CARTA CIENTÍFICO-CLÍNICA
Necrólisis epidérmica tóxica por vemurafenib
Toxic epidermal necrolysis induced by vemurafenib
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El estudio de extensión radiológico mostraba presencia de ganglios axilares, mediastínicos e hiliares bilaterales, micronódulos bilaterales múltiples en lóbulos pulmonares superiores e inferiores que además presentaban intensa captación en la PET-TAC, lo que hacía sospechar que se tratase de lesiones metastásicas. El análisis de la mutación V600E en el gen BRAF fue positivo. Ante el diagnóstico de un melanoma metastásico estadio IV BRAF positivo se inició como primer tratamiento vemurafenib a dosis de 960<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 h. Tras casi un mes de tratamiento no se objetivó reducción de las metástasis.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 4 semanas del tratamiento, el paciente acudió a Urgencias de su centro de referencia por picor y enrojecimiento en cuero cabelludo y cara. El paciente no refería síntomas previos ni fiebre. Al desnudarle se apreciaba una erupción exantemática máculo-papulosa en cuello, tronco y extremidades. El paciente fue ingresado y tratado con corticoides orales y antibioterapia. En las siguientes 48 h comenzó con disfagia, tendencia a la hipotensión arterial y reducción del ritmo de diuresis. Ante la sospecha de una reacción medicamentosa severa, el paciente fue trasladado a la Unidad de Quemados de nuestro centro. A su llegada, 72 h después del inicio de los síntomas, el paciente estaba afebril, hemodinámicamente estable y con ventilación espontánea. La exploración mostraba una afectación del 85% de la superficie corporal total con un despegamiento epidérmico del 60% así como erosiones en mucosa ocular, oral y genital (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 2</a>). La frecuencia cardíaca era de 95 lpm y la saturación de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> del 100%.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio radiológico al ingreso se observaban los hilios engrosados y adenopatías hiliares y parahiliares. No se apreciaban imágenes de consolidación. Los datos analíticos más relevantes fueron una PCR de 86, tiempo de protrombina del 60,5% y un INR de 1,25. Se realizó una biopsia que reveló una epidermis con necrosis confluente extensa y despegamiento a nivel subepidérmico. La dermis superior presentaba un infiltrado linfoplasmocitario de predominio perivascular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Con estos datos el paciente fue diagnosticado de necrólisis epidérmica tóxica por vemurafenib, con un SCORTEN de 3. A su llegada, se suspendió el vemurafenib y se inició tratamiento con ciclosporina a dosis de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 h por vía intravenosa así como descontaminación digestiva selectiva, aporte vitamínico y nutricional, y sueroterapia. Las áreas de piel necrosadas fueron retiradas, limpiadas con suero y clorhexidina, y posteriormente cubiertas con apósitos de Biobrane® (Smith & Nephew, S.A. Sant Joan Despí, Barcelona, España).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las primeras 48 h desde el ingreso en nuestro centro, las lesiones progresaron hasta afectar al 90% de la superficie corporal. Al cuarto día del ingreso, la necrólisis se detuvo y empezaron a observarse los primeros signos de reepitelización que acabó de completarse 2 semanas después.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como complicaciones inmediatas el paciente sufrió una trombosis venosa profunda femoral y un posterior embolismo pulmonar. Respecto a las complicaciones tardías, el paciente perdió las uñas y desarrolló adherencias en ambos conductos auditivos externos y en el surco balanoprepucial. Por último, a consecuencia de la necrosis en las membranas conjuntivales, requirió un trasplante de membrana amniótica.