Despistaje de tuberculosis latente en el paciente con psoriasis moderada grave candidato a terapia sistémica y/o biológica

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Las otras posibles vías de contagio han dejado de tener importancia epidemiológica. Por tanto, el único reservorio relevante de M. tuberculosis causante del mantenimiento de la pandemia es el ser humano infectado. Esta primoinfección genera una respuesta inmunológica, la cual, en la mayoría de las ocasiones, detiene la multiplicación del bacilo, permitiendo el control de la infección y la subsiguiente curación. Sin embargo, cuando no todos los microorganismos se destruyen y algunos de ellos permanecen en estado de latencia intracelular, el huésped, que normalmente no ha desarrollado clínica ni presenta hallazgos objetivos en la exploración, se encuentra en el estado de infección latente por M. tuberculosis (ILMT).En el último informe epidemiológico publicado recientemente por la Organización Mundial de la Salud (OMS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>, y con datos actualizados a 2014, se notificaron 6,1 millones de casos de TB. De ellos, 5,7 millones correspondían a casos recién diagnosticados, y los otros 0,4 millones a casos que ya estaban en tratamiento. En España la prevalencia publicada es de 16 casos/100.000hab. (incluyendo los casos de coinfección con VIH), con una incidencia de 13 nuevos casos/100.000hab. en 2013. Estos datos se refieren a pacientes diagnosticados de TB activa y nos dan una idea de la magnitud del problema. Por el contrario, es difícil precisar la prevalencia de ILMT, ya que no existen registros uniformes para la recogida de la información. Las cifras varían de países con alta endemia, por ejemplo Sudáfrica (4,2%), a países con baja endemia, como Estados Unidos (0,03%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>, sin haber muchas modificaciones en las cifras aportadas en los últimos 10 años.En la actualidad el riesgo de que una persona con ILMT desarrolle una TB activa es variable y oscila entre un 0,1% (individuos sanos con ausencia de factores de riesgo) hasta un 10% aproximadamente (en pacientes con infección por el VIH). Es por ello que un adecuado cribado de la TL conducirá a una disminución de la incidencia de TB activa. Las personas que padecen una TB activa y no han recibido tratamiento correcto son la principal fuente de infección, como hemos comentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Las principales características que favorecen su transmisión son la gravedad del paciente con enfermedad activa, periodos largos de exposición del contacto con el paciente enfermo, escasas medidas de ventilación y escasa exposición a la radiación ultravioleta en el medio ambiente donde reside el paciente enfermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Sin entrar en la descripción de los factores intrínsecos al huésped y a M. tuberculosis, en el campo de la dermatología el interés de la prevención y tratamiento de la TL reside en que los pacientes con psoriasis moderada-grave en tratamiento con terapia biológica (especialmente fármacos anti-TNF) son uno de los principales grupos de riesgo para contraer la infección, tal y como señalamos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Por ello, en la siguiente revisión nos proponemos describir las principales técnicas disponibles en el momento actual para el diagnóstico de la ILMT, actualizar el algoritmo de despistaje de la ILMT y la situación actual de dicho despistaje en pacientes psoriásicos en países con alta y baja endemia, y explorar la posibilidad de extender dicho despistaje a pacientes psoriásicos que reciben o son candidatos a terapia sistémica no biológica.Diagnóstico de la infección latente por M. tuberculosisEs preciso identificar a los individuos con ILMT con riesgo de desarrollar una TB activa para aplicar tratamiento (preventivo o profilaxis) frente a esta infección latente. No es una prueba que deba realizarse de manera indiscriminada, sino solo a aquellos pacientes cuya realización redunde en un claro beneficio, ya que un resultado positivo implica tratar obligatoriamente.Tradicionalmente, en estos pacientes se ha detectado la positividad por la prueba de la tuberculina. Recientemente se han incorporado métodos de detección de la infección basados en test inmunológicos in vitro en sangre, los conocidos como Interferon–Gamma Release Assay (IGRA). Es preciso hacer hincapié en que no existe un criterio de referencia (gold standard) para la detección de la ILMT. Las pruebas existentes son de base inmunológica (implica la participación y respuesta de células T memoria evidenciando esta respuesta frente a antígenos más o menos específicos). El principal inconveniente de ambas pruebas, que pasaremos a describir a continuación, es que son incapaces de diferenciar entre ILMT y TB activa.Prueba de la tuberculinaPara su realización se utiliza un extracto obtenido del filtrado del cultivo de bacilos tuberculosos, esterilizado y concentrado. El tipo de antígeno utilizado es el purified protein derivate (PPD). En España se utiliza la variante RT-23 con tween 80 como antiadsorbente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,6</a>.La técnica más ampliamente utilizada para realizar la PT es la técnica de Mantoux, la cual implica la inyección intradérmica de 0,1ml de PPD a dosis de 2UT en la cara ventral del antebrazo. Después de su administración deberá aparecer un habón que se desvanece en poco tiempo. La lectura se realiza a las 48-72h, midiéndose el diámetro transversal de la induración respecto al eje longitudinal del antebrazo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Otra técnica utilizada es el test de los pinchazos múltiples, que se realiza en el antebrazo con púas impregnadas en tuberculina. Dado que no se conoce la cantidad de tuberculina que penetra en la piel se considera una técnica inadecuada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El principal inconveniente de la PPD radica en que las proteínas utilizadas no son específicas de M. tuberculosis, sino que son compartidas con el bacilo de la vacuna BCG y otras micobacterias ambientales, lo que resta especificidad a la prueba de la tuberculina.En nuestro país se considera positiva la PT cuando la induración es mayor o igual a 5mm en las personas que no han sido vacunadas con BCG. En aquellas personas vacunadas la interpretación es dificultosa, ya que es necesario discernir entre el efecto de la vacuna y la infección tuberculosa. En esta situación vamos a considerar que la PT es positiva >5mm, si además de vacunados son convivientes o mantienen contactos frecuentes con pacientes bacilíferos o son portadores de radiología de tórax con lesiones sugestivas de tuberculosis antiguas y nunca tratadas. En los pacientes vacunados con BCG no contemplados en las situaciones anteriores, aunque se estima que a mayor diámetro de la induración mayor es la posibilidad de que la respuesta esté relacionada con la presencia de infección tuberculosa, no es posible establecer con certeza el efecto de la vacuna y habrá que tratar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,10</a>.En personas con inmunodepresión importante (infectados por el VIH, trasplantados, tratamientos biológicos y con corticoides) se acepta como positiva cualquier induración de la PT.Es conocido el efecto booster que presenta la PT y que puede conducir al error de interpretar como conversión de la tuberculina lo que en realidad corresponde a la inducción o restablecimiento de la capacidad de respuesta, en personas que se infectaron anteriormente y en las que el paso del tiempo ha debilitado, pero ha hecho