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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal funci&#243;n de la piel es actuar como una barrera que separa el medio interno del medio externo&#44; protegiendo de agentes agresores ex&#243;genos y minimizando la p&#233;rdida de agua y otros componentes fundamentales del organismo hacia el exterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En el desarrollo de la barrera cut&#225;nea destaca la filagrina&#44; tanto por su papel fundamental en la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica terminal como por su implicaci&#243;n en algunas de las enfermedades dermatol&#243;gicas m&#225;s frecuentes&#44; como la dermatitis at&#243;pica &#40;DA&#41; o la ictiosis vulgar &#40;IV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La filagrina es una importante prote&#237;na estructural que fue identificada por primera vez en 1977<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Posteriormente&#44; al observar que produc&#237;a una agregaci&#243;n y compactaci&#243;n de los filamentos intermedios de queratina&#44; se introdujo el t&#233;rmino filagrina <span class="elsevierStyleItalic">&#40;filaggrin&#41;</span> para nombrarla&#44; acr&#243;nimo de <span class="elsevierStyleItalic">filament-aggregating protein</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Esta prote&#237;na se sintetiza en forma de un precursor proteico gigante denominado profilagrina&#44; que es el principal componente de los gr&#225;nulos de queratohialina del estrato granuloso de la epidermis&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Papel de la filagrina en la formaci&#243;n de la barrera epid&#233;rmica</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El elemento fundamental de la barrera cut&#225;nea es el estrato c&#243;rneo&#46; Este estrato es el producto final de la diferenciaci&#243;n de los queratinocitos&#44; que son c&#233;lulas nucleadas y viables desde la capa basal hasta la capa granulosa y que van expresando distintas prote&#237;nas estructurales seg&#250;n van madurando<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En los pasos finales de la diferenciaci&#243;n queratinoc&#237;tica&#44; estas c&#233;lulas sufren cambios profundos en su estructura que provocan su transformaci&#243;n en c&#233;lulas escamosas planas anucleadas&#58; los <span class="elsevierStyleItalic">corneocitos</span>&#46; Estos corneocitos&#44; que permanecen firmemente unidos entre s&#237; mediante corneodesmosomas&#44; est&#225;n recubiertos por una envoltura celular llamada <span class="elsevierStyleItalic">envoltura cornificada</span> &#40;EC&#41;&#44; que tiene una porci&#243;n proteica y otra lip&#237;dica y que les provee de resistencia mec&#225;nica y qu&#237;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Entre ellos existe una matriz extracelular hidr&#243;foba rica en l&#237;pidos dispuestos en bicapas laminares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A esta organizaci&#243;n del estrato c&#243;rneo se la ha denominado &#171;en ladrillos y cemento&#187;&#44; donde los ladrillos son los corneocitos y el cemento&#44; la matriz lip&#237;dica extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la epidermis existe un gradiente de calcio&#44; de modo que se detecta una baja concentraci&#243;n en la capa basal&#44; m&#225;s baja en el estrato espinoso y alta en el estrato granuloso&#44; siendo de nuevo muy baja en el estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Este gradiente es importante en la diferenciaci&#243;n terminal de los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9</span></a>&#46; El aumento de la concentraci&#243;n de calcio en el estrato granuloso produce la liberaci&#243;n del contenido de los gr&#225;nulos de queratohialina&#44; de forma que la profilagrina queda expuesta y va a ser procesada y fragmentada en mon&#243;meros activos de filagrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esta filagrina libre se une a los filamentos intermedios de queratina produciendo su agregaci&#243;n y compactaci&#243;n&#44; lo cual provoca un colapso y aplanamiento de la c&#233;lula&#46; Coincidiendo con este proceso&#44; la c&#233;lula expresa una serie de prote&#237;nas estructurales que conforman la porci&#243;n proteica de la EC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> a la cual se unen &#40;por la acci&#243;n de las transglutaminasas&#41; los filamentos intermedios de queratina agregados por la filagrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el aumento del calcio tambi&#233;n provoca la liberaci&#243;n del contenido de los <span class="elsevierStyleItalic">cuerpos laminares</span>&#44; gr&#225;nulos ricos en l&#237;pidos y enzimas originados en el aparato de Golgi&#46; A partir de estos l&#237;pidos y de la acci&#243;n de las enzimas liberadas&#44; se constituir&#225; la porci&#243;n lip&#237;dica de la EC y la matriz extracelular del estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La filagrina va a seguir siendo procesada por distintas proteasas&#46; Esta prote&#243;lisis produce la liberaci&#243;n de amino&#225;cidos higrosc&#243;picos y sus derivados&#44; que constituyen el factor humectante natural &#40;FHN&#41;&#44; responsable de retener el agua en el estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La degradaci&#243;n de algunos de estos amino&#225;cidos da lugar a la formaci&#243;n de los &#225;cidos org&#225;nicos transuroc&#225;nico &#40;UCA&#44; derivado de la histidina&#41; y pirrolidona-5-carbox&#237;lico &#40;PCA&#44; derivado de la glutamina&#41;&#46; Estos &#225;cidos son uno de los principales factores responsables de mantener un pH &#225;cido en el estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; el cual es fundamental por su papel en el metabolismo y organizaci&#243;n de los l&#237;pidos de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; por su acci&#243;n antimicrobiana y por su