Revisión
Fármacos antiangiogénicos y piel: efectos cutáneos adversos de sorafenib, sunitinib y bevacizumab
Antiangiogenic Agents and the Skin: Cutaneous Adverse Effects of Sorafenib, Sunitinib, and Bevacizumab
Servicio de Dermatología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
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Esquema de las vías de señalización implicadas en el proceso de angiogénesis y el lugar de actuación de los fármacos sorafenib, sunitinib y bevacizumab. La activación del receptor del VEGF actúa sobre el proceso de angiogénesis mediante la inducción de la proliferación celular, supervivencia celular y la permeabilidad vascular.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversos fármacos inhibidores de la angiogénesis que se están utilizando desde hace unos años en determinados tipos de tumores con resultados esperanzadores, y que han abierto una vía importante de abordaje del cáncer que sin duda será mejor explorada en el futuro. Estos fármacos, sin embargo, pueden producir toxicidades cutáneas en cerca del 90% de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La observación de que el crecimiento de los tumores malignos se acompaña de una proliferación de vasos sanguíneos se hizo hace más de 100 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En 1968, por primera vez, se planteó la hipótesis sobre la capacidad de las células tumorales de producir sustancias proangiogénicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>, y fue en 1971 cuando Folkman formuló la hipótesis que marcó el comienzo de una nueva era en la investigación oncológica sobre el potencial terapéutico de la inhibición de la angiogénesis en el cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La esperanzadora idea de que bloqueando la proliferación de los vasos sanguíneos se podría inhibir el crecimiento del tumor maligno y de sus metástasis, llevó a una intensa búsqueda de factores pro y antiangiogénicos en los años posteriores a la publicación de Folkman. El resultado de estos años de ardua investigación han sido varias moléculas inhibidoras de angiogénesis, tales como sorafenib, sunitinib y bevacizumab, aprobadas por la FDA para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, y muchas moléculas más cuya eficacia está siendo evaluada en diferentes fases de ensayos clínicos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sorafenib es un inhibidor multicinasa, aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y carcinoma hepatocelular. Se administra por vía oral y su vida media es de 25-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Inhibe múltiples tirosín-cinasas, incluyendo la familia del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR 2, 3), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento de las células madre (c-KIT), tirosín-cinasa 3 Fms-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> (FLT3), el receptor del factor neurotrófico derivado de células gliales codificado por el protooncogén ret (RET) y también inhibe cinasas RAF (RAF-1 y B-RAF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sunitinib también es un inhibidor multicinasa de administración por vía oral, con una vida media de 40-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Inhibe también ciertas tirosín-cinasas como los VEGFR 1, 2 y 3, los PDGRalfa y PDGFRbeta, el receptor del factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1R), c-KIT, el receptor del factor neurotrófico derivado de células gliales (RET) y FLT3. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de los tumores avanzados del estroma gastrointestinal (GIST) refractarios, metastásicos o por intolerancia o resistencia al tratamiento con mesilato de imatinib, tratamiento del carcinoma de células renales avanzado o metastásico y tumores neuroendocrinos pancreáticos no resecables o metastásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. También ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de carcinomas de colon y de mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, y se han descrito casos de estabilización de carcinomas anexiales cutáneos metastásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF recombinante humanizado (93% humano, 7% murino), disponible desde el año 2005 para el tratamiento del carcinoma colorrectal, de mama, no microcítico de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer de ovario y trompas de Falopio o peritoneal primario, en asociación con otros agentes antineoplásicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Se administra en infusión intravenosa y ejerce su efecto antiangiogénico a través de su unión a todas las isoformas del VEGF, dando lugar a una disminución en el número de las células endoteliales y del número de los microcapilares en el tejido tumoral, así como a la disminución de la permeabilidad vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los efectos secundarios de los fármacos antiangiogénicos son similares a los producidos por los quimioterápicos clásicos, tales como <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cutáneo, mucositis, alopecia, xerosis o prurito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En esta revisión nos centraremos en aquellas reacciones cutáneas adversas más específicas de los fármacos antiangiogénicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se muestran esquemáticamente los diferentes mecanismos de acción de estos 3 fármacos.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Efectos secundarios cutáneos de sorafenib</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 90% de los pacientes tratados con sorafenib van a experimentar efectos adversos cutáneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Hasta la fecha se han publicado 5 principales series evaluando los efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Reacción cutánea mano-pie <span class="elsevierStyleItalic">(hand-foot skin reaction)</span></span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es uno de los efectos secundarios cutáneos más frecuentemente asociados al tratamiento con sorafenib, detectándose en un 34-78% de los pacientes tratados con este fármaco, según las series publicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El término <span class="elsevierStyleItalic">hand-foot skin reaction</span> (HFSR) se utiliza para diferenciar este tipo de lesiones del síndrome mano-pie clásico o eritrodisestesia palmo-plantar (<span class="elsevierStyleItalic">hand-foot syndrome</span> [HFS]), asociado a los agentes quimioterápicos habituales. Asimismo, esta reacción es la toxicidad cutánea más comúnmente asociada con la suspensión de sorafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínicamente la HFSR aparece en las primeras 2-6 semanas de tratamiento como lesiones hiperqueratósicas, con formación de callosidades y en algunos casos de ampollas superficiales, sobre base eritematosa, localizadas preferentemente en las palmas y las plantas, así como en superficies flexoras de los dedos de forma bilateral. Las lesiones presentan de forma característica un halo eritematoso periférico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2 y 3</a>). Esta presentación clínica contrasta con la aparición aguda de eritema, edema, parestesias, dolor y posterior descamación difusa típicos del HFS clásico. Otros síntomas asociados al HFSR son parestesias, sensación de quemazón, dolor en palmas y plantas y una menor tolerancia al contacto con objetos calientes. Estos signos subjetivos preceden usualmente a la aparición de las lesiones cutáneas y no ocurren sin la posterior aparición de las mismas. Estos síntomas se asocian con la dosis, así como con las zonas de presión y fricción de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. El dolor asociado puede producir un gran impacto en la calidad de vida y puede dificultar notablemente las actividades diarias del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Una afectación severa puede derivar en una reducción de la dosis, interrupción temporal o incluso retirada permanente del fármaco.