e-Casos clínicos
Síndrome LEOPARD sin sordera ni estenosis pulmonar: a propósito de 2 casos
LEOPARD Syndrome Without Hearing Loss or Pulmonary Stenosis: A Report of 2 Cases
T.T. Ramos-Geldresa, P. Dávila-Seijob, A. Duat-Rodríguezc, L. Noguera-Morela, B. Ezquieta-Zubicarayd, E. Rosón-Lópeze, A. Hernández-Martína,
, A. Torrelo-Fernándeza
Autor para correspondencia
a Servicio de Dermatología, Hospital Infantil del Niño Jesús, Madrid, España
b Dermatology and Venereology Department, Umeå University Hospital, Umeå (Suecia)
c Servicio de Neurología, Hospital Infantil del Niño Jesús, Madrid, España
d Laboratorio de Diagnóstico Molecular, Hospital Materno Infantil, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
e Servicio de Dermatología, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España
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A. Pectus excavatum, lesión esquelética frecuente en pacientes con mutaciones en la vía RAS-MAPK y lesiones hiperpigmentadas lenticulares en el tronco. B. Lesión hiperpigmentada de bordes irregulares junto a múltiples lentigos en el lateral izquierdo del cuello.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome LEOPARD, actualmente denominado también síndrome de Noonan con múltiples lentigines<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> (SNML) (OMIM <a href="omim:151100">151100</a>), es una rasopatía autosómica dominante cuyo acrónimo resume los hallazgos fenotípicos más frecuentes (L<span class="elsevierStyleItalic">entiginosis</span>, E<span class="elsevierStyleItalic">CG conduction anomalies</span>, O<span class="elsevierStyleItalic">cular hypertelorism/hypertrophic</span> O<span class="elsevierStyleItalic">bstructive cardiomyopathy</span>, P<span class="elsevierStyleItalic">ulmonary stenosis</span>, A<span class="elsevierStyleItalic">bnormalities of genitalia, growth</span> R<span class="elsevierStyleItalic">etardation and</span> D<span class="elsevierStyleItalic">eafness</span> [neurosensorial])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Sin embargo, ninguno de ellos es patognomónico ni constante. Presentamos 2 casos de SNML confirmados genéticamente sin miocardiopatía hipertrófica, estenosis pulmonar ni sordera.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Caso 1</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 6 años, primogénito de padres sanos y no consanguíneos, seguido en neurología desde los 4 años y medio por retraso madurativo y retraso leve del lenguaje. En la exploración física presentaba dismorfismo facial con orejas grandes, despegadas, rotadas hacia delante y de implantación baja, hipertelorismo y puente nasal aplanado. Así mismo se apreciaban 4 máculas hiperpigmentadas de bordes irregulares de unos 5-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de diámetro en la región cervical de la espalda, el glúteo derecho, la axila izquierda y la rodilla derecha. En la región facial, en el tronco y en las extremidades se apreciaban múltiples lentígines menores de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En el examen cardiológico se observó un bloqueo de rama derecha. La audiometría fue normal. El análisis mutacional del gen <span class="elsevierStyleItalic">protein tyrosine phosphatase non receptor 11</span> (PTPN11) demostró una mutación T468M (p.Thr468Met.) en el exón 12.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Caso 2</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 6 años, hijo de padres sanos y no consanguíneos, en seguimiento por logopedia por retraso en la adquisición del lenguaje y problemas en la discriminación auditiva de algunos fonemas. En la exploración presentaba dismorfismo facial con facies triangular invertida, cuello corto, orejas grandes de implantación baja, hipertelorismo ocular y megalocórnea, así como pectus excavatum. Dermatológicamente presentaba numerosas máculas café con leche y lentígines en la cara, el cuello y la parte superior del tronco (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El estudio audiológico y cardiológico fueron normales. El análisis genético detectó la mutación R498<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>W (p.Arg498Trp) en el exón 13 del gen PTPN11.