Artículo de opinión
Relevancia clínica de la inmunogenicidad en las terapias biológicas
Clinical significance of immunogenicity in biologic therapy
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Pero no todos los pacientes responden favorablemente a la terapia biológica, bien por presentar una respuesta insuficiente desde el principio (lo que se denomina fallo primario), porque responden inicialmente pero luego pierden eficacia (fallo secundario), o bien por acontecimientos adversos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando un paciente no responde a un fármaco biológico, tenemos diferentes opciones: aumentar la dosis del mismo biológico o acortar el intervalo, combinar ese biológico con otro tratamiento de los denominados clásicos, cambiar a otro biológico de la misma familia (en el caso de anti-TNF) o cambiar a otro biológico con un mecanismo de acción diferente. Hoy en día no hay evidencia científica suficiente para saber cuál es la alternativa más adecuada y se adopta una u otra de forma empírica.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las causas de fracaso a un tratamiento biológico no son del todo conocidas. Una puede ser la existencia de un mecanismo alternativo y distinto del que bloquea el fármaco biológico empleado, circunstancia que cabe esperar más frecuente en el fracaso primario y otra la aparición de anticuerpos dirigidos frente a ese biológico que neutralizan su acción o aceleran su aclaramiento, es lo que se denomina inmunogenicidad, que presumiblemente tendrá mayor peso en el fracaso secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Cualquier proteína externa, incluyendo los fármacos biológicos, puede inducir una respuesta específica del sistema inmunitario que conduce a la formación de anticuerpos (denominados en este caso anticuerpos antifármaco, en inglés <span class="elsevierStyleItalic">anti-drugantibodies</span> [ADA]). La determinación de ADA es un punto importante en la evaluación de la seguridad de un fármaco biológico; es obligada en los ensayos clínicos y hay recomendaciones al respecto tanto de la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> como de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>. Sin embargo, su estudio en la práctica clínica está poco extendido y resulta algo polémico. En un número reciente de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Actas Dermo-sifiliográficas</span>, hay un excelente artículo al respecto en la sección de «Controversias en Dermatología»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, donde se aborda ampliamente el tema.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producción de ADA depende de una serie de factores. Algunos de ellos dependen de la naturaleza del agente biológico (tamaño y estructura de la proteína, tipo de proteína: humana o no, presencia de conjugados o fragmentos, formulación y condiciones de almacenamiento); otros, de la administración del tratamiento (vía, dosis, duración del tratamiento y posología), debiendo considerarse también el perfil de los propios pacientes (genética, edad, exposición previa, medicación concomitante, enfermedad a tratar).</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay una serie de problemas técnicos a la hora de determinar la inmunogenicidad, ya que no es fácil medir anticuerpos frente a anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Hay distintas técnicas con distintas sensibilidades y especificidades que ofrecen resultados dispares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. No hay un método estandarizado para estudiar la inmunogenicidad, como tampoco hay valores estandarizados respecto a los niveles de fármaco óptimos en psoriasis o ADA y la mayoría de las técnicas no permiten distinguir entre ADA neutralizantes y ADA no neutralizantes. Además, la inmunogenicidad es un proceso dinámico, en desarrollo y que cambia con el tiempo. De este modo, hay positividades transitorias, sobre todo en los primeros meses que no se traducen en un verdadero bloqueo de la actividad del fármaco y son teóricamente modulables mediante cambios en la dosis o la asociación de fármacos inmomoduladores. Por este motivo, es importante hacer más de una determinación y hacer una correlación de los resultados con la clínica del paciente. Hoy en día, el método que más se usa es el <span class="elsevierStyleItalic">Enzyme-linkedimmunosorbentassays</span> (ELISA), porque es el más sencillo, un ELISA de captura para medir la concentración del fármaco biológico y ELISA puente para medir los ADA. Pero el ELISA tiene una serie de limitaciones: no permite detectar IgG 4, no se pueden detectar ADA en presencia de fármaco, puede dar reacciones cruzadas con el factor reumatoide y/o el complemento activado. La interpretación del nivel de ADA debe relacionarse siempre con la dosis del fármaco y el momento en el que se ha administrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En la actualidad, solo disponemos de kits comerciales para la determinación de anticuerpos antiinfliximab, adalimumab y etanercept.