desaparecer la capacidad de respuesta y aparece tras la aplicación de la PT. Este efecto se observa en personas mayores de 55 años y en vacunados con BCG, aconsejándose que cuando la PT sea negativa se repita a los 7-10 días tomando como definitivo el resultado de la segunda PT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,6</a>.El hecho de que el PPD esté constituido por antígenos no exclusivos de M. tuberculosis, sino compartidos con otras micobacterias no tuberculosas (MNT), y el estar vacunado previamente con BCG son los principales factores conocidos de falsos positivos ante un individuo con PT positiva. Las MNT no son clínicamente una causa importante de resultados falsos positivos, excepto en países con una alta prevalencia frente a MNT y baja prevalencia de infección por M. tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. El impacto de la vacuna BCG depende del tiempo desde la administración y del número de dosis utilizadas.Otras situaciones, como la realización inadecuada de la técnica con formación de hematoma, o infección local pueden, a su vez, alterar la interpretación de la prueba. Otras circunstancias responsables de falsos negativos en la realización y lectura de la PT incluirían: infección viral concurrente, vacunas con virus vivos, situaciones de inmunodepresión o tratamiento con fármacos que disminuyan la respuesta inmunitaria, así como la respuesta inmune en edades extremas de la vida.En general, aunque la PT continúa siendo el método de elección para el diagnóstico de infección, presenta importantes limitaciones en su sensibilidad (principalmente en pacientes inmunodeprimidos). Esta situación, junto a su falta de especificidad conocida, errores en su administración, la subjetividad en la interpretación de los resultados, la necesidad de una segunda visita para la lectura y la ausencia de privacidad hacen de ella una prueba limitada, cuyas principales ventajas resultarían su bajo coste y su fácil realización.Pruebas de determinación de la producción de interferón gammaEstas técnicas se basan en la detección de interferón gamma en sangre, una citocina fundamental en el control de la infección tuberculosa, que se libera como respuesta a la estimulación in vitro de las células T sensibilizadas con antígenos específicos de M. tuberculosis.Los antígenos utilizados en esta prueba son el early secretory antigen target -6 (ESAT-6) y el culture filtrate protein 10 (CFP-10), que están codificados por genes de la RD1 (región de diferenciación) del genoma de M. tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>. Son más específicos que el PPD, ya que no están codificados por ninguna cepa utilizada para la vacuna de la BCG ni por la mayoría de las MNT, a excepción de M .marinun, M .kansasii, M. szulgai y M. flavencens<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.Existen 2 test comercializados para su realización: Quantiferon TB Gold in tube (Q-TB) (Cellesti/Qiagen, Carnegie, Australia), que utiliza una técnica de ELISA, y T-SPOT-TB (Oxford Immunotec. Abingdon, Reino Unido) basado en la técnica ELISPOT. Ambos test han sido recientemente aprobados para su venta en Europa y finalmente aprobados para su uso en el diagnóstico de ILMT por la Food and Drug Administration americana. El Q-TB incorpora además de los antígenos comentados un tercero, el TB 7.7.Ambas técnicas presentan ventajas operacionales respecto a la tuberculina, y son significativamente más específicas en población vacunada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15</a>. Incorporan controles para detectar anergia y excluir así los falsos negativos. Por otro lado, pueden repetirse inmediatamente sin el riesgo de estimulación de la inmunidad, con lo que se evita el efecto booster. Se elimina la visita de lectura y se evita la pérdida en aquellos individuos que no acuden. Son más fáciles de estandarizar y aplicar en el laboratorio, respetándose la intimidad del paciente. El principal inconveniente de los test IGRA es su coste respecto a la PT.La prueba se realiza incubando 1ml de sangre periférica con heparina en 3 tubos: a) un tubo control negativo con sangre del paciente; b) un tubo control positivo con fitohemaglutinina para medir la capacidad de linfoproliferación de los linfocitos de cada paciente; y c) un tercer tubo que contiene los antígenos específicos ESAT-6, CFP-10 y TB 7.7. Estos 3 tubos se incubarán durante 16-18h a una temperatura de 37° y determinándose la concentración de interferón gamma mediante la técnica de ELISA en unidades internacionales (UI) por mililitro. Los resultados son calculados de acuerdo a una recta patrón con la ayuda del software proporcionado por el fabricante.En relación con la prueba T-SPOT-TB, y a diferencia del Q-TB, se precisa de la separación previa de células mononucleares para su estimulación. La presencia de interferón gamma se determina por ELISPOT en lugar de ELISA, mediante el recuento de células productoras de mancha (spot forming cells). Cada mancha representa la huella de un linfocito T individual T secretor de interferón gamma. Técnicamente el T-SPOT-TB requiere mayor volumen de sangre, mayor tiempo de preparación y es más dificultoso de realizar, pero sin embargo parece más sensible.Desafortunadamente hay resultados indeterminados de IGRA que pueden ocurrir debido a una baja producción de interferón gamma en el control positivo (mitógeno) o a una alta respuesta de fondo en el control negativo.La especificidad de los IGRA es mayor del 95% en lugares con una baja incidencia de TB activa, la cual no se ve afectada por la vacunación con BCG. Se ha descrito una mayor sensibilidad para el T-SPOT-TB en relación con el Q-TB y con la PT (90%, 80% y 80% respectivamente) en diferentes trabajos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,17</a>.Terapia biológica y despistaje de infección latente por M. tuberculosisUna vez caracterizadas ambas pruebas los objetivos que nos proponemos en este apartado son determinar el punto de partida en el que nos hallamos en el despistaje de la ILMT en pacientes con psoriasis moderada-grave que sean candidatos a terapia biológica, su incidencia en España, el posicionamiento actual de la OMS y un breve análisis de los estudios de concordancia entre ambas pruebas para concluir con un algoritmo de fácil aplicación.Desde el año 2005, en el que se comenzaron a utilizar los fármacos biológicos de forma rutinaria en el arsenal terapéutico de la psoriasis moderada-grave, uno de los puntos clave fue del despistaje de la ILMT. Este hecho, aprendido de la experiencia previa en pacientes reumatológicos, llevó a considerar 3 situaciones diferentes, recogidas en el primer documento de consenso para el manejo de la psoriasis moderada-grave, auspiciado por el grupo de psoriasis de la AEDV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>En España disponemos de una aproximación bastante reciente sobre la situación actual de la ILMT en nuestro país, ya que Sánchez Moya et al. recogen los últimos datos publicados por el registro BIOBADADERM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a> en 2013. En él se incluyen datos de 1.425 pacientes con psoriasis moderada-grave (56% pacientes en tratamiento biológico y 44% en tratamiento sistémico convencional) marcando una prevalencia de ILMT del 20,5%.El despistaje se habría realizado al 83% de los pacientes y la adherencia exacta a las recomendaciones de los protocolos sobre despistaje de ILMT en situación basal previa al tratamiento habría sido tan solo del 51%.Los autores explican estos hallazgos por la introducción del método IGRA en muchos de los hospitales participantes en el estudio, y habiendo solo contabilizado el despistaje utilizando la PT. Todo ello deriva en la afirmación de modificar las guías o directrices de manejo de pacientes con psoriasis moderada-grave y enfatizar en la adherencia a los protocolos establecidos.Recientemente, la OMS ha publicado sus directrices sobre la atención de la ILMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>. En ellas se nos recuerdan 3 puntos de sumo interés:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Antes de someter a un paciente a un despistaje de ILMT es necesario realizar una correcta historia clínica, y la presencia de sintomatología o radiografía de tórax anormal debe incurrir en un estudio minucioso de TB activa (recomendación firme, bajo nivel de evidencia).