papel regulador de la actividad enzim&#225;tica y de la descamaci&#243;n fisiol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el UCA tiene un efecto fotoprotector frente a la radiaci&#243;n ultravioleta &#40;UV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y ha demostrado ser un mediador clave en la inmunosupresi&#243;n inducida por los UVB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Consecuencias del d&#233;ficit de filagrina en la barrera cut&#225;nea</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El d&#233;ficit de filagrina va a tener una importante repercusi&#243;n en la barrera epid&#233;rmica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Se va a producir una alteraci&#243;n en la organizaci&#243;n de los filamentos de queratina del citoesqueleto y en la estructura de la EC&#46; Habr&#225; tambi&#233;n una disminuci&#243;n de los gr&#225;nulos de queratohialina&#44; una disminuci&#243;n marcada del FHN &#40;y por tanto de la hidrataci&#243;n del estrato c&#243;rneo&#41; y una alcalinizaci&#243;n del pH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; A parte de estos cambios&#44; estudios ultraestructurales recientes han revelado que su d&#233;ficit tambi&#233;n se asocia a una disminuci&#243;n global de la densidad de corneodesmosomas y de uniones estrechas intercelulares&#44; as&#237; como a anomal&#237;as en la arquitectura de la matriz lip&#237;dica extracelular&#44; hechos que contribuyen notablemente a la alteraci&#243;n de la funci&#243;n barrera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Esto estar&#237;a provocado por las anomal&#237;as en la organizaci&#243;n del citoesqueleto &#40;que alteran la maduraci&#243;n y exocitosis de los cuerpos laminares&#44; provocando una distribuci&#243;n no homog&#233;nea de los l&#237;pidos y enzimas secretados&#41; y con el aumento del pH &#40;que modula la actividad de dichas enzimas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; el aumento de actividad de ciertas proteasas causado por la elevaci&#243;n persistente del pH promueve la liberaci&#243;n de mediadores proinflamatorios por parte de los queratinocitos&#44; que inducen una respuesta inflamatoria Th2-mediada incluso en ausencia de al&#233;rgenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; la alcalinizaci&#243;n del pH aumenta la actividad de las proteasas responsables de la producci&#243;n de las interleucinas IL-1&#945; e IL-1&#946; a partir de sus proprote&#237;nas inactivas generadas por los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Gen&#233;tica de la filagrina</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profilagrina est&#225; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#44; localizado en el <span class="elsevierStyleItalic">complejo de diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica</span> del cromosoma 1 &#40;locus 1q21&#41;&#44; un cl&#250;ster de genes que codifican prote&#237;nas implicadas en la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> consta de 3 exones y 2 intrones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La transcripci&#243;n se inicia en el ex&#243;n 2&#44; pero es el ex&#243;n 3 el que codifica la mayor parte de la prote&#237;na&#44; constituyendo uno de los exones m&#225;s grandes de todo el genoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La prote&#237;na codificada &#40;profilagrina&#41; es rica en amino&#225;cidos histidina y contiene entre 10 y 12 repeticiones de filagrina flanqueadas por dominios N- y C- terminales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos dominios tambi&#233;n son funcionales&#46; El dominio N-terminal est&#225; compuesto a su vez por 2 subdominios&#58; A y B&#46; El subdominio A contiene 2 lugares de uni&#243;n al calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; De este modo&#44; va a ser la uni&#243;n del calcio a este subdominio lo que va a producir una serie de cambios conformacionales en la mol&#233;cula de profilagrina que va a dar inicio a su procesamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por su parte&#44; el subdominio B contiene una se&#241;al de localizaci&#243;n nuclear que facilita la translocaci&#243;n del dominio N-terminal al n&#250;cleo celular cuando es escindido del resto de la prote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se ha sugerido que este dominio N-terminal&#44; una vez dentro&#44; jugar&#237;a un papel importante en la p&#233;rdida del n&#250;cleo que sufre el queratinocito en su transformaci&#243;n a corneocito anucleado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> y se le ha atribuido tambi&#233;n un papel en el ensamblaje de la EC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; El dominio C-terminal es imprescindible para un correcto procesamiento de la profilagrina&#44; aunque su funci&#243;n exacta se desconoce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mutaciones en el gen de la filagrina &#40;FLG&#41;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras mutaciones identificadas en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> fueron la R501X y la 2282del4&#44; en pacientes con IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Desde entonces se han descrito muchas m&#225;s&#44; pero todas ellas son mutaciones de p&#233;rdida de funci&#243;n &#40;mutaciones de sustituci&#243;n de amino&#225;cidos o de alteraci&#243;n en el marco de lectura&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s se ha observado que muestran especificidad &#233;tnica&#47;geogr&#225;fica&#44; de tal forma que las mutaciones detectadas en poblaci&#243;n europea son distintas de las detectadas en poblaci&#243;n asi&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Tambi&#233;n var&#237;a la frecuencia de las mismas&#44; ya que en Irlanda 2 mutaciones &#40;R501X y 2282del4&#41; suponen el 80&#37; de todas las mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#44; mientras que en Singapur