroniquias &#40;&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>frecuente&#41;<br>Onic&#243;lisis<br>Fragilidad ungueal<br>Coloraci&#243;n amarillenta<br>Lesiones granuloma piog&#233;nico-<span class="elsevierStyleItalic">like</span><br>Distrofia de las 20 u&#241;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Poco frecuentes &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n en la cicatrizaci&#243;n<br>Edema<br>Prurito<br>Xerosis<br>Alopecia<br>Hipertricosis<br>Vasculitis leucocitocl&#225;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Genodermatosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana molecular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones dermatol&#243;gicas m&#225;s frecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Uso de mTORi&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudios &#40;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Complejo esclerosis tuberosa</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TSC1&#44; TSC2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">M&#225;culas hipomelan&#243;ticas<br>Angiofibromas faciales<br>Fibromas periungueales<br>Nevus del tejido conectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Everolimus oral y t&#243;pico&#44; sirolimus oral y t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Wataya-Kaneda &#40;2011&#44; 2012&#44; 2015<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#41;&#44; Salido et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;2012&#41;&#44; Foster et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;2012&#41;&#44; Koenig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> &#40;2012&#41;&#44; etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Rasopat&#237;as</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Neurofibromatosis 1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NF1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MCL&#44; ef&#233;lides axilares e inguinales&#44; neurofibromas&#44; xantogranulomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus oral y t&#243;pico&#44; everolimus oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Weiss et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;2015&#41;&#44; Koenig &#40;en ensayo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndromes de poliposis hamartomatosas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome de Peutz-Jeghers</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">STK11 &#40;LKB1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lentiginosis mucocut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Everolimus oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Klumpen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> &#40;2011&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">S&#237;ndrome de poliposis juvenil</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SMAD4&#44; BMPR1A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Telangiectasia hemorr&#225;gica hereditaria &#40;SMAD4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Skaro et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;2006&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="middle"><span class="elsevierStyleItalic">PHTS</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Cowden<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Lhermitte-Duclos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PTEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Triquilemomas&#44; fibromas&#44; queratosis acrales&#44; hemangiomas&#44; MCL&#44; lipomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Rajan &#40;en ensayo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lipomatosis<br>M&#225;culas pigmentadas en glande&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de Proteus<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome Proteus-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nevus del tejido conectivo&#44; lipomatosis&#44; malformaciones vasculares&#44; nevus epid&#233;rmicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Marsh &#40;2008&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome Muir-Torre</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MSH2&#44; MLH1 &#40;no relacionadas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tumores seb&#225;ceos&#44; queratoacantomas&#44; CBC diferenciaci&#243;n seb&#225;cea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Levi &#40;2007&#41;&#44; Griffard &#40;2011&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Paquioniquia cong&#233;nita</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">K6a&#44; K6b&#44; K6c&#44; K16&#44; K17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Queratodermia palmoplantar&#44; hiperqueratosis subungueal&#44; quistes epid&#233;rmicos&#44; leucoqueratosis oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Teng &#40;en ensayo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">S&#237;ndrome de Birt-Hogg-Dub&#233;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FLCN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tricofoliculomas&#44; tricodiscomas&#44; fibromas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gijezen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> &#40;2014&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Fibromas discoides m&#250;ltiples familiares</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No descritas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fibromas discoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Wee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> &#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#243;digo NCT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fase cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o inicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT01031901&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Manifestaciones cut&#225;neas de la neurofibromatosis tipo1 y TSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Finalizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT01853423&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Angiofibromas faciales en TSC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT02057614&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Queratodermia plantar en paquioniquia cong&#233;nita&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT02123966&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">EICH cr&#243;nica oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT02214706&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">T&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Malformaciones vasculares capilares &#40;sirolimus<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l&#225;ser erbio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PDL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT00450320&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sarcoma de Kaposi asociado a VIH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2007&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Finalizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT00779194&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lupus eritematoso sist&#233;mico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2008&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT00971789&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Cowen y otros PTHS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Finalizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT01313923&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">P&#233;nfigo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT00975819&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anomal&#237;as vasculares complejas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">En curso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT01811667&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Malformaciones vasculares complejas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT02042326&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Malformaciones arteriovenosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT02110069&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hemangiendotelioma kaposiforme&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT02509468&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sirolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anomal&#237;as vasculares de flujo lento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT01637090&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Everolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2012&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT01960829&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Everolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma metast&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT01997255&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Everolimus&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;ndrome de Sturge-Weber&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2013&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NCT02332902&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Manifestaciones cut&#225;neas de neurofibromatosis tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Fase II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Selecci&#243;n de sujetos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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