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio histológico se observa paraqueratosis, disqueratosis y un denso infiltrado inflamatorio superficial perivascular de predominio linfocitario. El hallazgo más relevante es el daño de los queratinocitos, con presencia de cuerpos intracitoplasmáticos eosinofílicos, degeneración vacuolar de los queratinocitos, queratinocitos disqueratósicos y necrosis confluyente de queratinocitos que produce clivaje intraepidérmico con formación de ampollas intraepidérmicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Puede asociar vasculitis no-leucocitoclástica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. El estudio inmunohistoquímico ha demostrado pérdida de la citoqueratina 10 e incremento de la expresión de la citoqueratina 14, sugiriendo un efecto del fármaco sobre la diferenciación de los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jain et al. hipotetizaron que las diferencias clínicas entre HFS y HFSR pueden ser explicadas por las diferencias en el mecanismo etiopatogénico subyacente entre ambas entidades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Así, uno de los mecanismos propuestos para el desarrollo de reacción mano-pie inducida por quimioterápicos clásicos es la excreción del agente quimioterápico a través de las glándulas sudoríparas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En cambio, este mecanismo no se ha podido demostrar para la reacción mano-pie asociada a los inhibidores multicinasa, al no detectarse niveles significativos de sorafenib en el sudor de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. En este caso, los autores proponen como mecanismo patogénico la fuga del fármaco a través de los capilares dañados por los traumatismos subclínicos. La inhibición consiguiente de VEGFR y PDGFR afecta la reparación y regeneración de los capilares, impidiendo la regeneración del tejido en estas zonas. La localización de lesiones de HFSR de forma específica en áreas con hiperqueratosis preexistente expuestas crónicamente a la fricción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> apoyan esta hipótesis. Recientemente se ha descrito la existencia de una predisposición genética para el desarrollo de HFSR tras la terapia con sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Dranitsaris et al. han desarrollado y validado un modelo predictivo del desarrollo de HFSR en pacientes en tratamiento con sorafenib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22-24</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de HFSR se resume en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Erupción eritematosa facial y en el cuero cabelludo</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La erupción facial eritematosa, muy similar a la dermatitis seborreica clásica, se objetivó en el 63% de los pacientes tratados con sorafenib en el estudio prospectivo llevado a cabo por Autier et al., frente al 2% de los pacientes del grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Generalmente aparece en las primeras 3 semanas tras el inicio del tratamiento y se resuelve espontáneamente en menos de 2 meses. En algunos casos se ha objetivado una exacerbación de los síntomas desencadenada por temperaturas altas. El mecanismo patogénico se desconoce, pero al no objetivarse erupción eritematosa facial durante el tratamiento con sunitinib o imatinib se piensa que la inhibición del RAF desempeña un papel importante en su patogénesis, más que la inhibición del VEGFR o PDGFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En la histología solo se aprecia un infiltrado linfocitario inespecífico sin eosinófilos ni vasculitis. No hay relación entre la erupción facial y la respuesta al tratamiento. En la mayoría de las ocasiones no precisa tratamiento o es similar al de la dermatitis seborreica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Disestesia de cuero cabelludo</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que la erupción eritematosa facial, se trata de una manifestación que aparece fundamentalmente entre la primera y la tercera semana del tratamiento. En el estudio de Autier et al. se objetivó en el 49% de los pacientes tratados con sorafenib. En un 30% de pacientes la disestesia de cuero cabelludo fue la única manifestación cutánea. Suele remitir de forma espontánea en un plazo de varios días a semanas y en general no precisa tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Hemorragias subungueales en astilla</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se observan en alrededor del 70% de los pacientes. Clínicamente se presentan como líneas negras o rojas, indoloras, localizadas bajo la lámina ungueal en la zona distal, predominantemente en las manos, aunque también puede afectar a las uñas de los pies. Generalmente aparecen en los 2 primeros meses del tratamiento, resolviéndose espontáneamente con el crecimiento de la uña<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Clásicamente se ha descrito la aparición de este tipo de lesiones en pacientes con endocarditis o anticuerpos anticardiolipina circulantes, como consecuencia de fenómenos tromboembólicos. También pueden aparecer en personas sanas debido a microtraumatismos, donde generalmente se limitan a un solo dedo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Cuando aparecen en pacientes tratados con sorafenib se postula que se producen como consecuencia del fallo en la regeneración de los capilares debido a la inhibición del VEGFR en zonas sometidas a microtraumatismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Alopecia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia de alopecia en pacientes tratados con sorafenib varía según las series: desde el 21% reportado por Kong et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, 27% por Robert et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y 26% por Lee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> al 44% de Autier et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En el metaanálisis de Zhang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, que englobó 18 ensayos clínicos con 4.444 pacientes tratados con sorafenib, la alopecia tuvo una incidencia global de un 25,5%. La alopecia asociada a sorafenib puede acompañarse de un lento crecimiento de la barba<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, y suele aparecer entre la semana 3 y 15 del tratamiento. En la serie de Autier et al. un 19% de pacientes presentó pérdida de vello corporal, no siempre asociada a alopecia de cuero cabelludo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. No existe tratamiento específico, pero el trastorno es temporal y el paciente recupera la densidad de su cabello al completar el tratamiento, y en algunos casos incluso antes de finalizar el mismo. En ocasiones, al recuperarse, el pelo tiende a crecer quebradizo y rizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Neoplasias cutáneas y lesiones preneoplásicas</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sorafenib se ha asociado con la aparición de queratosis actínicas, atipia escamosa focal, queratoacantomas (QA), carcinomas de células escamosas (CCE) queratoacantoma-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> y carcinomas de células escamosas invasivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>. En la mayoría de los casos se trata de lesiones múltiples y son más frecuentes en varones. Suelen ser pacientes que no tenían historia previa de cáncer cutáneo, lesiones premalignas, piel fotodañada de forma significativa ni antecedentes de exposición a radiación en zonas afectadas. Se ha objetivado la aparición de este tipo de lesiones entre la segunda semana de tratamiento y hasta 3 años después del comienzo del mismo. Suelen localizarse en áreas fotoexpuestas, aunque también se han descrito casos de aparición en zonas no expuestas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Recientemente