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•La PT o los IGRA se pueden usar de manera indistinta en países con altos recursos económicos para el despistaje de TL, o en países de ingresos moderados con incidencia de TBC inferior a 100 casos/106 hab. (recomendación firme, bajo nivel de evidencia).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•Los IGRA no deben sustituir a la PT en países de ingresos bajos ni países con ingresos moderados con incidencia de TB superior a 100 casos/106 hab. (recomendación firme, bajo nivel de evidencia).</li></ul>Con estas premisas y la introducción de los nuevos métodos de cribado de ILMT previamente descritos (IGRA) aparece un nuevo panorama que nos ofrece la posibilidad de actualizarnos en este punto. La concordancia entre la PT y los IGRA varía claramente entre los países con alta y baja incidencia debido a los efectos de la vacunación con el BCG y las tasas de reinfección<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•En países de alta endemia y alta tasa de vacunación la PT sobreestima el diagnóstico de ILMT, incurriendo en un exceso de profilaxis y efectos secundarios asociados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,25</a>, mientras que el resultado del test IGRA no ofrece diferencias significativas con los grupos control, acercando la tasa de ILMT a la de la población real.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•En países de endemicidad media y baja tasa de vacunación la PT también sobreestima la tasa de ILMT en comparación con los IGRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•Finalmente, en países de baja endemicidad y con baja tasa de vacunación parece que el grado de concordancia entre ambas pruebas mejora, si bien la PT también sobreestima la tasa de TL en comparación con los IGRA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,28</a>.</li></ul>De todos los estudios recientemente publicados, especialmente interesante resulta el comunicado por Gisondi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>, en el que se valora la prevalencia de ILMT en pacientes con psoriasis candidatos a terapia biológica, estableciendo la comparación con enfermos de Crohn, artritis reumatoide y trabajadores sanitarios. Estos datos complementan la evidencia obtenida a partir del registro italiano de psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> (Psocare), donde ya se establecía una prevalencia del 8,2%. El despistaje de TL se realizó en todos los casos mediante IGRA (Quantiferon B Gold in tube) y en 88 de los pacientes estudiados se realizó simultáneamente la PT, siendo la prevalencia del 8,2%,7%, 9% y 8,8% respectivamente. Cabe destacar que ninguno de los pacientes con diagnóstico de ILMT desarrolló TB activa tras realizar la oportuna quimioprofilaxis. La determinación de los IGRA se reevaluó a los 31±1,7 meses (sin que se aduzcan motivos por los que se realiza en ese periodo exactamente), con un 25% de reversiones en los pacientes diagnosticados y tratados de TL y un 0,8% de conversiones. El índice de concordancia Kappa (κ) en este estudio fue bajo (0,15), revelando baja concordancia entre ambos métodos, si bien los autores se decantan claramente por la utilización de la técnica de IGRA, la cual puede ser repetida el número de veces que el dermatólogo estime oportuno, sin riesgo de producir fenómeno booster o sensibilización, aunque se requieren nuevos estudios que den respuesta a una correcta valoración de las fluctuaciones en su determinación seriada.La causa de la discrepancia en los distintos estudios entre ambas técnicas no está bien establecida, pero entre las razones se señalan la gravedad de la psoriasis, el estatus vacunal con BCG y la presencia o ausencia de tratamiento inmunosupresor concomitante. De hecho, los pacientes con psoriasis moderada-grave presentan menor respuesta inmunológica específica frente a M .tuberculosis, mientras que la sensibilidad a la PT suele ser mayor. Además, el tratamiento inmunosupresor sí puede condicionar los resultados de la PT, no así los IGRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.Todo ello hace que la mayoría de los estudios de coste beneficio se inclinen por el método IGRA para el diagnóstico de la ILMT, ya que minimiza los falsos positivos (especialmente en población vacunada), eliminando costes extra y efectos secundarios de la quimioprofilaxis antituberculosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>.En virtud de todo lo expuesto previamente, y dado que la penetrancia del método IGRA no es global en todos los hospitales de nuestro entorno, el algoritmo de despistaje de ILMT en nuestros pacientes con psoriasis moderada-grave podría quedar establecido tal y como se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Terapia sistémica y despistaje de infección latente por M. tuberculosis. Otras consideracionesEl despistaje de ILMT en pacientes candidatos a terapia biológica está plenamente asentado, pero existen dudas razonables del mismo cuando el paciente comienza con la transición entre terapia tópica y sistémica. No todos los fármacos sistémicos ni la fototerapia presentan el mismo mecanismo de acción, y solo metotrexato y ciclosporina, debido a su efecto inmunosupresor, presentarían un notable incremento del riesgo de desarrollo de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas, resultando especialmente relevante la ILMT.De este modo, en las guías española<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> y americana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> de manejo diagnóstico y terapéutico de psoriasis se recomienda el despistaje de la ILMT previo al inicio de tratamiento con ciclosporina o metotrexato, pero no así con acitretino o fototerapia, al no haberse demostrado un incremento del riesgo de reactivación con los mismos. Esta recomendación también queda reflejada en el reciente estudio de Gisondi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> sobre la prevalencia de ILMT previamente comentado.En el estudio publicado por Sánchez-Moya et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a> ya referido, que recoge los datos del último informe de BIOBADADERM, no se detectó ningún caso de tuberculosis activa entre los pacientes tratados con agentes sistémicos convencionales, lo cual podría presumir un menor riesgo de ILMT. Quizá en función de estudios como este y de experiencias previas algunas guías, como las europeas S3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>, no consideran necesario el despistaje de ILMT antes de iniciar ninguno de los 4 tratamientos clásicos utilizados en el manejo de la psoriasis moderada-grave.Aunque no es objetivo del presente trabajo si nos ha parecido importante reseñar como curiosidad un hecho remarcado por diferentes autores: la inclusión de los corticoides orales dentro de las terapéuticas que precisarían despistaje de ILMT previo a su inicio, especialmente cuando se va a superar la dosis de 