ninguna mutaci&#243;n predomina tanto sobre las otras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En cuanto a la prevalencia de mutaciones en la poblaci&#243;n general&#44; ser&#237;a globalmente de un 7&#44;7&#37; a nivel europeo&#44; mientras que en asi&#225;ticos es de un 3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Centr&#225;ndose en los estudios europeos&#44; llama la atenci&#243;n una clara diferencia de prevalencia entre el norte y el sur del continente&#46; La mayor&#237;a de publicaciones corresponden al norte&#44; donde se sit&#250;a en un 10&#37; aproximadamente &#40;7-14&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Existen solo 2 estudios de poblaci&#243;n mediterr&#225;nea&#44; uno de poblaci&#243;n francesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y otro de poblaci&#243;n italiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; pero ambos revelan una prevalencia mucho menor&#44; del 4&#37;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este gradiente europeo&#44; aparentemente dependiente de la latitud&#44; hace sugerir a los autores italianos que quiz&#225;s las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> ofrezcan alg&#250;n tipo de ventaja de supervivencia en el norte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Se ha propuesto que esto podr&#237;a guardar relaci&#243;n con el menor nivel de UCA que presentan estos pacientes&#44; que determina una mayor sensibilidad a la radiaci&#243;n UV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;32&#44;34</span></a>&#46; De hecho&#44; estudios poblacionales recientes han revelado que los individuos portadores de mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> tienen unos niveles s&#233;ricos de vitamina D un 10&#37; superiores a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En conjunto&#44; estos datos demuestran que en latitudes con menor incidencia de radiaci&#243;n UV los portadores de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> podr&#237;an estar m&#225;s protegidos de desarrollar enfermedades como el raquitismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se enumeran los trastornos que se han relacionado con el d&#233;ficit de filagrina causado por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#44; que principalmente son la IV y los trastornos at&#243;picos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Ictiosis vulgar</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La IV es el trastorno de queratinizaci&#243;n m&#225;s frecuente&#44; con una prevalencia estimada de entre 1&#47;80 a 1&#47;250 ni&#241;os ingleses en edad escolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; y es la enfermedad de herencia mendeliana causada por las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Ya en los a&#241;os ochenta se describi&#243; la ausencia &#40;o marcada reducci&#243;n&#41; de los gr&#225;nulos de queratohialina en biopsias de pacientes con IV&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de filagrina detectada por t&#233;cnicas de inmunotinci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta 2006 no se identificaron las mutaciones de p&#233;rdida de funci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> como causantes del proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; una demora ocasionada por la gran longitud del gen y su secuencia altamente repetitiva&#44; que hac&#237;a dif&#237;cil su secuenciaci&#243;n mediante t&#233;cnicas de PCR convencionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El descubrimiento de estas mutaciones permiti&#243; aclarar el patr&#243;n de herencia de la enfermedad&#44; que es autos&#243;mica semidominante&#44; lo cual explica a su vez la variabilidad fenot&#237;pica de la IV&#46; Los pacientes heterocigotos sufren una haploinsuficiencia&#44; es decir&#44; una reducci&#243;n del 50&#37; en la expresi&#243;n de filagrina&#44; lo cual provoca una cl&#237;nica menos marcada &#40;o incluso ausencia de s&#237;ntomas&#41; siendo m&#225;s modulable seg&#250;n factores externos como la aplicaci&#243;n de cremas hidratantes o la humedad ambiental&#46; Sin embargo&#44; los individuos homocigotos desarrollan de forma completa las manifestaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente se caracteriza por la aparici&#243;n posnatal &#40;generalmente en el primer a&#241;o de vida&#41; de xerosis&#44; queratosis pilar&#44; hiperlinearidad palmar y atopia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La xerosis se manifiesta en forma de descamaci&#243;n fina&#44; a veces poligonal&#44; que afecta principalmente a la superficie extensora de extremidades&#44; cuero cabelludo&#44; regi&#243;n centrofacial y tronco&#44; mientras que los pliegues suelen estar respetados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El grado de humedad modifica el procesamiento de la filagrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;37</span></a>&#44; lo cual explica esta tendencia a respetar los pliegues y tambi&#233;n por qu&#233; la mayor&#237;a de estos pacientes empeoran en invierno&#44; cuando la humedad ambiental es m&#225;s baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es frecuente &#40;hasta un 76&#37; de los pacientes con IV&#41; la aparici&#243;n de fisuras dolorosas en manos&#44; dedos o talones&#44; lo cual est&#225; estrechamente relacionado con el grado de humedad ambiental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> se han asociado al desarrollo de dermatitis fisurada en dorso de manos y dedos en los pacientes con DA e incluso en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperlinearidad palmar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; y la queratosis pilar son hallazgos t&#237;picos&#44; no solo en los pacientes con cl&#237;nica de IV sino tambi&#233;n en todos aquellos individuos portadores de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#46; De hecho&#44; un estudio