Arnault et al. han demostrado que sorafenib produce una activación paradójica de la vía de la cinasa MAP, dependiendo del grado de activación, de la duración del tratamiento y de la dosis del fármaco recibida, lo que a su vez induce la proliferación celular, dando lugar a la aparición de lesiones benignas (lesiones foliculares quísticas), <span class="elsevierStyleItalic">borderline</span> (queratoacantomas) y malignas (CCE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. De esta forma, mientras sorafenib es capaz de detener la proliferación celular en tumores sólidos, paradójicamente estimula la formación de neoplasias cutáneas. Se piensa que la inhibición de la vía de señalización de la cinasa RAF puede tener un efecto adicional en la diferenciación y proliferación del queratinocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Llama la atención que otros MKI que comparten el mismo mecanismo de acción no han demostrado incrementar el riesgo de lesiones malignas y premalignas cutáneas. Probablemente esta diferencia se deba a que sorafenib es el único de este grupo de fármacos que inhibe la serina/treonina cinasa RAF. A favor de esta hipótesis está la observación de que la suramina (fármaco usado frente a tripanosomas y recientemente también para el tratamiento de tumores sólidos), que comparte el mismo mecanismo de acción que sorafenib, inhibiendo la cinasa RAF, también induce el desarrollo de QA y CCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Además, vemurafenib, un inhibidor selectivo de RAF, utilizado en pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAF V600E, también ha demostrado incrementar la incidencia de CCE y QA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,32</span></a>. Se ha demostrado que las células de carcinomas escamosos procedentes de pacientes tratados con inhibidores del RAF presentan un perfil de mutaciones distinto de los carcinomas escamosos clásicos. En el primer grupo se han detectado, por primera vez, mutaciones en MYC, FGFR3 y VHL, mientras que las mutaciones descritas previamente en carcinomas escamosos son en TP53, CDKN2A, HRAS, KRAS y PIK3CA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Estos hallazgos podrían explicar, al menos en parte, la epidemiología y la presentación un tanto atípica de estas lesiones malignas y premalignas en pacientes tratados con sorafenib (como aparición de lesiones en áreas no fotoexpuestas, crecimiento rápido, lesiones múltiples, pacientes sin historia previa de cáncer cutáneo, etc.). Es de interés destacar las diferencias entre las características de los tumores cutáneos inducidos por sorafenib y vemurafenib. Los últimos estudios apuntan a que la paradójica activación de la vía MAPK se debe a que el bloqueo RAF en células portadoras de BRAF salvaje aumentaría la señalización a través de CRAF y ERK que incrementaría la vía MAPK provocando el desarrollo de CCE. Pero este hecho debe además ir unido a la presencia de mutaciones en RAS de los queratinocitos, posiblemente producidas por exposición solar o por virus, lo que sería en conjunto el mecanismo de activación de la señalización de MAPK para desarrollar los tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30,34</span></a>. Durante el tratamiento con vemurafenib la frecuencia de aparición de CCE y los QA es más alta (20-30% de pacientes) que con sorafenib (6-7% de los tratados) y además, se caracterizan por una latencia menor desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de las neoplasias cutáneas secundarias en comparación con sorafenib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,34</span></a>. Probablemente, esta diferencia se deba a que, aunque sorafenib tenga propiedades inhibitorias pan-RAF, la potencia frente a las isoformas RAF es mucho menos pronunciada comparada con la de los inhibidores selectivos como vemurafenib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29,33</span></a>. Los CCE inducidos por ambos fármacos suelen ser lesiones bien diferenciadas y con buen pronóstico. No se han descrito casos de metástasis ni recidivas locales tras la escisión quirúrgica de CCE en pacientes tratados con estos inhibidores de RAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de asegurar el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de estas lesiones, se recomienda realizar una exploración completa previa al inicio del tratamiento y revisiones periódicas durante el mismo. Las queratosis actínicas se deben tratar precozmente para evitar su progresión rápida a CCE. Existe evidencia científica suficiente para recomendar fotoprotección a los pacientes que están en tratamiento con sorafenib o van a iniciarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Aunque el objetivo principal es tratar el tumor inicial que pone en peligro la vida del paciente, no podemos olvidar que el riesgo metastásico del CCE, sobre todo en estos pacientes que se encuentran en un estado de inmunosupresión, es relativamente elevado. Además, se ha visto que la progresión de CCE en estos pacientes es más rápida, por lo que resulta extremadamente importante el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de este tipo de lesiones. Se ha comprobado que los pacientes que continúan el tratamiento desarrollan más lesiones, mientras que el 90% de los que suspenden el tratamiento no desarrollan más lesiones ni recidivan las lesiones previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Ante el diagnóstico de un CCE en estos pacientes se puede plantear una breve discontinuación o disminución de la dosis de sorafenib hasta que los tumores puedan ser eliminados, y en el caso de que haya otro fármaco eficaz se debe valorar cambiar. Si ha sido posible realizar el tratamiento de las lesiones se puede continuar con la administración de sorafenib si estaba dando buen resultado, prestando una especial atención a la exploración cutánea completa y con una fotoprotección muy estricta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Lesiones melanocíticas eruptivas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de aparición eruptiva de lesiones melanocíticas en pacientes tratados con sorafenib (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Kong et al. describen 2 casos de aparición de múltiples lesiones pigmentadas con diagnóstico histológico de nevus melanocítico en un caso y lentigos en el otro. En el primer caso aparecieron varios nevus melanocíticos tras 2 meses de tratamiento con sorafenib en las palmas y las plantas. En el segundo caso aparecieron lentigos en el cuello, el tronco, los muslos, las palmas y las plantas al mes de iniciar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Bennani-Lahlou et al. describen 5 casos de aparición de cientos de nevus de pequeño tamaño (de 1 a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm), homogéneos, de color marrón oscuro, después de 9 meses de media de tratamiento con sorafenib, distribuidos por el tronco y las extremidades superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Este fenómeno se ha atribuido a la situación de inmunosupresión e inflamación. Se ha descrito en asociación con tratamientos quimioterápicos clásicos y otras situaciones de inmunodepresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. También se ha descrito la aparición paradójica de lesiones melanocíticas atípicas, e incluso melanomas en relación con vemurafenib, un inhibidor de V600E BRAF, utilizado en el tratamiento de melanomas avanzados o metastásicos. Se piensa que este fenómeno se debe a la activación paradójica de la vía RAF-MEK-ERK a través de CRAF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Hiperqueratosis folicular espinosa</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el año 2009 López et al. describen, por primera vez, la aparición de pápulas foliculares queratósicas, de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y color de piel normal en la cara de un paciente 10 días después de iniciar tratamiento con sorafenib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Histológicamente