20mg/día durante más de 2 semanas en áreas de alta prevalencia de TB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34–36</a>. En una revisión realizada por Keith et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a> sobre la evidencia del despistaje de enfermedades infecciosas antes del inicio de inmunosupresores sistémicos en pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes, se recomienda una estratificación del riesgo individual del paciente para elegir el método apropiado. Asimismo, se enfatiza el hecho de que son pacientes que pueden requerir múltiples terapias inmunosupresoras a lo largo de la historia natural de su enfermedad.Esta situación es algo similar a lo que ocurre en los pacientes con psoriasis moderada-grave, por lo cual sería razonable realizar el despistaje de la ILMT en todos los pacientes antes del inicio de la terapia sistémica, a pesar de no existir una postura común, como acabamos de comentar.ConclusionesEn conclusión, hemos realizado una actualización de los métodos de despistaje de ILMT y su aplicación en nuestra práctica clínica diaria. En el momento actual el test IGRA se ha convertido en un método de gran utilidad en el diagnóstico de la TL, debido a la ausencia de reacción cruzada con el BCG y otras micobacterias no tuberculosas. Es una prueba menos influenciada por la inmunosupresión que la PT, afirmación no compartida por todos los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>, y cuya posibilidad de repetición a lo largo del tiempo, sin el riesgo de provocar un efecto booster, la convierten en la prueba idónea para la monitorización de la ILMT en pacientes con psoriasis moderada-grave candidatos a terapia biológica. Su coste, no obstante, sigue siendo su principal desventaja. Si bien no hay consenso en la realización de la misma, previa prescripción de terapia sistémica convencional, el hecho de que sean pacientes que en su historia natural precisarán diferentes tratamientos, entre ellos la posibilidad de terapia biológica, hace altamente recomendable su despistaje. Además, debemos considerar su extensión a otras enfermedades sistémicas o autoinmunes que precisan terapias como corticoides sistémicos, también relacionados con mayores tasas de reactivación de ILMT.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres623492" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec637118" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres623491" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec637119" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Diagnóstico de la infección latente por M. tuberculosis" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Prueba de la tuberculina" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Pruebas de determinación de la producción de interferón gamma" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Terapia biológica y despistaje de infección latente por M. tuberculosis" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Terapia sistémica y despistaje de infección latente por M. tuberculosis. 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En el último informe publicado de BIOBADADERM la prevalencia de infección latente por M.tuberculosis (ILMT) alcanzaba el 20,5% de los pacientes psoriásicos tratados con agentes biológicos en nuestro país. En la actualidad no existe un método diagnóstico gold standard que permita una aplicación sistemática y consensuada, con variaciones en los diferentes países según el grado de endemicidad y vacunación con BCG. La prueba de tuberculina (PT) continúa siendo el método de elección para el diagnóstico de infección, pero presenta importantes limitaciones en su sensibilidad (principalmente en pacientes inmunodeprimidos). Esta situación, junto a su falta de especificidad conocida, errores en su administración, la subjetividad en la interpretación de los resultados, la necesidad de una segunda visita para la lectura y la ausencia de privacidad hacen de ella una prueba limitada, cuyas principales ventajas resultarían su bajo coste y fácil realización. Por eso la mayoría de los estudios de coste beneficio se inclinan por el método IGRA para el diagnóstico de la ILMT, ya que minimiza los falsos positivos (especialmente en población vacunada), eliminando costes extra y efectos secundarios de la quimioprofilaxis antituberculosa. Valoramos la aplicabilidad en pacientes psoriásicos candidatos a terapia biológica y discutimos la necesidad de su realización previamente a terapia sistémica convencional, puesto que la mayoría de las guías actuales no consideran imprescindible su realización." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Screening to detect latent tuberculosis infection (LTBI) is essential before patients with moderate to severe psoriasis start treatment with biologics and vigilance will continue to be needed during and after such treatment. The most recently analyzed statistics from the BIOBADADERM registry show a 20.5% prevalence of LTBI in psoriasis patients treated with biologics in Spain. 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Estadísticas

Dermatología Práctica

Despistaje de tuberculosis latente en el paciente con psoriasis moderada grave candidato a terapia sistémica y/o biológica

Screening for Latent Tuberculosis in the Patient With Moderate to Severe Psoriasis Who Is a Candidate for Systemic and/or Biologic Therapy

A. Martínez-Lópeza,

Autor para correspondencia

ismenios@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, J. Rodriguez-Grangerb, R. Ruiz-Villaverdea

a Unidad de Gestión Clínica Dermatología Médico Quirúrgica y Venereología , Granada, España

b Microbiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España

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el hu&#233;sped&#44; que normalmente no ha desarrollado cl&#237;nica ni presenta hallazgos objetivos en la exploraci&#243;n&#44; se encuentra en el estado de infecci&#243;n latente por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span> &#40;ILMT&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el &#250;ltimo informe epidemiol&#243;gico publicado recientemente por la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud &#40;OMS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; y con datos actualizados a 2014&#44; se notificaron 6&#44;1 millones de casos de TB&#46; De ellos&#44; 5&#44;7 millones correspond&#237;an a casos reci&#233;n diagnosticados&#44; y los otros 0&#44;4 millones a casos que ya estaban en tratamiento&#46; En Espa&#241;a la prevalencia publicada es de 16 casos&#47;100&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hab&#46; &#40;incluyendo los casos de coinfecci&#243;n con VIH&#41;&#44; con una incidencia de 13 nuevos casos&#47;100&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hab&#46; en 2013&#46; Estos datos se refieren a pacientes diagnosticados de TB activa y nos dan una idea de la magnitud del problema&#46; Por el contrario&#44; es dif&#237;cil precisar la prevalencia de ILMT&#44; ya que no existen registros uniformes para la recogida de la informaci&#243;n&#46; Las cifras var&#237;an de pa&#237;ses con alta endemia&#44; por ejemplo Sud&#225;frica &#40;4&#44;2&#37;&#41;&#44; a pa&#237;ses con baja endemia&#44; como Estados Unidos &#40;0&#44;03&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; sin haber muchas modificaciones en las cifras aportadas en los &#250;ltimos 10 a&#241;os&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el riesgo de que una persona con ILMT desarrolle una TB activa es variable y oscila entre un 0&#44;1&#37; &#40;individuos sanos con ausencia de factores de riesgo&#41; hasta un 10&#37; aproximadamente &#40;en