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Discusión</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SNML pertenece al grupo de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos, un grupo de enfermedades que presenta alteraciones germinales en la vía <span class="elsevierStyleItalic">rat sarcoma-mitogen activated protein kinase</span> (RAS-MAPK). Dermatológicamente, el hallazgo más característico son las <span class="elsevierStyleItalic">lesiones pigmentadas</span>, particularmente las lentígines, que se observan en el 90% de los pacientes. Pueden ser congénitas, pero habitualmente aparecen en torno a los 4-5 años o incluso en la pubertad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,4,5</span></a> Las máculas café con leche, de tamaño algo mayor que las lentígines, se observan en el 70-80% de los pacientes. La tonalidad de la pigmentación, más oscura que la de las máculas café con leche, justifica la denominación máculas en <span class="elsevierStyleItalic">café negro</span>. La <span class="elsevierStyleItalic">cardiopatía</span> más frecuente en el SNML (80% de los casos) es la miocardiopatía hipertrófica, que puede ser letal. También puede haber anomalías de las válvulas cardiacas y de las coronarias, siendo la estenosis pulmonar menos frecuente que las valvulopatías mitral y aórtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Electrocardiográficamente es típico encontrar hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia ventricular derecha y aumento del volumen auricular derecho, así como un gradual desarrollo de bloqueo de rama derecha. La <span class="elsevierStyleItalic">sordera</span>, clásicamente considerada muy específica del SNML, solo aparece en el 25-30% de estos pacientes. Es neurosensorial, puede ser uni o bilateral y a veces es profunda (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>db). Aunque generalmente se diagnostica en la niñez, la sordera puede desarrollarse tardíamente, por lo que se recomienda realizar controles auditivos periódicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras manifestaciones incluyen la dismorfia facial, anomalías esqueléticas como pectus carinatum y excavatum, que aparecen hasta en un 75% de neonatos, el retraso puberal y anomalías urogenitales como riñón en herradura, hipoplasia ovárica, menarquia tardía, hipoplasia testicular, micropene e hipospadias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,4</span></a>. El retraso del crecimiento, presente en un 25% de pacientes, no parece tener relación con alteraciones endocrinas ni enfermedades sistémicas. En un 85% de pacientes la talla final será <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P25<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Al contrario de lo que ocurre en otras rasopatías, la predisposición al cáncer parece mínima, pero se han descrito malignidades hematológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y no hematológicas, como melanomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de certeza requiere análisis genético. El 85-90% de los pacientes con SNML presentan una mutación en los exones 7,12 y 13 del dominio PTP del oncogén PTPN-11, el cual codifica la fosfatasa SHP2. A diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Noonan, la fosfatasa SHP2 es funcionalmente deficiente, pero su actividad se ve compensada por hipersensibilidad al estímulo de los factores de crecimiento, un mayor tiempo de contacto con el dominio C-terminal (pTyr ligandos) y el debilitamiento de la interacción del inhibidor SH2 con la zona catalítica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, produciendo un fenotipo de ganancia de función<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Hasta el momento se han descrito al menos 11 mutaciones distintas, entre las cuales hay 2 altamente recurrentes que aparecen en más de la mitad de los pacientes (Y279<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C y T468<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,9,10</span></a>. De los casos PTPN11 negativos la tercera parte tendrán mutaciones en