determin&#243; que la hiperlinearidad palmar tiene un valor predictivo positivo del 71&#37; y un valor predictivo negativo &#40;VPN&#41; del 90&#37; para mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#46; Es decir&#44; el 71&#37; de los ni&#241;os con hiperlinearidad palmar son portadores de mutaci&#243;n&#44; mientras que resulta muy improbable que un paciente sin hiperlinearidad palmar lo sea&#46; En el caso de la queratosis pilar&#44; el valor predictivo positivo era del 53&#37; y el valor predictivo negativo&#44; del 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; un 35-70&#37; de los pacientes con IV van a desarrollar enfermedad at&#243;pica&#44; en especial dermatitis&#44; pero tambi&#233;n rinitis al&#233;rgica y asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Este hecho ha provocado una extensa investigaci&#243;n de la relaci&#243;n existente entre las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> y las enfermedades at&#243;picas&#44; que ha ofrecido datos reveladores sobre la patog&#233;nesis de estos trastornos complejos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Enfermedades at&#243;picas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">marcha at&#243;pica</span></span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La atopia se define como una tendencia personal o familiar a la sensibilizaci&#243;n y producci&#243;n de anticuerpos IgE en respuesta a la exposici&#243;n a al&#233;rgenos comunes en el ambiente&#44; a los que todos los individuos est&#225;n expuestos pero frente a los cuales la mayor&#237;a no desarrollan ninguna respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Esta tendencia predispone al desarrollo de las llamadas <span class="elsevierStyleItalic">enfermedades at&#243;picas</span>&#44; que afectan a un 20&#37; de la poblaci&#243;n de los pa&#237;ses desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El concepto de <span class="elsevierStyleItalic">marcha at&#243;pica</span> fue introducido para describir la tendencia de la DA a preceder el desarrollo secuencial de asma y rinitis al&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; lo que sugiere que tiene un papel iniciador del proceso&#46; Recientemente se ha sugerido que las alergias alimentarias tambi&#233;n podr&#237;an formar parte de esta <span class="elsevierStyleItalic">marcha at&#243;pica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> e inicio de la marcha at&#243;pica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya en 2006&#44; el mismo a&#241;o en que se describe su relaci&#243;n con la IV&#44; se encontr&#243; que las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> se asociaban de forma significativa al desarrollo de DA&#44; el primer paso de la marcha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Tradicionalmente la DA se hab&#237;a considerado un trastorno inmunomediado que se acompa&#241;aba de una alteraci&#243;n secundaria de la barrera cut&#225;nea&#46; Sin embargo actualmente&#44; sobre todo desde el descubrimiento del papel que juega la filagrina en muchos pacientes&#44; predomina la corriente de pensamiento que la entiende como un trastorno primario de la barrera cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Seg&#250;n este nuevo enfoque patog&#233;nico&#44; en todos los pacientes con DA existe un defecto inherente de la barrera &#40;y de hecho se ha demostrado que est&#225; alterada tanto en piel lesional como no lesional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#41;&#46; Este defecto puede estar determinado por distintos mecanismos moleculares&#44; siendo uno de los m&#225;s importantes y frecuentes el d&#233;ficit de filagrina causado por las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de la barrera cut&#225;nea&#44; junto con los cambios inmunol&#243;gicos que origina&#44; dar&#225; lugar a las manifestaciones cl&#237;nicas de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;40&#44;42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Influencia de las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> en el sistema inmune</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alteraci&#243;n del estrato c&#243;rneo permite la entrada de al&#233;rgenos&#44; los cuales son capturados y procesados por las c&#233;lulas de Langerhans de la epidermis&#46; Estas migran a los ganglios linf&#225;ticos donde interact&#250;an con las c&#233;lulas T y promueven una inmunidad Th2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;42&#44;48</span></a>&#46; La sensibilizaci&#243;n percut&#225;nea a trav&#233;s de una barrera cut&#225;nea alterada ha sido demostrada en ratones con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;51</span></a> y adem&#225;s se ha visto que pacientes con DA portadores de mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> tienen una frecuencia significativamente mayor de respuestas Th2 al&#233;rgeno-espec&#237;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; La entrada constante de al&#233;rgenos acabar&#225; produciendo una polarizaci&#243;n de la inmunidad adaptativa hacia Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; caracterizada por la producci&#243;n local de citocinas Th2 &#40;IL-4&#44; IL-5 e IL-13&#41;&#44; aumento de la producci&#243;n&#44; supervivencia y activaci&#243;n de eosin&#243;filos y mastocitos&#44; y producci&#243;n de IgE al&#233;rgeno-espec&#237;ficas con aumento de la IgE total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Por otra parte&#44; tambi&#233;n promueven esta polarizaci&#243;n hacia Th2 toda una serie de citocinas liberadas por los queratinocitos alterados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; como las IL-1 o la <span class="elsevierStyleItalic">thymic stromal lymphopoietin</span> &#40;TSLP&#41;&#44; a consecuencia de una mayor actividad de las proteasas end&#243;genas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> y tambi&#233;n por la acci&#243;n