pacientes con infecci&#243;n por el VIH&#41;&#46; Es por ello que un adecuado cribado de la TL conducir&#225; a una disminuci&#243;n de la incidencia de TB activa&#46; Las personas que padecen una TB activa y no han recibido tratamiento correcto son la principal fuente de infecci&#243;n&#44; como hemos comentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Las principales caracter&#237;sticas que favorecen su transmisi&#243;n son la gravedad del paciente con enfermedad activa&#44; periodos largos de exposici&#243;n del contacto con el paciente enfermo&#44; escasas medidas de ventilaci&#243;n y escasa exposici&#243;n a la radiaci&#243;n ultravioleta en el medio ambiente donde reside el paciente enfermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin entrar en la descripci&#243;n de los factores intr&#237;nsecos al hu&#233;sped y a <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; en el campo de la dermatolog&#237;a el inter&#233;s de la prevenci&#243;n y tratamiento de la TL reside en que los pacientes con psoriasis moderada-grave en tratamiento con terapia biol&#243;gica &#40;especialmente f&#225;rmacos anti-TNF&#41; son uno de los principales grupos de riesgo para contraer la infecci&#243;n&#44; tal y como se&#241;alamos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; en la siguiente revisi&#243;n nos proponemos describir las principales t&#233;cnicas disponibles en el momento actual para el diagn&#243;stico de la ILMT&#44; actualizar el algoritmo de despistaje de la ILMT y la situaci&#243;n actual de dicho despistaje en pacientes psori&#225;sicos en pa&#237;ses con alta y baja endemia&#44; y explorar la posibilidad de extender dicho despistaje a pacientes psori&#225;sicos que reciben o son candidatos a terapia sist&#233;mica no biol&#243;gica&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Diagn&#243;stico de la infecci&#243;n latente por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span></span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es preciso identificar a los individuos con ILMT con riesgo de desarrollar una TB activa para aplicar tratamiento &#40;preventivo o profilaxis&#41; frente a esta infecci&#243;n latente&#46; No es una prueba que deba realizarse de manera indiscriminada&#44; sino solo a aquellos pacientes cuya realizaci&#243;n redunde en un claro beneficio&#44; ya que un resultado positivo implica tratar obligatoriamente&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente&#44; en estos pacientes se ha detectado la positividad por la prueba de la tuberculina&#46; Recientemente se han incorporado m&#233;todos de detecci&#243;n de la infecci&#243;n basados en test inmunol&#243;gicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> en sangre&#44; los conocidos como <span class="elsevierStyleItalic">Interferon&#8211;Gamma Release Assay</span> &#40;IGRA&#41;&#46; Es preciso hacer hincapi&#233; en que no existe un criterio de referencia <span class="elsevierStyleItalic">&#40;gold standard&#41;</span> para la detecci&#243;n de la ILMT&#46; Las pruebas existentes son de base inmunol&#243;gica &#40;implica la participaci&#243;n y respuesta de c&#233;lulas T memoria evidenciando esta respuesta frente a ant&#237;genos m&#225;s o menos espec&#237;ficos&#41;&#46; El principal inconveniente de ambas pruebas&#44; que pasaremos a describir a continuaci&#243;n&#44; es que son incapaces de diferenciar entre ILMT y TB activa&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Prueba de la tuberculina</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para su realizaci&#243;n se utiliza un extracto obtenido del filtrado del cultivo de bacilos tuberculosos&#44; esterilizado y concentrado&#46; El tipo de ant&#237;geno utilizado es el <span class="elsevierStyleItalic">purified protein derivate</span> &#40;PPD&#41;&#46; En Espa&#241;a se utiliza la variante RT-23 con tween 80 como antiadsorbente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La t&#233;cnica m&#225;s ampliamente utilizada para realizar la PT es la t&#233;cnica de Mantoux&#44; la cual implica la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica de 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de PPD a dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT en la cara ventral del antebrazo&#46; Despu&#233;s de su administraci&#243;n deber&#225; aparecer un hab&#243;n que se desvanece en poco tiempo&#46; La lectura se realiza a las 48-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; midi&#233;ndose el di&#225;metro transversal de la induraci&#243;n respecto al eje longitudinal del antebrazo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Otra t&#233;cnica utilizada es el test de los pinchazos m&#250;ltiples&#44; que se realiza en el antebrazo con p&#250;as impregnadas en tuberculina&#46; Dado que no se conoce la cantidad de tuberculina que penetra en la piel se considera una t&#233;cnica inadecuada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal inconveniente de la PPD radica en que las prote&#237;nas utilizadas no son espec&#237;ficas de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; sino que son compartidas con el bacilo de la vacuna BCG y otras micobacterias ambientales&#44; lo que resta especificidad a la prueba de la tuberculina&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro pa&#237;s se considera positiva la PT cuando la induraci&#243;n es mayor o igual a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en las personas que no han sido vacunadas con BCG&#46; En aquellas personas vacunadas la interpretaci&#243;n es dificultosa&#44; ya que es necesario discernir entre el efecto de la vacuna y la infecci&#243;n tuberculosa&#46; En esta situaci&#243;n vamos a considerar que la PT es positiva &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; si adem&#225;s de vacunados son convivientes o mantienen contactos frecuentes con pacientes bacil&#237;feros o son portadores de radiolog&#237;a de t&#243;rax con lesiones sugestivas de tuberculosis antiguas y nunca tratadas&#46; En los pacientes vacunados con BCG no contemplados en las situaciones anteriores&#44; aunque se estima que a mayor di&#225;metro de la induraci&#243;n mayor es la posibilidad de que la respuesta est&#233; relacionada con la presencia de infecci&#243;n tuberculosa&#44; no es posible establecer con certeza el efecto de la vacuna y habr&#225; que tratar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En personas con inmunodepresi&#243;n importante &#40;infectados por el VIH&#44; trasplantados&#44; tratamientos biol&#243;gicos y con corticoides&#41; se acepta como positiva cualquier induraci&#243;n de la PT&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conocido el efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> que presenta la PT y que puede conducir al error de interpretar como conversi&#243;n de la tuberculina lo que en realidad corresponde a la inducci&#243;n o restablecimiento de la capacidad de respuesta&#44; en personas que se infectaron anteriormente y en las que el paso del tiempo ha debilitado&#44; pero ha hecho desaparecer la capacidad de respuesta y aparece tras la aplicaci&#243;n de la PT&#46; Este efecto se observa en personas mayores de 55 a&#241;os y en vacunados con BCG&#44; aconsej&#225;ndose que cuando la PT sea negativa se repita a los 7-10 d&#237;as tomando como definitivo el resultado de la segunda PT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que el PPD est&#233; constituido por ant&#237;genos no exclusivos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#44; sino compartidos con otras micobacterias no tuberculosas &#40;MNT&#41;&#44; y el estar vacunado previamente con