se objetivó hiperplasia folicular prominente, sobre todo en el istmo folicular, con acantosis, cambios regenerativos con numerosas figuras de mitosis, con algunas células apoptóticas y un leve infiltrado linfocitario perifolicular. Los autores describen la desaparición total de las lesiones tras la supresión del tratamiento con sorafenib. Franck et al. estudian 43 pacientes en tratamiento con sorafenib, encontrando en un 21% (9 pacientes) lesiones cutáneas a modo de espinas de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de diámetro y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de altura, que los autores denominan hiperqueratosis folicular espinosa <span class="elsevierStyleItalic">(spiny follicular hyperkeratosis)</span>, que se distribuyen en la cara, el cuero cabelludo y el tronco, respetando las palmas y las plantas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Las lesiones aparecieron a los 82 días de media tras iniciar el tratamiento, y desaparecieron a los 98 días tras la supresión de sorafenib. En 4 de los pacientes hubo que retirar sorafenib por otros motivos y la erupción desapareció en 5 a 7 días. En 2 pacientes que volvieron al tratamiento las lesiones volvieron a aparecer. El hallazgo histológico más destacable fue la presencia de una columna ortoparaqueratósica rellenando el infundíbulo y protruyendo por encima de la superficie de la epidermis. Joncas et al. describen un caso de un paciente con una erupción similar de lesiones hiperqueratósicas foliculares espinosas en el cuero cabelludo, el tronco y el abdomen, que además presentó alopecia de cuero cabelludo y cejas y una erupción dolorosa pápulo-pustulosa folicular en la cabeza y el cuello. En el estudio histopatológico se objetivaron folículos pilosos dilatados con hiperqueratosis ortoqueratósica y leve infiltrado polimorfo, así como metaplasia escamosa de conductos ecrinos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es interesante destacar que en 1999 Haycox et al. describen un caso de un paciente inmunodeprimido con alopecia progresiva de cejas y pápulas eritematosas faciales, que daban un aspecto de facies leonina, y proyecciones de apariencia espinosa de distribución folicular. Al examinar la biopsia cutánea con microscopia electrónica, los autores identificaron partículas virales sugestivas de papovavirus. Este cuadro se denominó tricodisplasia espinulosa y consta de 3 características fundamentales: pápulas faciales foliculares que producen una facies leonina, alopecia de cejas y pestañas y las características espinas queratósicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Se han descrito casos de tricodisplasia espinulosa en diferentes situaciones de inmunodepresión, tales como la quimioterapia en leucemia linfocítica aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>, leucemia linfocítica crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>, trasplante cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y trasplante renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Recientemente se ha demostrado que el virus asociado a la tricodisplasia espinulosa pertenece a la familia de poliomavirus y se le denominó poliomavirus asociado a tricodisplasia espinulosa (TSPyV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Desde el punto de vista histológico la tricodisplasia espinulosa se caracteriza por la presencia de folículos pilosos distendidos con maduración anómala, células de la vaina pilar interna con gran número de gránulos de tricohialina y espículas de queratina emergiendo de los folículos aberrantes de 1-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de longitud. En el estudio ultraestructural con microscopía electrónica se confirma la presencia de partículas víricas de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm en los núcleos de las células de la vaina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta las similitudes en la presentación clínica entre ambos cuadros, tales como la aparición de estas características espinas queratósicas o la presencia de alopecia de cuero cabelludo y cejas, se nos plantea el interrogante de si la hiperqueratosis folicular espinosa está relacionada o es el mismo cuadro que la tricodisplasia espinulosa asociada a poliomavirus.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Otros efectos adversos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el tratamiento con sorafenib se ha descrito un caso de decoloración amarillenta de la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> (a diferencia de sunitinib, donde este efecto adverso es mucho más común) que remitió al interrumpir el tratamiento, lesiones erosivas dolorosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>, eritema marginado hemorrágico, consistente en máculas eritematosas anulares confluyentes, descamativas y ligeramente atróficas, con borde hemorrágico pronunciado, cuya aparición se ha relacionado con una buena respuesta tumoral al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, toxicodermia atípica de morfología lineal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>, erupciones psoriasiformes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53–55</span></a>, erupción queratosis pilaris-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> generalizada, estomatitis, <span class="elsevierStyleItalic">rash</span>/exantemas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>), queratosis seborreicas inflamadas, quistes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y eritema multiforme<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Efectos secundarios cutáneos de sunitinib</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sunitinib comparte algunos efectos secundarios cutáneos con sorafenib, tales como la reacción cutánea mano-pie o la erupción cutánea similar a dermatitis seborreica, y presenta otros característicos como la decoloración amarillenta de la piel, la despigmentación del pelo o las lesiones genitales.</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Reacción cutánea mano-pie</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La HFSR ocurre en un 20% de los pacientes tratados con sunitinib, y es la reacción cutánea adversa más frecuentemente asociada a la supresión brusca del tratamiento por toxicidad cutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Se ha descrito un caso de lesiones de HFSR inducidas por el manejo del dispositivo Blackberry<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Las características clínicas y las opciones terapéuticas de las lesiones de HSFR asociadas a sunitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> son similares a las expuestas en el capítulo de los efectos secundarios cutáneos de sorafenib, por lo que no se tratarán en este apartado. En un estudio reciente se ha demostrado que la presencia de toxicidad cutánea durante el tratamiento con sunitinib del carcinoma de células renales metastásico se asocia con un incremento significativo tanto de la supervivencia global como de la libre de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Se ha objetivado mejoría de las lesiones de psoriasis en pacientes que recibían tratamiento con sunitnib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, lo que parece lógico, ya que VEGF se ha relacionado tanto con la inducción del proceso de angiogénesis en la dermis como con la hiperplasia epidérmica, ambos procesos clave en la patogénesis de la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Decoloración amarillenta de la piel</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede ver en alrededor de un 30% de los pacientes tratados con sunitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Generalmente aparece tras la primera semana de tratamiento y se resuelve espontáneamente al cesar la administración del fármaco. Cabe destacar que, a diferencia de otras causas sistémicas de decoloración amarillenta de la piel, la asociada a sunitinib respeta las mucosas y la esclerótica. Puede