de proteasas ex&#243;genas &#40;como las liberadas por fuentes de al&#233;rgenos &#91;como los &#225;caros del polvo&#44; cucarachas&#44; hongos y p&#243;lenes&#93;&#44; o las producidas por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus &#40;S&#46; aureus&#41;</span>&#44; que frecuentemente coloniza la piel de estos pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> y progresi&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">marcha at&#243;pica</span></span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes han demostrado que los portadores de mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> tienen un mayor riesgo de progresi&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">marcha at&#243;pica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; encontr&#225;ndose en ellos un riesgo significativamente superior de desarrollar asma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; rinitis al&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> y alergia alimentaria al cacahuete<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> respecto a los no portadores&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La filagrina no se expresa en mucosa bronquial&#44; nasal ni digestiva y&#44; por lo tanto&#44; no habr&#225; alteraci&#243;n de la funci&#243;n barrera a este nivel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;57&#44;58</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; el mecanismo por el cual las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> promueven respuestas al&#233;rgicas en estas mucosas ser&#225; a trav&#233;s de una sensibilizaci&#243;n sist&#233;mica a al&#233;rgenos que han penetrado a trav&#233;s de una barrera cut&#225;nea alterada&#44; no a trav&#233;s de la mucosa&#46; Esto explica la tendencia de la DA a preceder al resto de trastornos at&#243;picos en la <span class="elsevierStyleItalic">marcha at&#243;pica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En consecuencia&#44; es posible que un correcto tratamiento de la DA en los ni&#241;os&#44; que restaure y mantenga la barrera epid&#233;rmica&#44; pueda evitar el desarrollo posterior de asma&#44; rinitis al&#233;rgica o alergias alimentarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Esto apoya la tendencia creciente a mantener una actitud terap&#233;utica activa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> reactiva&#41; frente a la DA&#44; sobre todo en los casos con cl&#237;nica moderada-grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dermatitis at&#243;pica</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#58; papel en el riesgo&#44; gravedad&#44; manifestaciones y epidemiolog&#237;a de la dermatitis at&#243;pica</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DA afecta al 20&#37; de los ni&#241;os&#44; causando un fuerte impacto en su calidad de vida y constituyendo la enfermedad cr&#243;nica m&#225;s prevalente de la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; M&#225;s de 30 estudios han confirmado su asociaci&#243;n con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y 2 metaan&#225;lisis recientes sit&#250;an la raz&#243;n de ocurrencia u <span class="elsevierStyleItalic">odds-ratio</span> &#40;OR&#41; de tener DA en asociaci&#243;n a mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> entre un 3&#44;12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> y un 4&#44;78<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Es decir&#44; los portadores de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> tienen 4 veces m&#225;s riesgo de sufrir DA que los no portadores&#46; Pero parece que no solo implica un mayor riesgo&#44; sino tambi&#233;n una mayor gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Globalmente&#44; &#171;solo&#187; un 15-20&#37; de los pacientes europeos con DA son portadores de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; si estos pacientes se dividen seg&#250;n la gravedad cl&#237;nica se observa que las mutaciones son mucho m&#225;s frecuentes en los que presentan una DA moderada-grave &#40;50&#37;&#41; que en aquellos con DA leve &#40;4-15&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Agrupando los datos de todos los estudios realizados hasta el momento&#44; se ha descrito un perfil cl&#237;nico de DA asociada a mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> &#40;DA<span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">FLG</span></span>&#41; distinto de aquellos en los que no existe mutaci&#243;n subyacente &#40;DA<span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">no-FLG</span></span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; De este modo&#44; los pacientes con DA<span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">FLG</span></span> presentan mayor gravedad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#44; un inicio m&#225;s temprano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#44; mayor tendencia a persistir en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#44; mayor alcalinizaci&#243;n del pH del estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; niveles de FHN mucho menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; mayor producci&#243;n de IL-1&#946; en el estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; hiperlinearidad palmar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; dermatitis fisurada en dorso de manos m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; niveles superiores de IgE s&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; mayor sensibilizaci&#243;n al&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y desarrollo de m&#250;ltiples alergias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; mayor riesgo de asma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;70</span></a> y mucho m&#225;s riesgo de <span class="elsevierStyleItalic">eccema herpeticum</span> &#40;10 veces