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la práctica, lo que nos interesa saber es si la presencia de ADA tiene relevancia clínica. La primera y más importante consecuencia de la aparición del ADA es la alteración de la farmacocinética del biológico, ya que los ADA se unen al fármaco biológico y pueden neutralizar su acción y/o formar inmunocomplejos que aumentan el aclaramiento del fármaco de la circulación, lo que se traduce en una pérdida de eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a> y una menor supervivencia del tratamiento biológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, los pacientes con ADA tienen mayor riesgo de acontecimientos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>: reacciones infusionales en el caso de infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, reacciones locales en el sitio de inyección en el caso de golimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y acontecimientos tromboembólicos en pacientes con artritis reumatoide con ADA tratados con adalimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay trabajos en Reumatología y Gastroenterología que han demostrado que el desarrollo de ADA se puede prevenir o modular mediante tratamiento concomitante con inmunosupresores, principalmente metotrexato, aunque faltan trabajos en psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También la inmunogenicidad puede ser muy útil a la hora de decidir cuál es el tratamiento más adecuado en pacientes con fallo a un primer anti-TNF. El estudio de la inmunogenicidad nos permite elaborar algoritmos de decisión basados en los niveles de fármaco, niveles de anticuerpos antifármaco y respuesta clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">4,14,15</span></a>. Estos algoritmos se desarrollan en el artículo sobre este tema publicado recientemente en esta revista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Nosotros hemos incluido el algoritmo para pacientes <span class="elsevierStyleItalic">no respondedores</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) porque es el que nos resulta más útil en la clínica y, además, ya ha sido validado por otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Introducimos en el algoritmo el concepto de fallo primario y secundario según los niveles de fármaco y explicamos las distintas situaciones. Desde un punto de vista clínico, la falta o la pérdida de respuesta se denomina fallo primario o secundario, según en el momento en el que aparece. En los fallos primarios, se recomienda cambio a otro biológico con distinto mecanismo de acción y en los fallos secundarios, en principio, intensificación del mismo tratamiento, aunque se ha visto que hasta un 10% de los pacientes desarrollan ADA frente a anti-TNF en las primeras 4 semanas de tratamiento y hay pacientes que tras perder respuesta no la recuperan al intensificar la terapia biológica. Si nos basamos en una medida objetiva como el nivel del fármaco, se define fallo primario cuando el paciente no responde clínicamente a pesar de tener niveles adecuados del fármaco en sangre y fallo secundario cuando la no respuesta se debe a unos niveles disminuidos o ausentes del fármaco en suero (con o sin ADA), independientemente del tiempo en el que se presenta la falta de eficacia terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Según el algoritmo, en pacientes no respondedores, si el nivel de fármaco es alto <span class="elsevierStyleItalic">(fallo primario)</span>, se propone cambiar a otro fármaco con distinto mecanismo de acción (no anti-TNF), ya que estos pacientes no se beneficiarían de un incremento de la dosis del anti-TNF ni del cambio a otro fármaco con similar mecanismo de acción. Por el contrario, si el nivel de fármaco es bajo <span class="elsevierStyleItalic">(fallo secundario)</span>, entonces se determinarían los ADA. Si no hay ADA, el origen de la falta de respuesta es un problema de farmacocinética pero de causa distinta a la inmunogenicidad, por ejemplo dosis inadecuadas para el peso del paciente, por lo que se recomienda aumentar la dosis del biológico. Sin embargo, si los niveles de ADA son altos, en este caso la alteración de la farmacocinética es debida a la inmunogenicidad, que presumiblemente sería la causante de la disminución de los niveles del fármaco y se debería cambiar a otro biológico, preferiblemente otro anti-TNF, porque parece