acompañarse de decoloración amarillenta de la orina, que se debe a la excreción del fármaco a través del riñón. Este efecto secundario tiene relación con el color de un metabolito del medicamento<span class="elsevierStyleSup">9,</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Despigmentación del pelo</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ocurre en alrededor del 10% de los pacientes, pudiendo afectar al cabello, las cejas y las pestañas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Generalmente ocurre a las 5-6 semanas tras el inicio del tratamiento con sunitinib. Se resuelve espontáneamente en 2-3 semanas tras la supresión del fármaco. El pelo adquiere un característico color gris, no pudiéndose objetivar histológicamente alteraciones en los melanocitos de los folículos afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Se han descrito casos de bandas de pelo normal y pelo despigmentado en aquellos pacientes que siguen un régimen de tratamiento discontinuo (4 semanas de tratamiento y 2 semanas de descanso). Se considera que este efecto adverso se debe a la inhibición del c-KIT que modula los genes de las enzimas tirosinasa y proteína-1 relacionada con la tirosinasa, implicadas en la síntesis de la melanina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Alteraciones cutáneas escrotales</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Billemont et al. describen en una serie de pacientes varones tratados con sunitinib la presencia de efectos adversos cutáneos de localización inguino-escrotal en un 12%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. Los autores objetivaron la aparición de eritema y descamación a las 2 semanas del inicio del tratamiento, resolviéndose de forma espontánea tras la supresión del fármaco. Asimismo, los autores describen 3 pacientes, sin antecedentes de psoriasis, que desarrollaron lesiones severas psoriasiformes de localización escrotal, que se acompañaron de intenso dolor, precisando una reducción de dosis de sunitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. Recientemente se ha descrito un caso de aparición de lesiones similares en el área genital en una paciente mujer, que recibía tratamiento con sunitinib por recidiva y metástasis de carcinoma de células renales 7 años después de la nefrectomía. En este caso también fue necesaria la reducción de la dosis del fármaco para conseguir el control de la sintomatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una serie de 8 pacientes tratados con sunitinib los autores encuentran afectación genital en 5 de ellos, con eritema en el prepucio, el escroto o el pene, intértrigo o inflamación anal. En 4 de los pacientes se suspendió el tratamiento por afectación en la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta localización también se ha descrito aparición de lesiones compatibles clínica e histológicamente con hemangiomas, que desaparecían al suspender el tratamiento y recidivaban con cada ciclo de administración de sunitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente Chou et al. demostraron en un paciente tratado con sunitinib que presentó eritema, inflamación, descamación y desarrollo de angioqueratomas en el escroto acompañado de dolor la presencia en la biopsia cutánea de capilares dilatados con células endoteliales con tinción positiva para VEGF, mientras que en un control sano no se detectó<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>. Este hecho apoya el papel en la patogénesis de las lesiones genitales por sunitinib del VEGF que habían propuesto Billemont et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>. Aunque el mecanismo es desconocido, esta hipótesis sugiere que el VEGF y el factor 1-alfa inducible por hipoxia podrían desempeñar un papel principal. El VEGF induce proliferación endotelial, vasodilatación e incrementa la permeabilidad vascular. Se ha publicado la presencia de niveles elevados de VEGF en plasma en pacientes tratados con sunitinib, y se ha especulado que existiría un <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> fisiológico que provocaría un aumento reversible del VEGF circulante y tisular tras la administración de sunitinib (antagonista del receptor de VEGF). El VEGF alcanzaría esta localización escrotal, caracterizada por un rico aporte vascular y sometida al mismo tiempo de forma repetida a fricción y traumatismos, y produciría síntomas localizados como eritema escrotal, edema tisular, telangiectasias y desarrollo de hemangiomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">65,69</span></a>. Aunque no se determinó en el paciente presentado por Chou et al. la presencia de VEGF circulante, sí se pudo demostrar el incremento notable de su presencia en el tejido escrotal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con la formación de hemangiomas escrotales Tonini et al. proponen que podrían estar involucrados 2 procesos: la neoangiogénesis (la producción de nuevos vasos sanguíneos a partir de los capilares preexistentes) y la vasculogénesis, que consiste en la utilización de los precursores circulantes de células endoteliales para la formación de los nuevos vasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>. Durante el tratamiento con sunitinib se ha demostrado un incremento en el número tanto de las células endoteliales circulantes maduras (<span class="elsevierStyleItalic">circulating endothelial cells</span> [CEC]), como de sus precursores circulantes (<span class="elsevierStyleItalic">circulating endothelial progenitors</span> [CEP]). De manera similar, existe un incremento de las CEP en niños con hemangiomas proliferantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>. Se ha demostrado que las CEP ejercen un papel fundamental en el rápido crecimiento posnatal de los hemangiomas infantiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>. La desaparición espontánea de las lesiones tras suspender el tratamiento con sunitinib podría explicarse por la normalización de los niveles de CEC y CEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Otros efectos adversos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito otros efectos adversos cutáneos asociados a sunitinib, tales como hemorragias subungueales en astilla (en el 10-25% de los pacientes), erupción acneiforme facial, similar a la producida por los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico aunque muy poco frecuente y menos severa, disestesia del cuero cabelludo similar a la de sorafenib, erupción eritematosa en el tronco, edema de piernas, alopecia (6-12%), estomatitis (36%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, edema facial (25-50%) mucho menos frecuente que el producido con imatinib y que se localiza fundamentalmente en la zona periorbital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>, siringometaplasia escamosa ecrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>, vasculitis leucocitoclástica, pioderma gangrenoso del que se han descrito hasta la fecha de hoy 5 casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">73–77</span></a>(en todos los casos las lesiones remitieron tras finalizar el tratamiento con sunitinib y recidivaron en los que se reintrodujo), un caso de una erupción simulando pápulas de Gottron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a> y 4 casos de erosiones/úlceras cutáneas dolorosas en las extremidades inferiores asociadas a la administración del sunitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>.</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Efectos secundarios cutáneos de bevacizumab</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad cutánea de este anticuerpo monoclonal anti-VEGF es menor que la de otros fármacos similares, pero existen cuadros característicos junto a otros más habituales.