BCG son los principales factores conocidos de falsos positivos ante un individuo con PT positiva&#46; Las MNT no son cl&#237;nicamente una causa importante de resultados falsos positivos&#44; excepto en pa&#237;ses con una alta prevalencia frente a MNT y baja prevalencia de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El impacto de la vacuna BCG depende del tiempo desde la administraci&#243;n y del n&#250;mero de dosis utilizadas&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras situaciones&#44; como la realizaci&#243;n inadecuada de la t&#233;cnica con formaci&#243;n de hematoma&#44; o infecci&#243;n local pueden&#44; a su vez&#44; alterar la interpretaci&#243;n de la prueba&#46; Otras circunstancias responsables de falsos negativos en la realizaci&#243;n y lectura de la PT incluir&#237;an&#58; infecci&#243;n viral concurrente&#44; vacunas con virus vivos&#44; situaciones de inmunodepresi&#243;n o tratamiento con f&#225;rmacos que disminuyan la respuesta inmunitaria&#44; as&#237; como la respuesta inmune en edades extremas de la vida&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; aunque la PT contin&#250;a siendo el m&#233;todo de elecci&#243;n para el diagn&#243;stico de infecci&#243;n&#44; presenta importantes limitaciones en su sensibilidad &#40;principalmente en pacientes inmunodeprimidos&#41;&#46; Esta situaci&#243;n&#44; junto a su falta de especificidad conocida&#44; errores en su administraci&#243;n&#44; la subjetividad en la interpretaci&#243;n de los resultados&#44; la necesidad de una segunda visita para la lectura y la ausencia de privacidad hacen de ella una prueba limitada&#44; cuyas principales ventajas resultar&#237;an su bajo coste y su f&#225;cil realizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Pruebas de determinaci&#243;n de la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas t&#233;cnicas se basan en la detecci&#243;n de interfer&#243;n gamma en sangre&#44; una citocina fundamental en el control de la infecci&#243;n tuberculosa&#44; que se libera como respuesta a la estimulaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de las c&#233;lulas T sensibilizadas con ant&#237;genos espec&#237;ficos de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis&#46;</span></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ant&#237;genos utilizados en esta prueba son el <span class="elsevierStyleItalic">early secretory antigen target -6</span> &#40;ESAT-6&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">culture filtrate protein 10</span> &#40;CFP-10&#41;&#44; que est&#225;n codificados por genes de la RD1 &#40;regi&#243;n de diferenciaci&#243;n&#41; del genoma de <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Son m&#225;s espec&#237;ficos que el PPD&#44; ya que no est&#225;n codificados por ninguna cepa utilizada para la vacuna de la BCG ni por la mayor&#237;a de las MNT&#44; a excepci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">M &#46;marinun</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">M &#46;kansasii&#44; M&#46; szulgai</span> y <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; flavencens</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 test comercializados para su realizaci&#243;n&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Quantiferon TB Gold in tube</span> &#40;Q-TB&#41; &#40;Cellesti&#47;Qiagen&#44; Carnegie&#44; Australia&#41;&#44; que utiliza una t&#233;cnica de ELISA&#44; y T-SPOT-TB &#40;Oxford Immunotec&#46; Abingdon&#44; Reino Unido&#41; basado en la t&#233;cnica ELISPOT&#46; Ambos test han sido recientemente aprobados para su venta en Europa y finalmente aprobados para su uso en el diagn&#243;stico de ILMT por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> americana&#46; El Q-TB incorpora adem&#225;s de los ant&#237;genos comentados un tercero&#44; el TB 7&#46;7&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambas t&#233;cnicas presentan ventajas operacionales respecto a la tuberculina&#44; y son significativamente m&#225;s espec&#237;ficas en poblaci&#243;n vacunada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Incorporan controles para detectar anergia y excluir as&#237; los falsos negativos&#46; Por otro lado&#44; pueden repetirse inmediatamente sin el riesgo de estimulaci&#243;n de la inmunidad&#44; con lo que se evita el efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span>&#46; Se elimina la visita de lectura y se evita la p&#233;rdida en aquellos individuos que no acuden&#46; Son m&#225;s f&#225;ciles de estandarizar y aplicar en el laboratorio&#44; respet&#225;ndose la intimidad del paciente&#46; El principal inconveniente de los test IGRA es su coste respecto a la PT&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prueba se realiza incubando 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre perif&#233;rica con heparina en 3 tubos&#58; a&#41; un tubo control negativo con sangre del paciente&#59; b&#41; un tubo control positivo con fitohemaglutinina para medir la capacidad de linfoproliferaci&#243;n de los linfocitos de cada paciente&#59; y c&#41; un tercer tubo que contiene los ant&#237;genos espec&#237;ficos ESAT-6&#44; CFP-10 y TB 7&#46;7&#46; Estos 3 tubos se incubar&#225;n durante 16-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a una temperatura de 37&#176; y determin&#225;ndose la concentraci&#243;n de interfer&#243;n gamma mediante la t&#233;cnica de ELISA en unidades internacionales &#40;UI&#41; por mililitro&#46; Los resultados son calculados de acuerdo a una recta patr&#243;n con la ayuda del software proporcionado por el fabricante&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la prueba T-SPOT-TB&#44; y a diferencia del Q-TB&#44; se precisa de la separaci&#243;n previa de c&#233;lulas mononucleares para su estimulaci&#243;n&#46; La presencia de interfer&#243;n gamma se determina por ELISPOT en lugar de ELISA&#44; mediante el recuento de c&#233;lulas productoras de mancha <span class="elsevierStyleItalic">&#40;spot forming cells&#41;</span>&#46; Cada mancha representa la huella de un linfocito T individual T secretor de interfer&#243;n gamma&#46; T&#233;cnicamente el T-SPOT-TB requiere mayor volumen de sangre&#44; mayor tiempo de preparaci&#243;n y es m&#225;s dificultoso de realizar&#44; pero sin embargo parece m&#225;s sensible&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente hay resultados indeterminados de IGRA que pueden ocurrir debido a una baja producci&#243;n de interfer&#243;n gamma en el control positivo &#40;mit&#243;geno&#41; o a una alta respuesta de fondo en el control negativo&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La especificidad de los IGRA es mayor del 95&#37; en lugares con una baja incidencia de TB activa&#44; la cual no se ve afectada por la vacunaci&#243;n con BCG&#46; Se ha descrito una mayor sensibilidad para el T-SPOT-TB en relaci&#243;n con el Q-TB y con la PT &#40;90&#37;&#44; 80&#37; y 80&#37; respectivamente&#41; en diferentes trabajos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Terapia biol&#243;gica y despistaje de infecci&#243;n latente por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span></span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez caracterizadas ambas pruebas los objetivos que nos proponemos en este apartado son determinar el punto de partida en el que nos hallamos en el despistaje de la ILMT en pacientes con psoriasis moderada-grave que sean candidatos a terapia biol&#243;gica&#44; su incidencia en Espa&#241;a&#44; el posicionamiento actual de la OMS y un breve an&#225;lisis de los estudios de concordancia entre ambas pruebas para concluir con un algoritmo de f&#225;cil aplicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el a&#241;o 2005&#44; en el que se comenzaron a utilizar los f&#225;rmacos biol&#243;gicos de forma rutinaria en el arsenal terap&#233;utico de la psoriasis moderada-grave&#44; uno de los puntos clave fue del despistaje de la ILMT&#46; Este hecho&#44; aprendido de la experiencia previa en pacientes reumatol&#243;gicos&#44; llev&#243; a considerar 3 situaciones diferentes&#44; recogidas en el primer documento de consenso para el manejo de la psoriasis moderada-grave&#44; auspiciado por el grupo de psoriasis de la AEDV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a disponemos de una aproximaci&#243;n bastante reciente sobre la situaci&#243;n actual de la ILMT en nuestro pa&#237;s&#44; ya que S&#225;nchez Moya et al&#46; recogen los &#250;ltimos datos publicados por el registro BIOBADADERM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> en 2013&#46; En &#233;l se incluyen datos de 1&#46;425 pacientes con psoriasis moderada-grave &#40;56&#37; pacientes en tratamiento biol&#243;gico y 44&#37; en tratamiento sist&#233;mico convencional&#41; marcando una prevalencia de ILMT del 20&#44;5&#37;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El despistaje se habr&#237;a realizado al 83&#37; de los pacientes y la adherencia exacta a las recomendaciones de los protocolos sobre despistaje de ILMT en situaci&#243;n basal previa al tratamiento habr&#237;a sido tan solo del 51&#37;&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores explican estos hallazgos por la introducci&#243;n del m&#233;todo IGRA en muchos de los hospitales participantes en el estudio&#44; y habiendo solo contabilizado el despistaje utilizando la PT&#46; Todo ello deriva en la afirmaci&#243;n de modificar las gu&#237;as o directrices de manejo de pacientes con psoriasis moderada-grave y enfatizar en la adherencia a los protocolos establecidos&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; la OMS ha publicado sus directrices sobre la atenci&#243;n de la ILMT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En ellas se nos recuerdan 3 puntos de sumo inter&#233;s&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de someter a un paciente a un despistaje de ILMT es necesario realizar una correcta historia cl&#237;nica&#44; y la presencia de sintomatolog&#237;a o radiograf&#237;a de t&#243;rax anormal debe incurrir en un estudio minucioso de TB activa &#40;recomendaci&#243;n firme&#44; bajo nivel de evidencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PT o los IGRA se pueden usar de manera indistinta en pa&#237;ses con altos recursos econ&#243;micos para el despistaje de TL&#44; o en pa&#237;ses de ingresos moderados con incidencia de TBC inferior a 100 casos&#47;10<span class="elsevierStyleSup">6</span> hab&#46; &#40;recomendaci&#243;n firme&#44; bajo nivel de evidencia&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IGRA no deben sustituir a la PT en pa&#237;ses de ingresos bajos ni pa&#237;ses con ingresos moderados con incidencia de TB superior a 100 casos&#47;10<span class="elsevierStyleSup">6</span> hab&#46; &#40;recomendaci&#243;n firme&#44; bajo nivel de evidencia&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con estas premisas y la introducci&#243;n de los nuevos m&#233;todos de cribado de ILMT previamente descritos &#40;IGRA&#41; aparece un nuevo panorama que nos ofrece la posibilidad de actualizarnos en este punto&#46; La concordancia entre la PT y los IGRA var&#237;a claramente entre los pa&#237;ses con alta y baja incidencia debido a los efectos de la vacunaci&#243;n con el BCG y las tasas de reinfecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pa&#237;ses de alta endemia y alta tasa de vacunaci&#243;n la PT sobreestima el diagn&#243;stico de ILMT&#44; incurriendo en un exceso de profilaxis y efectos secundarios asociados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#44; mientras que el resultado del test IGRA no ofrece diferencias significativas con los grupos control&#44; acercando la tasa de ILMT a la de la poblaci&#243;n real&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pa&#237;ses de endemicidad media y baja tasa de vacunaci&#243;n la PT tambi&#233;n sobreestima la tasa de ILMT en comparaci&#243;n con los IGRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; en pa&#237;ses de baja endemicidad y con baja tasa de vacunaci&#243;n parece que el grado de concordancia entre ambas pruebas mejora&#44; si bien la PT tambi&#233;n sobreestima la tasa de TL en comparaci&#243;n con los IGRA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos los estudios recientemente publicados&#44; especialmente interesante resulta el comunicado por Gisondi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; en el que se valora la prevalencia de ILMT en pacientes con psoriasis candidatos a terapia biol&#243;gica&#44; estableciendo la comparaci&#243;n con enfermos de Crohn&#44; artritis reumatoide y trabajadores sanitarios&#46; Estos datos complementan la evidencia obtenida a partir del registro italiano de psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> &#40;Psocare&#41;&#44; donde ya se establec&#237;a una prevalencia del 8&#44;2&#37;&#46; El despistaje de TL se realiz&#243; en todos los casos mediante IGRA <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Quantiferon B Gold in tube&#41;</span> y en 88 de los pacientes estudiados se realiz&#243; simult&#225;neamente la PT&#44; siendo la prevalencia del 8&#44;2&#37;&#44;7&#37;&#44; 9&#37; y 8&#44;8&#37; respectivamente&#46; Cabe destacar que ninguno de los pacientes con diagn&#243;stico de ILMT desarroll&#243; TB activa tras realizar la oportuna quimioprofilaxis&#46; La determinaci&#243;n de los IGRA se reevalu&#243; a los 31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7 meses &#40;sin que se aduzcan motivos por los que se realiza en ese periodo exactamente&#41;&#44; con un 25&#37; de reversiones en los pacientes diagnosticados y tratados de TL y un 0&#44;8&#37; de conversiones&#46; El &#237;ndice de concordancia Kappa &#40;&#954;&#41; en este estudio fue bajo &#40;0&#44;15&#41;&#44; revelando baja concordancia entre ambos m&#233;todos&#44; si bien los autores se decantan claramente por la utilizaci&#243;n de la t&#233;cnica de IGRA&#44; la cual puede ser repetida el n&#250;mero de veces que el dermat&#243;logo estime oportuno&#44; sin riesgo de producir fen&#243;meno <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> o sensibilizaci&#243;n&#44; aunque se requieren nuevos estudios que den respuesta a una correcta valoraci&#243;n de las fluctuaciones en su determinaci&#243;n seriada&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa de la discrepancia en los distintos estudios entre ambas t&#233;cnicas no est&#225; bien establecida&#44; pero entre las razones se se&#241;alan la gravedad de la psoriasis&#44; el estatus vacunal con BCG y la presencia o ausencia de tratamiento inmunosupresor concomitante&#46; De hecho&#44; los pacientes con psoriasis moderada-grave presentan menor respuesta inmunol&#243;gica espec&#237;fica frente a <span class="elsevierStyleItalic">M &#46;tuberculosis</span>&#44; mientras que la sensibilidad a la PT suele ser mayor&#46; Adem&#225;s&#44; el tratamiento inmunosupresor s&#237; puede condicionar los resultados de la PT&#44; no as&#237; los IGRA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo ello hace que la mayor&#237;a de los estudios de coste beneficio se inclinen por el m&#233;todo IGRA para el diagn&#243;stico de la ILMT&#44; ya que minimiza los falsos positivos &#40;especialmente en poblaci&#243;n vacunada&#41;&#44; eliminando costes extra y