m&#225;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; esta divisi&#243;n parece tambi&#233;n importante desde el punto de vista de la investigaci&#243;n epidemiol&#243;gica&#46; La prevalencia de DA es muy superior en los pa&#237;ses industrializados&#44; por lo que se sospecha la influencia de factores ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estudios recientes han demostrado que los ni&#241;os que tienen un gato &#40;no as&#237; un perro&#41; a edades tempranas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;73</span></a>&#44; as&#237; como aquellos que tienen un hermano mayor &#40;que posiblemente implica mayor exposici&#243;n a pat&#243;genos y al&#233;rgenos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> tienen un riesgo significativamente superior de desarrollar DA&#46; Pero este riesgo &#250;nicamente lo presentan aquellos que son portadores de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#46; De modo similar&#44; la gravedad cl&#237;nica se correlaciona con la presencia de IgE espec&#237;fica para &#225;caros del polvo o caspa de gato entre los pacientes con DA<span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">FLG</span></span>&#44; pero no entre los DA<span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">no-FLG</span></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; parece importante que en el futuro los estudios epidemiol&#243;gicos de DA estratifiquen a los pacientes en portadores y no portadores de mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Mutaciones en FLG y <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span> en dermatitis at&#243;pica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n algunos estudios&#44; m&#225;s del 90&#37; de los pacientes con DA est&#225;n colonizados por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> &#40;frente al 5&#37; de los sujetos sanos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;75</span></a> y la gravedad cl&#237;nica de la dermatitis se correlaciona con la cantidad de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> presente en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Esta colonizaci&#243;n est&#225; condicionada por la integridad de la barrera cut&#225;nea y por la expresi&#243;n de prote&#237;nas bacterianas de adhesi&#243;n&#44; las cuales tambi&#233;n contribuyen a la inflamaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que el pH &#225;cido del estrato c&#243;rneo inhibe la expresi&#243;n de estas prote&#237;nas en la superficie bacteriana y que los productos de degradaci&#243;n de la filagrina UCA y PCA son capaces por s&#237; mismos&#44; e independientemente del pH&#44; de inhibir la expresi&#243;n de algunas de ellas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> van a condicionar una mayor colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> no solo alterando la barrera cut&#225;nea sino tambi&#233;n aumentando la expresi&#243;n bacteriana de prote&#237;nas de adhesi&#243;n&#44; al provocar una alcalinizaci&#243;n del pH c&#243;rneo y una disminuci&#243;n de los niveles de UCA y PCA&#46; Adem&#225;s&#44; el &#171;ambiente Th2&#187; que existe en las lesiones de estos pacientes &#40;y que est&#225; condicionado en parte por el d&#233;ficit de filagrina&#41; inhibe la expresi&#243;n de p&#233;ptidos antimicrobianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> secreta una amplia variedad de factores de virulencia que agravan la inflamaci&#243;n&#44; exacerban las lesiones cut&#225;neas y dificultan su curaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Entre estos factores de virulencia el m&#225;s importante es la &#945;-toxina&#44; que induce muerte celular formando poros en la membrana plasm&#225;tica que provocan cit&#243;lisis&#46; Un estudio reciente ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que los queratinocitos con d&#233;ficit de filagrina son m&#225;s vulnerables a la acci&#243;n de esta toxina que aquellos que la expresan normalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Esto se debe a que las c&#233;lulas que no expresan filagrina tienen tambi&#233;n una expresi&#243;n disminuida de esfingomielinasa&#44; lo cual se traduce en un aumento de esfingomielina&#44; un l&#237;pido de la membrana plasm&#225;tica que sirve de receptor para la &#945;-toxina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> no solo van a facilitar la colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> sino que tambi&#233;n van a hacer que los queratinocitos sean m&#225;s vulnerables a la acci&#243;n de sus toxinas&#46; De hecho&#44; en un estudio se observ&#243; que los pacientes con DA portadores de mutaci&#243;n &#40;comparados con los no portadores&#41; ten&#237;an 7 veces m&#225;s riesgo de sufrir m&#225;s de 4 episodios al a&#241;o de infecci&#243;n cut&#225;nea que requiriera tratamiento antibi&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel terap&#233;utico&#44; todos estos datos apoyan la necesidad de tomar medidas que reduzcan la colonizaci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> y que acidifiquen el pH cut&#225;neo para obstaculizarla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Otros mecanismos de d&#233;ficit de filagrina en dermatitis at&#243;pica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> pueden justificar muchos casos de DA &#40;sobre todo graves&#41;&#44; una gran parte de estos pacientes no son portadores de ninguna mutaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha observado que en estos &#250;ltimos la expresi&#243;n de filagrina tambi&#233;n est&#225; disminuida&#44; si bien en menor medida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Por lo tanto parece que hay otros mecanismos implicados en su d&#233;ficit&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Citocinas Th2</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones agudas de DA muestran una inflamaci&#243;n predominantemente Th2&#44; en