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paciente fue dado de alta un mes después. La ciclosporina se redujo progresivamente hasta ser suspendida por completo, a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg durante 5 días y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg otros 5 días. El paciente regresó a su centro de referencia donde ha recibido tratamiento con ipilimumab y radioterapia, con reducción de las metástasis. Hasta el momento se encuentra estable y con buen estado general.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El vemurafenib es un inhibidor selectivo de la mutación V600 del gen BRAF. Fue aprobado en 2011 por la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico o irresecable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La mutación BRAF se encuentra entre el 40 y el 60% de los melanomas, provocando una activación constitutiva de la vía MAP cinasa que a su vez genera un crecimiento celular descontrolado y un aumento de la proliferación celular y de la capacidad invasiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las mutaciones son V600E (sustitución de valina por ácido glutámico) aunque existen otras más infrecuentes como la V600K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio BRIM3 (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>) 675 pacientes fueron aleatorizados y tratados con vemurafenib o dacarbazina, observándose una reducción del 63% del riesgo de muerte y del 74% del riesgo de progresión o muerte en aquellos tratados con vemurafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Es más, los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> mostraron tasas de respuesta de hasta el 50% y una supervivencia global media de entre 14-16 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, el tratamiento con este fármaco no está exento de efectos secundarios, de los cuales la toxicidad cutánea es el más común. Los más habituales son rash, fotosensibilidad, prurito, alopecia, eritrodisestesia palmoplantar, queratosis verrucosas, queratoacantomas y carcinomas epidermoides. En cuanto al rash, afecta a casi un 40% de los pacientes, en la mayor parte de los casos es de grado 1 (leve) o 2 (moderado) por lo que no requiere suspensión del tratamiento. Solo en aquellos pacientes que presenten rash cutáneo de grado 3 (severo) o 2 intolerable se debe modificar la dosis o incluso suspender el traamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones cutáneas severas son muy infrecuentes, de hecho, en el estudio BRIM3 se comunicó un único caso de síndrome de Steven-Johnson y otro de necrólisis epidérmica tóxica (NET)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, desde su comercialización han aparecido nuevos casos de toxicidad cutánea severa. Wantz et al. presentaron uno de los primeros casos de NET por vemurafenib en Europa. En este caso, el vemurafenib fue suspendido y la necrólisis se resolvió, pero la paciente falleció meses después a consecuencia del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento de la NET se debe retirar el fármaco sospechoso y manejar al paciente desde unidades especializadas. No existe evidencia científica que avale el uso de tratamiento sistémico, pero en nuestro centro utilizamos ciclosporina ya que consigue detener la progresión de la erupción de forma rápida, con buena tolerancia y sin incrementar la tasa de infección o mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el primer caso de NET por vemurafenib en nuestro país. Como conclusión, creemos que los pacientes que reciban este tratamiento deben ser vigilados muy estrechamente por el dermatólogo, sobre todo, prestando especial atención al desarrollo de rash cutáneo con signos de gravedad como despegamiento epidérmico o afectación de mucosas.