</p><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115"><span class="elsevierStyleItalic">Rash</span> cutáneo</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cutáneo o dermatitis exfoliativa ocurre entre un 19-46% de los pacientes en tratamiento con bevacizumab. En la mayoría de los ensayos clínicos no se encuentra asociación entre el <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cutáneo y una respuesta positiva al tratamiento, a diferencia de los antagonistas del EGFR. Solo se han descrito en la literatura 2 casos en los que la aparición y la intensidad del <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cutáneo se ha relacionado con la respuesta positiva al tratamiento, con desaparición de las metástasis a la vez que las lesiones progresaban. Las lesiones eran de tipo pápulo-eritematosas y recurrían con cada nuevo ciclo de bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">80,81</span></a>. En todos los casos las lesiones se han resuelto espontáneamente tras la finalización del tratamiento con bevacizumab.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Erupción pápulo-eritematosa asociada a la inyección intravítrea de bevacizumab</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bevacizumab se utiliza en oftalmología, fuera de ficha técnica, mediante inyección intravítrea para el tratamiento de diversos procesos relacionados con la neovascularización, tales como la degeneración macular asociada a la edad, la retinopatía diabética o la neovascularización coroidal en miopía. Se han descrito 2 casos de aparición de lesiones pápulo-eritematosas en la cabeza y el tronco relacionadas con la administración intravítrea de bevacizumab para el tratamiento de la neovascularización coroidea. En uno de los casos las lesiones aparecieron en la cabeza y el tronco 6 días después de la primera inyección, y reaparecieron a los 5 días después de una segunda inyección, 2 meses después. En el segundo caso el paciente recibió 3 inyecciones de bevacizumab, desarrollando a los 12 días después de la primera una erupción pápulo-eritematosa en la frente y las regiones temporales alrededor de los ojos. Las lesiones remitieron a los 8 días con corticoides tópicos, pero reaparecieron a los 14 días después de la segunda inyección y a los 10 días después de la tercera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">82,83</span></a>.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Cicatrización de heridas</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de angiogénesis está implicado en múltiples procesos fisiológicos, como por ejemplo la cicatrización de las heridas. En modelos animales se ha demostrado que bevacizumab inhibe el proceso de reparación a nivel de la dermis, siendo este efecto dosis-dependiente y reversible si se interrumpe la administración del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>. Se han descrito diversos efectos de bevacizumab sobre la cicatrización de las heridas, tales como dehiscencia de la sutura, equimosis, hemorragia de la herida quirúrgica e incremento del riesgo de infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>. Scappaticci et al. analizaron los datos de 2 ensayos clínicos en relación con las complicaciones en cicatrización de heridas quirúrgicas en pacientes en tratamiento con bevacizumab, y encontraron un 13% de complicaciones por retraso en la cicatrización en aquellos pacientes que fueron sometidos a cirugía durante el tratamiento con bevacizumab, frente al 3% de los que no recibieron el fármaco. En cambio, los pacientes con bevacizumab instaurado 28-60 días después de la cirugía no presentaron una frecuencia mayor de complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>. Se ha demostrado que no solo la administración por vía sistémica, sino también la administración intravítrea del fármaco, tiene efecto negativo sobre la cicatrización de las heridas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Ulceración de estrías</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de ulceración de las estrías producidas por corticoides en pacientes con tumores cerebrales en tratamiento con bevacizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>. Los autores explican que este fenómeno ocurre como consecuencia del efecto antiangiogénico de bevacizumab, que dificulta la reparación del tejido que ya está previamente debilitado por la corticoterapia.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito también un caso de necrosis de estrías en un paciente en tratamiento con bevacizumab e irinotecán por un glioblastoma una semana después de comenzar con el tratamiento. Se retiró bevacizumab 2 meses después por falta de eficacia y las lesiones cicatrizaron en un mes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>. Recientemente se ha descrito un caso similar en un paciente en edad pediátrica, que recibía bevacizumab e irinotecán para el tratamiento de un glioblastoma recurrente, que desarrolló necrosis de sus estrías abdominales producidas por la corticoterapia de larga duración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>. En el caso de los tumores cerebrales es frecuente la necesidad de corticoterapia a dosis altas durante un período de tiempo prolongado para el manejo del edema cerebral asociado, por lo que resulta especialmente importante prestar atención a los posibles efectos secundarios en el caso de introducción de una terapia antiangiogénica, como ocurre en el caso de bevacizumab. En la literatura se destaca la importancia de la prevención de aparición de úlceras sobre las estrías en estos pacientes, y una vez que estas aparecen se recomienda una hidratación adecuada de la zona y el uso de apósitos hidrocoloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>.</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Dermatosis perforante</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un caso de aparición de lesiones papulosas umbilicadas de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de diámetro en el cuello con un tapón central queratósico, ligeramente pruriginosas en un paciente que recibía bevacizumab desde hacía 2 meses. El estudio histológico puso de manifiesto la presencia de eliminación transepidérmica de colágeno. No fue necesaria la retirada del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>.</p></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conclusiones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han aprobado múltiples fármacos para el tratamiento de diversos tipos de tumores y muchas más moléculas están en fases 3 y 4 de ensayos clínicos. Entre ellos ocupan un lugar importante los fármacos antiangiogénicos. Los fármacos antiangiogénicos producen toxicidad cutánea en hasta un 90% de los pacientes. Por todo ello, resulta de gran importancia para el dermatólogo conocer los efectos cutáneos que pueden aparecer en relación con estos fármacos y saber cómo manejarlos.</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres385445" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec364166" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres385446" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec364165" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Efectos secundarios cutáneos de sorafenib" "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Reacción cutánea mano-pie (hand-foot skin reaction)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Erupción eritematosa facial y en el cuero cabelludo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Disestesia de cuero cabelludo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Hemorragias subungueales en astilla" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Alopecia" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Neoplasias cutáneas y lesiones preneoplásicas" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Lesiones melanocíticas eruptivas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Hiperqueratosis folicular espinosa" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Otros efectos adversos" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Efectos secundarios cutáneos de sunitinib" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Reacción cutánea