respuesta a la entrada de ant&#237;genos externos a trav&#233;s de la barrera cut&#225;nea alterada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;81</span></a>&#46; Se ha demostrado que la exposici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de los queratinocitos a las citocinas Th2 produce una reducci&#243;n significativa en la expresi&#243;n de filagrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; en muchos pacientes con DA sin mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#44; existir&#237;a un d&#233;ficit de filagrina adquirido a causa del &#171;ambiente Th2&#187;&#46; Esto a su vez causar&#237;a una mayor alteraci&#243;n del estrato c&#243;rneo&#44; con mayor entrada de ant&#237;genos que acabar&#225; produciendo mayor polarizaci&#243;n inmune hacia Th2&#44; estableci&#233;ndose un c&#237;rculo vicioso&#46; A esto se le suma que las citocinas Th2 tambi&#233;n producen una reducci&#243;n en la expresi&#243;n de prote&#237;nas de la EC como loricrina e involucrina&#44; alter&#225;ndose m&#225;s a&#250;n la estructura del estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; De nuevo&#44; quedar&#237;a justificada una actitud terap&#233;utica activa que rompa estos c&#237;rculos viciosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Variaci&#243;n en el n&#250;mero de copias</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como se ha dicho previamente&#44; la profilagrina codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> puede contener entre 10 y 12 mon&#243;meros de filagrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; A esto se le llama <span class="elsevierStyleItalic">variaci&#243;n en el n&#250;mero de copias</span> y un estudio reciente ha demostrado que tiene relevancia cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; En este estudio irland&#233;s se observ&#243; que la variante m&#225;s frecuente de profilagrina es la que contiene 11 mon&#243;meros &#40;51&#44;5&#37;&#41;&#44; seguida de la de 10 &#40;33&#44;9&#37;&#41; y la de 12 &#40;14&#44;6&#37;&#41; y vieron que la variaci&#243;n en el n&#250;mero de copias confiere mayor riesgo de DA de forma dosis dependiente&#46; De este modo&#44; un sujeto cuyos 2 alelos codifiquen 10 mon&#243;meros tiene un riesgo 1&#44;67 veces superior de sufrir DA respecto a un paciente cuyos 2 alelos codifiquen 12 mon&#243;meros&#44; y por cada mon&#243;mero adicional este riesgo se reduce<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; un menor n&#250;mero de copias tambi&#233;n se correlaciona con un menor nivel de UCA en estrato c&#243;rneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46; Con los datos que obtienen&#44; estiman que un aumento del 5-10&#37; en los niveles de filagrina puede tener repercusi&#243;n cl&#237;nica&#44; lo cual parece el punto de inicio para el desarrollo de nuevos tratamientos&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Mecanismos reguladores epigen&#233;ticos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de mecanismos que alteran la expresi&#243;n de un gen sin cambiar su secuencia de nucle&#243;tidos&#46; De momento los &#250;nicos datos a este respecto en el campo de la filagrina proceden de un estudio en el que se observ&#243; que&#44; en individuos haploinsuficientes&#44; cuanto mayor es la metilaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> mayor es el riesgo de desarrollar DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Se supone que dicho riesgo se deber&#237;a a una menor expresi&#243;n del gen condicionada por la metilaci&#243;n&#44; pero no eval&#250;an este par&#225;metro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Asma&#44; rinitis al&#233;rgica y alergia alimentaria</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 40&#37; de los ni&#241;os con DA acaban desarrollando asma o rinitis al&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En el caso del asma el riesgo se correlaciona con la gravedad de la afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; de tal forma que el 70&#37; de los pacientes con DA grave desarrolla asma&#44; mientras que esto solo ocurre en el 20-30&#37; de los que tienen DA leve y en el 8&#37; de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Estudios poblacionales han demostrado que los portadores de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> tienen un riesgo mayor de desarrollar asma&#44; con una OR global de 1&#44;8<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;70</span></a>&#46; Pero este riesgo queda limitado a aquellos que sufren DA&#44; en los que la OR se eleva a 3&#44;3 &#40;3&#44;16-3&#44;49&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;70</span></a>&#46; Los portadores de mutaci&#243;n tienen tambi&#233;n un riesgo incrementado de rinitis al&#233;rgica &#40;con una OR de 2&#44;64&#41;&#44; aunque en este caso es independiente de si tienen eccema o no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Finalmente&#44; en cuanto al desarrollo de alergias alimentarias&#44; se ha demostrado que ser portador de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> confiere un riesgo significativamente superior de sufrir alergia al cacahuete&#44; que es mayor si el paciente sufre DA pero que tambi&#233;n existe independientemente de esta &#40;OR global de 5&#44;3&#44; con una OR residual de 3&#44;8 cuando se ajusta para DA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Papel de las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> en otros trastornos</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el descubrimiento de las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#44; se han realizado m&#250;ltiples estudios que han intentado encontrar una posible relaci&#243;n con varias enfermedades cut&#225;neas y extracut&#225;neas&#44; ya sea por asociarse a DA&#44; por tener una base patog&#233;nica similar o por compartir el mismo locus de susceptibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0010">tablas 