el RAF1, y en menos del 5% se asociará la mutación del BRAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Existe cierta correlación geno-fenotípica, de tal manera los pacientes PTPN11 negativos suelen tener mayor prevalencia de trastornos de conducción cardiaca, hipertrofia ventricular o auricular izquierda, e historia familiar de muerte súbita, los pacientes PTPN11 positivos con afectación del exón 13 presentan un mayor riesgo de miocardiopatía hipertrófica y complicaciones cardiacas severas, el compromiso del exón 7 está más frecuentemente asociado a retraso del crecimiento y sordera, y las mutaciones del BRAF conllevan mayor riesgo de desórdenes cognitivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La mutación del RAF puede provocar lentígines, manchas café con leche, dismorfia facial, miocardiopatía hipertrófica, arritmias y pubertad retrasada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,4</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico diferencial incluye principalmente otras enfermedades de la vía RAS-MAPK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. La acusada superposición geno y fenotípica de las rasopatías dificulta mucho su diagnóstico diferencial clínico. Fenotípicamente, y sobre todo en la niñez, el SNML puede ser muy difícil de diferenciar del SN y de la neurofibromatosis tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>; el SN carece de lentígines y sordera, mientras que las máculas café con leche y la miocardiopatía hipertrófica son más frecuentes en el SNML que en el SN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,13</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, nuestros 2 casos ponen de manifiesto que la ausencia de sordera y/o la cardiopatía no descartan el SNML. El análisis genético en esta enfermedad es muy aconsejable, ya que orienta el seguimiento y facilita información pronóstica. Sin embargo, independientemente del exón mutado, todos los pacientes con SNML deben tener una valoración dermatológica neurológica, cardiológica y auditiva periódica por la posibilidad de desarrollo tardío de complicaciones.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protección de personas y animales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres494859" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec516105" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres494860" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec516104" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso 1" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Caso 2" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-08-27" "fechaAceptado" => "2014-11-06" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec516105" "palabras" => array:4 [ 0 => "Rasopatia" 1 => "Manchas café con leche" 2 => "Lentigines" 3 => "Sindrome LEOPARD" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec516104" "palabras" => array:4 [ 0 => "Rasopathy" 1 => "Cafe au lait macules" 2 => "Lentigines" 3 => "LEOPARD syndrome" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El síndrome LEOPARD es una enfermedad autosómica dominante producida por mutaciones germinales en la vía RAS-MAPK. El acrónimo agrupa las manifestaciones más importantes de la enfermedad (L<span class="elsevierStyleItalic">entiginosis</span>, E<span class="elsevierStyleItalic">CG conduction anomalies</span>, O<span class="elsevierStyleItalic">cular hypertelorism/hypertrophic</span> O<span class="elsevierStyleItalic">bstructive cardiomyopathy</span>, P<span class="elsevierStyleItalic">ulmonary stenosis</span>, A<span class="elsevierStyleItalic">bnormalities of genitalia, growth</span> R<span class="elsevierStyleItalic">etardation and</span> D<span class="elsevierStyleItalic">eafness</span>), pero ninguna de ellas es patognomónica ni constante, por lo que muchos pacientes no las presentan en el momento del diagnóstico. Presentamos 2 casos de síndrome LEOPARD sin sordera ni estenosis pulmonar en los que la detección de la mutación en el gen PTPN11 permitió confirmar la enfermedad, y señalamos la importancia del seguimiento continuado para la detección precoz de las complicaciones, ya que las mismas pueden aparecer en el transcurso de la enfermedad.