mano-pie" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Decoloración amarillenta de la piel" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Despigmentación del pelo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Alteraciones cutáneas escrotales" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Otros efectos adversos" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Efectos secundarios cutáneos de bevacizumab" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Rash cutáneo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Erupción pápulo-eritematosa asociada a la inyección intravítrea de bevacizumab" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Cicatrización de heridas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Ulceración de estrías" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Dermatosis perforante" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack104842" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-08-06" "fechaAceptado" => "2014-02-14" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec364166" "palabras" => array:6 [ 0 => "Angiogénesis" 1 => "Antiangiogénesis" 2 => "Efectos cutáneos adversos" 3 => "Sorafenib" 4 => "Sunitinib" 5 => "Bevacizumab" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec364165" "palabras" => array:6 [ 0 => "Angiogenesis" 1 => "Antiangiogenic agents" 2 => "Cutaneous adverse effects" 3 => "Sorafenib" 4 => "Sunitinib" 5 => "Bevacizumab" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Con el empleo de las nuevas terapias antiangiogénicas y su incorporación en el arsenal terapéutico de los distintos tipos de cáncer, se han detectado nuevos efectos adversos, no conocidos previamente, que afectan a la calidad de vida de los pacientes e incluso pueden obligar a suspender el tratamiento. Los efectos secundarios cutáneos ocurren en un 90% de los pacientes tratados con fármacos inhibidores de angiogénesis. En algunas ocasiones la severidad de las reacciones cutáneas se ha correlacionado con la eficacia y respuesta tumoral al tratamiento, por lo que resulta extremadamente importante para el dermatólogo ser capaz de reconocer y manejar este tipo de reacciones, diferenciar aquellas que pueden ser peligrosas para la vida del paciente y que obliguen a interrumpir el tratamiento de las que no lo son, evitando de esta forma la supresión no justificada de estas terapias que potencialmente pueden prolongar la vida del paciente. En esta revisión se analizan los efectos adversos cutáneos más importantes de los principales fármacos antiangiogénicos.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">As new antiangiogenic therapies have been introduced and added to the therapeutic arsenal against various types of cancer, previously unknown adverse effects have been detected. These effects negatively impact patients’ quality of life and can even make it necessary to suspend treatment. Adverse skin reactions occur in 90% of patients treated with angiogenesis inhibitors. In some cases, a correlation has been observed between the severity of reactions and treatment efficacy and tumor response. It is therefore extremely important that dermatologists be able to recognize and manage these reactions. Moreover, in order to avoid the unjustified withdrawal of potentially life-extending treatments, dermatologists must be able to differentiate between non-life-threatening reactions and life-threatening reactions that necessitate the suspension of treatment. In this review article, we analyze the main cutaneous adverse effects of the most common antiangiogenic agents.</p>" ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2139 "Ancho" => 2503 "Tamanyo" => 246097 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismo de acción de bevacizumab, sorafenib y sunitinib. Esquema de las vías de señalización implicadas en el proceso de angiogénesis y el lugar de actuación de los fármacos sorafenib, sunitinib y bevacizumab. La activación del receptor del VEGF actúa sobre el proceso de angiogénesis mediante la inducción de la proliferación celular, supervivencia celular y la permeabilidad vascular.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 787 "Ancho" => 1650 "Tamanyo" => 106537 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Reacción cutánea mano-pie. Lesiones hiperqueratósicas, con formación de callosidades y en algunos casos de ampollas superficiales, sobre base eritematosa, localizadas en las plantas.</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Figura cedida por las Dras. 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Tuneu y López Pestaña del Hospital Donostia-San Sebastián.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos secundarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia según series \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sorafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reacción mano-pie \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21-93% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemorragias subungueales en astilla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción eritematosa facial y en el cuero cabelludo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disestesia de cuero cabelludo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alopecia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4-57% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Rash</span> cutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15-80% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Prurito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4-32% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Xerosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-27% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperqueratosis folicular espinosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neoplasias cutáneas y lesiones precancerosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Más de 50 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperqueratosis o dolor en areolas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus eruptivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción psoriasiforme \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Quistes faciales eruptivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sunitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edema facial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24-50% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estomatitis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reacción mano-pie \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19-36% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Decoloración amarillenta de la piel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17-30% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemorragias subungueales en astilla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10-25% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Xerosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Rash</span> cutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13-24% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cambio color pelo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10-13% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alopecia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6-12% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones en zona genital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12,5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pioderma gangrenoso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bevacizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Rash</span> cutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19-46% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retraso en la cicatrización de heridas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ulceración de estrías secundarias a corticoterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción pápulo-eritematosa facial tras inyección intravítrea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 casos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab590522.