2 y 3</a> se ofrece un resumen de los resultados obtenidos&#46; Dada la alta frecuencia de individuos portadores en la poblaci&#243;n general&#44; es probable que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> puedan actuar como un factor modificador en m&#250;ltiples trastornos&#44; sobre todo en aquellos relacionados con anomal&#237;as de la queratinizaci&#243;n y de la barrera cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La filagrina es una prote&#237;na fundamental para la correcta formaci&#243;n y funci&#243;n de la barrera cut&#225;nea&#46; Las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> son las responsables de la IV y confieren un mayor riesgo de desarrollar DA&#44; asma&#44; rinitis al&#233;rgica y alergia alimentaria&#46; El descubrimiento de su funci&#243;n ha permitido comprender mejor la patogenia de distintos trastornos que cursan con alteraci&#243;n de la barrera cut&#225;nea&#44; y es probable que sus mutaciones influyan en el desarrollo o la gravedad cl&#237;nica de otras enfermedades dermatol&#243;gicas&#46; Adem&#225;s&#44; el estudio de sus funciones y de las consecuencias de su d&#233;ficit puede tener en el futuro importantes implicaciones terap&#233;uticas&#44; al abrir la posibilidad de desarrollar nuevos tratamientos espec&#237;ficos para los trastornos en los que se encuentra alterada&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La filagrina es una prote&#237;na estructural fundamental para el desarrollo y mantenimiento de la barrera cut&#225;nea&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha llevado a cabo una extensa investigaci&#243;n sobre su funci&#243;n y su implicaci&#243;n en distintos trastornos cut&#225;neos y extracut&#225;neos&#46; Se ha comprobado que las mutaciones en el gen que la codifica&#44; el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span>&#44; son la causa de la ictiosis vulgar y confieren un mayor riesgo de desarrollar dermatitis at&#243;pica y otras enfermedades at&#243;picas&#44; adem&#225;s de agravar algunas enfermedades&#46; El presente art&#237;culo revisa la informaci&#243;n existente en cuanto a su papel en la barrera cut&#225;nea&#44; as&#237; como respecto a las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FLG</span> y las consecuencias que conlleva el d&#233;ficit de filagrina&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Repercusiones bioqu&#237;micas y estructurales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Consecuencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Superficie cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento del pH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de adhesi&#243;n y proliferaci&#243;n de estafilococos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Incremento de la actividad de ciertas proteasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Liberaci&#243;n de mediadores proinflamatorios epiteliales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Capa c&#243;rnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n del factor humectante natural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Xerosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de la densidad de corneodesmosomas y de uniones intercelulares estrechas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n de la funci&#243;n barreraAumento de la exposici&#243;n a al&#233;rgenos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anomal&#237;as en la arquitectura de la matriz lip&#237;dica extracelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zona de transici&#243;n granulosa-capa c&#243;rnea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n de la maduraci&#243;n y excreci&#243;n de los cuerpos laminares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n de la funci&#243;n barreraAumento de la exposici&#243;n a al&#233;rgenos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alteraci&#243;n de la agregaci&#243;n de filamentos intermedios de queratina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Capa granulosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de los gr&#225;nulos de queratohialina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Ictiosis vulgar</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dermatitis at&#243;pica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><span class="elsevierStyleItalic">y sus complicaciones&#58;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infecci&#243;n recurrente por <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">80</span></span></a><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eczema herpeticum<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">71</span></span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Dermatitis de contacto irritativa</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Sensibilizaci&#243;n al n&#237;quel y dermatitis de contacto al&#233;rgica al n&#237;quel de inicio m&#225;s temprano</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Eczema cr&#243;nico de manos</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Alopecia areata&#58; curso m&#225;s agresivo en pacientes con dermatitis at&#243;pica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Fenotipo m&#225;s grave de ictiosis recesiva ligada a X</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Fenotipo m&#225;s grave de paquioniquia cong&#233;nita</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Extracut&#225;neos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Asma</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Rinitis al&#233;rgica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Alergia al cacahuete</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Diabetes mellitus tipo 2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Acn&#233; vulgar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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