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 732 "Ancho" => 976 "Tamanyo" => 157684 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se aprecia una erupción generalizada consistente en máculas eritematosas con tendencia a la confluencia, ampollas fláccidas y áreas erosionadas cubiertas por Biobrane®</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 732 "Ancho" => 976 "Tamanyo" => 146372 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En esta imagen a mayor aumento, se aprecian grandes ampollas superficiales y áreas de necrosis.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 976 "Ancho" => 732 "Tamanyo" => 326351 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el estudio histológico se aprecia una epidermis con necrosis confluente extensa y despegamiento a nivel subepidérmico. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 6 | 6 | 12 |
| 2024 Octubre | 59 | 51 | 110 |
| 2024 Septiembre | 52 | 24 | 76 |
| 2024 Agosto | 69 | 54 | 123 |
| 2024 Julio | 68 | 39 | 107 |
| 2024 Junio | 86 | 44 | 130 |
| 2024 Mayo | 57 | 35 | 92 |
| 2024 Abril | 74 | 37 | 111 |
| 2024 Marzo | 70 | 64 | 134 |
| 2024 Febrero | 47 | 46 | 93 |
| 2024 Enero | 55 | 41 | 96 |
| 2023 Diciembre | 44 | 36 | 80 |
| 2023 Noviembre | 48 | 73 | 121 |
| 2023 Octubre | 47 | 34 | 81 |
| 2023 Septiembre | 48 | 35 | 83 |
| 2023 Agosto | 46 | 18 | 64 |
| 2023 Julio | 65 | 70 | 135 |
| 2023 Junio | 49 | 40 | 89 |
| 2023 Mayo | 74 | 25 | 99 |
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| 2023 Marzo | 66 | 17 | 83 |
| 2023 Febrero | 71 | 29 | 100 |
| 2023 Enero | 33 | 26 | 59 |
| 2022 Diciembre | 62 | 40 | 102 |
| 2022 Noviembre | 74 | 49 | 123 |
| 2022 Octubre | 91 | 31 | 122 |
| 2022 Septiembre | 79 | 55 | 134 |
| 2022 Agosto | 71 | 55 | 126 |
| 2022 Julio | 64 | 50 | 114 |
| 2022 Junio | 40 | 35 | 75 |
| 2022 Mayo | 65 | 52 | 117 |
| 2022 Abril | 47 | 33 | 80 |
| 2022 Marzo | 61 | 63 | 124 |
| 2022 Febrero | 46 | 29 | 75 |
| 2022 Enero | 99 | 60 | 159 |
| 2021 Diciembre | 53 | 60 | 113 |
| 2021 Noviembre | 59 | 51 | 110 |
| 2021 Octubre | 54 | 60 | 114 |
| 2021 Septiembre | 62 | 46 | 108 |
| 2021 Agosto | 55 | 28 | 83 |
| 2021 Julio | 59 | 46 | 105 |
| 2021 Junio | 62 | 77 | 139 |
| 2021 Mayo | 57 | 36 | 93 |
| 2021 Abril | 103 | 84 | 187 |
| 2021 Marzo | 70 | 39 | 109 |
| 2021 Febrero | 77 | 42 | 119 |
| 2021 Enero | 63 | 25 | 88 |
| 2020 Diciembre | 40 | 30 | 70 |
| 2020 Noviembre | 32 | 24 | 56 |
| 2020 Octubre | 31 | 39 | 70 |
| 2020 Septiembre | 51 | 27 | 78 |
| 2020 Agosto | 35 | 25 | 60 |
| 2020 Julio | 28 | 29 | 57 |
| 2020 Junio | 45 | 46 | 91 |
| 2020 Mayo | 35 | 23 | 58 |
| 2020 Abril | 36 | 23 | 59 |
| 2020 Marzo | 42 | 28 | 70 |
| 2020 Febrero | 3 | 8 | 11 |
| 2020 Enero | 7 | 15 | 22 |
| 2019 Diciembre | 4 | 21 | 25 |
| 2019 Noviembre | 6 | 6 | 12 |
| 2019 Octubre | 0 | 5 | 5 |
| 2019 Septiembre | 0 | 8 | 8 |
| 2019 Agosto | 4 | 1 | 5 |
| 2019 Julio | 4 | 14 | 18 |
| 2019 Junio | 4 | 18 | 22 |
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| 2019 Marzo | 3 | 6 | 9 |
| 2019 Febrero | 0 | 5 | 5 |
| 2019 Enero | 5 | 5 | 10 |
| 2018 Diciembre | 0 | 3 | 3 |
| 2018 Noviembre | 5 | 3 | 8 |
| 2018 Octubre | 2 | 5 | 7 |
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| 2018 Marzo | 1 | 2 | 3 |
| 2018 Febrero | 21 | 5 | 26 |
| 2018 Enero | 30 | 8 | 38 |
| 2017 Diciembre | 41 | 12 | 53 |
| 2017 Noviembre | 17 | 13 | 30 |
| 2017 Octubre | 22 | 8 | 30 |
| 2017 Septiembre | 3 | 7 | 10 |
| 2017 Agosto | 4 | 6 | 10 |
| 2017 Julio | 3 | 1 | 4 |
| 2017 Junio | 12 | 12 | 24 |
| 2017 Mayo | 7 | 12 | 19 |
| 2017 Abril | 10 | 2 | 12 |
| 2017 Marzo | 7 | 14 | 21 |
| 2017 Febrero | 6 | 8 | 14 |
| 2017 Enero | 12 | 3 | 15 |
| 2016 Diciembre | 12 | 7 | 19 |
| 2016 Noviembre | 7 | 5 | 12 |
| 2016 Octubre | 5 | 4 | 9 |
| 2016 Septiembre | 0 | 9 | 9 |
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| 2016 Julio | 7 | 1 | 8 |
| 2016 Junio | 10 | 9 | 19 |
| 2016 Mayo | 10 | 3 | 13 |
| 2016 Abril | 8 | 2 | 10 |
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| 2016 Enero | 0 | 3 | 3 |
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| 2015 Noviembre | 0 | 4 | 4 |
| 2015 Octubre | 0 | 23 | 23 |
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