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de los efectos secundarios cutáneos más frecuentes de los fármacos inhibidores de la angiogénesis</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor y referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Descripción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autier et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">estudio prospectivo doble ciego con 85 pacientes (43 pacientes tratados con sorafenib) (42 pacientes grupo control con placebo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muestra de 109 pacientes en tratamiento con sorafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Robert et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pool</span> de estudios incluyendo ensayos clínicos (4 fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, uno fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y uno fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kong et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">65 pacientes: 24 en cohorte prospectiva y 41 en cohorte consecutiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zhang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metaanálisis (6.011 pacientes, revisión sistemática de estudios en Medline y Embase) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab590524.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales series evaluando los efectos adversos cutáneos en pacientes tratados con sorafenib</p>" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: <span class="elsevierStyleItalic">National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events</span> version 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03)<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Descripción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Cambios en dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No applicable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Examen corporal completoEliminación de durezasUtilizar calcetines y guantes de algodónEvitar agua caliente y calzado muy ajustado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aplicable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mínimas alteraciones cutáneas o dermatitis sin dolor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evitar agua calienteCremas emolientesGuantes o calcetines gruesos de algodónCremas con urea 20-40% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No. Recomendable mantener la misma dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones cutáneas (como descamación, ampollas, hemorragia, edema, hiperqueratosis) con dolor variable.Limita la actividad diaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Como grado 1Crema de clobetasol 0,05%Lidocaína 2%Codeína, pregabalina para el dolor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SíReducir la dosis un 50% durante 7-28 días (1-4 semana)Reintroducir a dosis plena \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones cutáneas severas (descamación, ampollas, hemorragia, edema, hiperqueratosis) con dolorLimita las actividades diarias incluso cuidados propios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Como grados 1 y 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SíInterrumpir el tratamiento durante una semana hasta conseguir grados 0-1Reintroducir al 50% de dosis y si no recurre volver a dosis inicial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab590523.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Manejo de la reacción cutánea mano-pie <span class="elsevierStyleItalic">(hand-foot skin reaction)</span> asociada a sorafenib<span class="elsevierStyleSup">23,24</span></p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:90 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Risk of hand-foot skin reaction with sorafenib: A systematic review and meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/02841860701765675" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Oncol" "fecha" => "2008" "volumen" => "47" "paginaInicial" => "176" "paginaFinal" => "186" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The growth of malignant disease in man and the lower animals with special reference to the vascular system" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1907" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "1236" "paginaFinal" => "1240" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tumor angiogenesis: Transfilter diffusion studies in the hamster by the transparent chamber technique" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Natl Cancer Inst" "fecha" => "1968" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "111" "paginaFinal" => "124" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" 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| 2024 Octubre | 351 | 70 | 421 |
| 2024 Septiembre | 308 | 53 | 361 |
| 2024 Agosto | 414 | 88 | 502 |
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| 2024 Junio | 377 | 62 | 439 |
| 2024 Mayo | 398 | 69 | 467 |
| 2024 Abril | 344 | 62 | 406 |
| 2024 Marzo | 365 | 60 | 425 |
| 2024 Febrero | 473 | 57 | 530 |
| 2024 Enero | 502 | 59 | 561 |
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| 2023 Octubre | 484 | 66 | 550 |
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| 2021 Julio | 183 | 57 | 240 |
| 2021 Junio | 187 | 89 | 276 |
| 2021 Mayo | 180 | 66 | 246 |
| 2021 Abril | 474 | 123 | 597 |
| 2021 Marzo | 252 | 62 | 314 |
| 2021 Febrero | 212 | 55 | 267 |
| 2021 Enero | 151 | 62 | 213 |
| 2020 Diciembre | 168 | 52 | 220 |
| 2020 Noviembre | 142 | 30 | 172 |
| 2020 Octubre | 160 | 52 | 212 |
| 2020 Septiembre | 172 | 35 | 207 |
| 2020 Agosto | 144 | 53 | 197 |
| 2020 Julio | 89 | 40 | 129 |
| 2020 Junio | 94 | 51 | 145 |
| 2020 Mayo | 104 | 76 | 180 |
| 2020 Abril | 96 | 47 | 143 |
| 2020 Marzo | 74 | 64 | 138 |
| 2020 Febrero | 13 | 51 | 64 |
| 2020 Enero | 6 | 41 | 47 |
| 2019 Diciembre | 15 | 24 | 39 |
| 2019 Noviembre | 5 | 7 | 12 |
| 2019 Octubre | 5 | 18 | 23 |
| 2019 Septiembre | 0 | 15 | 15 |
| 2019 Agosto | 8 | 19 | 27 |
| 2019 Julio | 8 | 31 | 39 |
| 2019 Junio | 15 | 30 | 45 |
| 2019 Mayo | 11 | 50 | 61 |
| 2019 Abril | 36 | 36 | 72 |
| 2019 Marzo | 11 | 18 | 29 |
| 2019 Febrero | 11 | 16 | 27 |
| 2019 Enero | 38 | 6 | 44 |
| 2018 Diciembre | 11 | 4 | 15 |
| 2018 Noviembre | 13 | 6 | 19 |
| 2018 Octubre | 23 | 6 | 29 |
| 2018 Septiembre | 5 | 1 | 6 |
| 2018 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2018 Julio | 2 | 4 | 6 |
| 2018 Junio | 0 | 2 | 2 |
| 2018 Mayo | 0 | 6 | 6 |
| 2018 Abril | 1 | 39 | 40 |
| 2018 Marzo | 10 | 15 | 25 |
| 2018 Febrero | 418 | 36 | 454 |
| 2018 Enero | 187 | 30 | 217 |
| 2017 Diciembre | 403 | 33 | 436 |
| 2017 Noviembre | 148 | 39 | 187 |
| 2017 Octubre | 150 | 26 | 176 |
| 2017 Septiembre | 127 | 29 | 156 |
| 2017 Agosto | 89 | 42 | 131 |
| 2017 Julio | 72 | 33 | 105 |
| 2017 Junio | 64 | 49 | 113 |
| 2017 Mayo | 62 | 45 | 107 |
| 2017 Abril | 34 | 87 | 121 |
| 2017 Marzo | 64 | 95 | 159 |
| 2017 Febrero | 101 | 100 | 201 |
| 2017 Enero | 104 | 67 | 171 |
| 2016 Diciembre | 58 | 22 | 80 |
| 2016 Noviembre | 12 | 50 | 62 |
| 2016 Octubre | 10 | 43 | 53 |
| 2016 Septiembre | 2 | 52 | 54 |
| 2016 Agosto | 3 | 57 | 60 |
| 2016 Julio | 8 | 30 | 38 |
| 2016 Junio | 9 | 69 | 78 |
| 2016 Mayo | 6 | 7 | 13 |
| 2016 Abril | 16 | 2 | 18 |
| 2016 Marzo | 10 | 47 | 57 |
| 2016 Febrero | 11 | 2 | 13 |
| 2016 Enero | 6 | 4 | 10 |
| 2015 Diciembre | 8 | 1 | 9 |
| 2015 Noviembre | 8 | 7 | 15 |
| 2015 Octubre | 8 | 1 | 9 |
| 2015 Septiembre | 10 | 4 | 14 |
| 2015 Agosto | 14 | 32 | 46 |
| 2015 Julio | 97 | 26 | 123 |
| 2015 Junio | 27 | 23 | 50 |
| 2015 Mayo | 13 | 24 | 37 |
| 2015 Abril | 12 | 21 | 33 |
| 2015 Marzo | 56 | 13 | 69 |
| 2015 Febrero | 56 | 19 | 75 |
| 2015 Enero | 39 | 15 | 54 |
| 2014 Diciembre | 36 | 53 | 89 |
| 2014 Noviembre | 0 | 5 | 5 |
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