efectos secundarios de la quimioprofilaxis antituberculosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En virtud de todo lo expuesto previamente&#44; y dado que la penetrancia del m&#233;todo IGRA no es global en todos los hospitales de nuestro entorno&#44; el algoritmo de despistaje de ILMT en nuestros pacientes con psoriasis moderada-grave podr&#237;a quedar establecido tal y como se recoge en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Terapia sist&#233;mica y despistaje de infecci&#243;n latente por <span class="elsevierStyleItalic">M&#46; tuberculosis</span>&#46; Otras consideraciones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El despistaje de ILMT en pacientes candidatos a terapia biol&#243;gica est&#225; plenamente asentado&#44; pero existen dudas razonables del mismo cuando el paciente comienza con la transici&#243;n entre terapia t&#243;pica y sist&#233;mica&#46; No todos los f&#225;rmacos sist&#233;micos ni la fototerapia presentan el mismo mecanismo de acci&#243;n&#44; y solo metotrexato y ciclosporina&#44; debido a su efecto inmunosupresor&#44; presentar&#237;an un notable incremento del riesgo de desarrollo de infecciones bacterianas&#44; v&#237;ricas y f&#250;ngicas&#44; resultando especialmente relevante la ILMT&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De este modo&#44; en las gu&#237;as espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y americana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> de manejo diagn&#243;stico y terap&#233;utico de psoriasis se recomienda el despistaje de la ILMT previo al inicio de tratamiento con ciclosporina o metotrexato&#44; pero no as&#237; con acitretino o fototerapia&#44; al no haberse demostrado un incremento del riesgo de reactivaci&#243;n con los mismos&#46; Esta recomendaci&#243;n tambi&#233;n queda reflejada en el reciente estudio de Gisondi<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> sobre la prevalencia de ILMT previamente comentado&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio publicado por S&#225;nchez-Moya et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> ya referido&#44; que recoge los datos del &#250;ltimo informe de BIOBADADERM&#44; no se detect&#243; ning&#250;n caso de tuberculosis activa entre los pacientes tratados con agentes sist&#233;micos convencionales&#44; lo cual podr&#237;a presumir un menor riesgo de ILMT&#46; Quiz&#225; en funci&#243;n de estudios como este y de experiencias previas algunas gu&#237;as&#44; como las europeas S3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; no consideran necesario el despistaje de ILMT antes de iniciar ninguno de los 4 tratamientos cl&#225;sicos utilizados en el manejo de la psoriasis moderada-grave&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no es objetivo del presente trabajo si nos ha parecido importante rese&#241;ar como curiosidad un hecho remarcado por diferentes autores&#58; la inclusi&#243;n de los corticoides orales dentro de las terap&#233;uticas que precisar&#237;an despistaje de ILMT previo a su inicio&#44; especialmente cuando se va a superar la dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante m&#225;s de 2 semanas en &#225;reas de alta prevalencia de TB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#8211;36</span></a>&#46; En una revisi&#243;n realizada por Keith et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> sobre la evidencia del despistaje de enfermedades infecciosas antes del inicio de inmunosupresores sist&#233;micos en pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes&#44; se recomienda una estratificaci&#243;n del riesgo individual del paciente para elegir el m&#233;todo apropiado&#46; Asimismo&#44; se enfatiza el hecho de que son pacientes que pueden requerir m&#250;ltiples terapias inmunosupresoras a lo largo de la historia natural de su enfermedad&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta situaci&#243;n es algo similar a lo que ocurre en los pacientes con psoriasis moderada-grave&#44; por lo cual ser&#237;a razonable realizar el despistaje de la ILMT en todos los pacientes antes del inicio de la terapia sist&#233;mica&#44; a pesar de no existir una postura com&#250;n&#44; como acabamos de comentar&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusiones</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; hemos realizado una actualizaci&#243;n de los m&#233;todos de despistaje de ILMT y su aplicaci&#243;n en nuestra pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria&#46; En el momento actual el test IGRA se ha convertido en un m&#233;todo de gran utilidad en el diagn&#243;stico de la TL&#44; debido a la ausencia de reacci&#243;n cruzada con el BCG y otras micobacterias no tuberculosas&#46; Es una prueba menos influenciada por la inmunosupresi&#243;n que la PT&#44; afirmaci&#243;n no compartida por todos los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; y cuya posibilidad de repetici&#243;n a lo largo del tiempo&#44; sin el riesgo de provocar un efecto <span class="elsevierStyleItalic">booster</span>&#44; la convierten en la prueba id&#243;nea para la monitorizaci&#243;n de la ILMT en pacientes con psoriasis moderada-grave candidatos a terapia biol&#243;gica&#46; Su coste&#44; no obstante&#44; sigue siendo su principal desventaja&#46; Si bien no hay consenso en la realizaci&#243;n de la misma&#44; previa prescripci&#243;n de terapia sist&#233;mica convencional&#44; el hecho de que sean pacientes que en su historia natural precisar&#225;n diferentes tratamientos&#44; entre ellos la posibilidad de terapia biol&#243;gica&#44; hace altamente recomendable su despistaje&#46; Adem&#225;s&#44; debemos considerar su extensi&#243;n a otras enfermedades sist&#233;micas o autoinmunes que precisan terapias como corticoides sist&#233;micos&#44; tambi&#233;n relacionados con mayores tasas de reactivaci&#243;n de ILMT&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Silicosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enfermedad renal cr&#243;nica en tratamiento con hemodi&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Infecci&#243;n tuberculosa reciente en los 2 &#250;ltimos a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Radiograf&#237;a de t&#243;rax alterada con cambios apicales fibronodulares t&#237;picos de TBC &#40;no granulomas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Trabajadores sanitarios en contacto con pacientes con TBC activa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Contactos casuales con pacientes con TBC activa de alto &#237;ndice de contagiosidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pacientes en tratamiento con anti-TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diagn&#243;stico de ILMT<br>Inicio de quimioprofilaxis<br>Demora de terapia biol&#243;gica un mes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mantoux y&#47;o <span class="elsevierStyleItalic">booster</span> positivo &#40;y BCG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;os si vacunaci&#243;n previa&#41;<br>Radiograf&#237;a de t&#243;rax anormal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diagn&#243;stico de TB activa<br>Inicio de terapia anti-TB<br>Demora de terapia biol&#243;gica 6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.ad.2015.10.004

Datos actualizados diariamente

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2017 Abril	12	16	28
2017 Marzo	5	2	7
2017 Febrero	40	16	56
2017 Enero	54	20	74
2016 Diciembre	29	11	40
2016 Noviembre	26	8	34
2016 Octubre	15	12	27
2016 Septiembre	12	10	22
2016 Agosto	14	7	21
2016 Julio	6	14	20
2016 Junio	1	0	1

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