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">LEOPARD syndrome is an autosomal dominant disease caused by germline mutations in the <span class="elsevierStyleItalic">RAS</span>-MAPK (mitogen-activated protein kinase) pathway. LEOPARD is an acronym for the main manifestations of the syndrome, namely, multiple Lentigines, Electrocardiographic conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormalities of genitalia, Retardation of growth, and sensorineural Deafness. None of these characteristic features, however, are pathognomonic of LEOPARD syndrome, and since they are highly variable, they are often not present at the time of diagnosis. We describe 2 cases of LEOPARD syndrome without hearing loss or pulmonary stenosis in which diagnosis was confirmed by identification of a mutation in the <span class="elsevierStyleItalic">PTPN11</span> gene. Regular monitoring is important for the early detection of complications, as these can occur at any time during the course of disease.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 534 "Ancho" => 1305 "Tamanyo" => 97889 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Caso 1. A. Lentiginosis facial. B. 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| 2022 Noviembre | 180 | 62 | 242 |
| 2022 Octubre | 141 | 58 | 199 |
| 2022 Septiembre | 152 | 79 | 231 |
| 2022 Agosto | 111 | 63 | 174 |
| 2022 Julio | 125 | 54 | 179 |
| 2022 Junio | 168 | 56 | 224 |
| 2022 Mayo | 152 | 56 | 208 |
| 2022 Abril | 133 | 38 | 171 |
| 2022 Marzo | 107 | 58 | 165 |
| 2022 Febrero | 108 | 30 | 138 |
| 2022 Enero | 170 | 52 | 222 |
| 2021 Diciembre | 106 | 50 | 156 |
| 2021 Noviembre | 106 | 53 | 159 |
| 2021 Octubre | 142 | 51 | 193 |
| 2021 Septiembre | 127 | 42 | 169 |
| 2021 Agosto | 92 | 31 | 123 |
| 2021 Julio | 95 | 28 | 123 |
| 2021 Junio | 92 | 46 | 138 |
| 2021 Mayo | 94 | 33 | 127 |
| 2021 Abril | 249 | 58 | 307 |
| 2021 Marzo | 152 | 51 | 203 |
| 2021 Febrero | 142 | 43 | 185 |
| 2021 Enero | 96 | 35 | 131 |
| 2020 Diciembre | 99 | 30 | 129 |
| 2020 Noviembre | 96 | 22 | 118 |
| 2020 Octubre | 89 | 27 | 116 |
| 2020 Septiembre | 96 | 13 | 109 |
| 2020 Agosto | 63 | 27 | 90 |
| 2020 Julio | 85 | 16 | 101 |
| 2020 Junio | 102 | 32 | 134 |
| 2020 Mayo | 91 | 35 | 126 |
| 2020 Abril | 110 | 24 | 134 |
| 2020 Marzo | 91 | 28 | 119 |
| 2020 Febrero | 8 | 3 | 11 |
| 2019 Diciembre | 4 | 11 | 15 |
| 2019 Noviembre | 1 | 6 | 7 |
| 2019 Octubre | 0 | 10 | 10 |
| 2019 Septiembre | 4 | 10 | 14 |
| 2019 Agosto | 0 | 3 | 3 |
| 2019 Julio | 0 | 10 | 10 |
| 2019 Junio | 2 | 14 | 16 |
| 2019 Mayo | 0 | 16 | 16 |
| 2019 Abril | 0 | 15 | 15 |
| 2019 Marzo | 2 | 10 | 12 |
| 2019 Febrero | 1 | 3 | 4 |
| 2019 Enero | 13 | 4 | 17 |
| 2018 Diciembre | 5 | 3 | 8 |
| 2018 Noviembre | 9 | 0 | 9 |
| 2018 Octubre | 3 | 1 | 4 |
| 2018 Septiembre | 9 | 0 | 9 |
| 2018 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Julio | 0 | 2 | 2 |
| 2018 Junio | 1 | 1 | 2 |
| 2018 Mayo | 2 | 1 | 3 |
| 2018 Abril | 0 | 6 | 6 |
| 2018 Marzo | 4 | 4 | 8 |
| 2018 Febrero | 52 | 6 | 58 |
| 2018 Enero | 42 | 7 | 49 |
| 2017 Diciembre | 39 | 2 | 41 |
| 2017 Noviembre | 45 | 14 | 59 |
| 2017 Octubre | 46 | 8 | 54 |
| 2017 Septiembre | 47 | 15 | 62 |
| 2017 Agosto | 35 | 9 | 44 |
| 2017 Julio | 33 | 21 | 54 |
| 2017 Junio | 30 | 17 | 47 |
| 2017 Mayo | 26 | 26 | 52 |
| 2017 Abril | 8 | 1 | 9 |
| 2017 Marzo | 7 | 13 | 20 |
| 2017 Febrero | 6 | 8 | 14 |
| 2017 Enero | 5 | 3 | 8 |
| 2016 Diciembre | 7 | 13 | 20 |
| 2016 Noviembre | 10 | 9 | 19 |
| 2016 Octubre | 6 | 8 | 14 |
| 2016 Septiembre | 0 | 7 | 7 |
| 2016 Agosto | 0 | 7 | 7 |
| 2016 Julio | 6 | 6 | 12 |
| 2016 Junio | 11 | 1 | 12 |
| 2016 Mayo | 14 | 1 | 15 |
| 2016 Abril | 13 | 4 | 17 |
| 2016 Marzo | 15 | 2 | 17 |
| 2016 Febrero | 12 | 3 | 15 |
| 2016 Enero | 11 | 16 | 27 |
| 2015 Diciembre | 10 | 1 | 11 |
| 2015 Noviembre | 8 | 13 | 21 |
| 2015 Octubre | 1 | 1 | 2 |
| 2015 Septiembre | 0 | 2 | 2 |
| 2015 Agosto | 0 | 2 | 2 |
| 2015 Julio | 10 | 4 | 14 |
| 2015 Junio | 6 | 5 | 11 |
| 2015 Mayo | 12 | 27 | 39 |
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