que los pacientes que desarrollan anticuerpos anti-TNF serían aquellos en los que esta vía sería la más importante, aunque esta afirmación en la actualidad permanece en el terreno de la especulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Lo que sí se ha comprobado es que los pacientes que fracasan a un anti-TNF con ADA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tiene mejor respuesta clínica a un segundo anti-TNF que aquellos pacientes que no responden y no desarrollan ADA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La aplicación de esta estrategia en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con infliximab ha permitido ahorrar un promedio entre el 30 y el 50% del coste del tratamiento por paciente comparada con la intensificación del biológico, sin comprometer la respuesta clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de inmunogenicidad también tienen su interés, aunque quizá sea menor, en <span class="elsevierStyleItalic">pacientes respondedores</span>. En este grupo, resulta más difícil de estandarizar cuándo se deben realizar los estudios de inmunogenicidad en función de los distintos tratamientos y es más complicado interpretar los resultados. También se determina primero el nivel de fármaco para, si es alto, ensayar reducir la dosis y hacer un seguimiento estrecho de la respuesta clínica. El problema es que se desconoce la ventana terapéutica (el rango de niveles séricos óptimos de cada fármaco) en psoriasis que sirvan como referencia. Además, estas estrategias de desintensificación del biológico (disminuyendo dosis o aumentando el intervalo) las estamos haciendo ya en la práctica clínica, guiándonos por la actividad de la enfermedad cutánea, por lo que el estudio de inmunogenicidad parece menos necesario. Si el nivel de fármaco es bajo, se determina el título de anticuerpos. Si es alto, hay autores que recomiendan suspender el tratamiento por el riesgo de efectos adversos. Nosotros también creemos que sería mejor suspenderlo porque en estos casos el fármaco está siendo bloqueado por los ADA y si el paciente sigue bien quizá se deba a que la enfermedad no tiene actividad.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, creemos que la inmunogenicidad es una herramienta útil para tomar decisiones en pacientes tratados con biológicos (sobre todo no respondedores, <span class="elsevierStyleItalic">«switchers»</span> o pacientes con reacciones infusionales). Todavía faltan estudios en psoriasis que determinen la relación entre la respuesta clínica y los niveles séricos óptimos de cada fármaco para una determinada respuesta, así como la repercusión de la aparición de anticuerpos antifármaco en dicha respuesta clínica. En todo caso, la monitorización de la inmunogenicidad en los tratamientos biológicos debe considerarse como una herramienta adicional que nos permitirá desarrollar esquemas terapéuticos personalizados, haciendo estos tratamientos más rentables desde el punto de vista económico.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, hasta ahora, el estudio de la inmunogenicidad se centra en la experiencia de otras especialidades, en concreto Reumatología y Gastroenterología, y los datos específicos en Dermatología son muy escasos. Es primordial, por tanto, que nuestro interés se traduzca en la producción de datos propios como herramienta fundamental para el manejo de estos tratamientos en el paciente dermatológico.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1693 "Ancho" => 2337 "Tamanyo" => 205141 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo de decisión en pacientes que no responden a anti-TNF. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 20 | 10 | 30 |
| 2024 Octubre | 186 | 58 | 244 |
| 2024 Septiembre | 151 | 38 | 189 |
| 2024 Agosto | 173 | 58 | 231 |
| 2024 Julio | 195 | 46 | 241 |
| 2024 Junio | 188 | 69 | 257 |
| 2024 Mayo | 171 | 53 | 224 |
| 2024 Abril | 184 | 41 | 225 |
| 2024 Marzo | 190 | 58 | 248 |
| 2024 Febrero | 236 | 46 | 282 |
| 2024 Enero | 245 | 52 | 297 |
| 2023 Diciembre | 220 | 34 | 254 |
| 2023 Noviembre | 234 | 45 | 279 |
| 2023 Octubre | 209 | 42 | 251 |
| 2023 Septiembre | 190 | 48 | 238 |
| 2023 Agosto | 117 | 31 | 148 |
| 2023 Julio | 123 | 52 | 175 |
| 2023 Junio | 147 | 33 | 180 |
| 2023 Mayo | 165 | 29 | 194 |
| 2023 Abril | 119 | 26 | 145 |
| 2023 Marzo | 136 | 40 | 176 |
| 2023 Febrero | 140 | 29 | 169 |
| 2023 Enero | 104 | 44 | 148 |
| 2022 Diciembre | 130 | 45 | 175 |
| 2022 Noviembre | 158 | 40 | 198 |
| 2022 Octubre | 167 | 46 | 213 |
| 2022 Septiembre | 113 | 51 | 164 |
| 2022 Agosto | 135 | 55 | 190 |
| 2022 Julio | 111 | 62 | 173 |
| 2022 Junio | 120 | 39 | 159 |
| 2022 Mayo | 117 | 40 | 157 |
| 2022 Abril | 102 | 41 | 143 |
| 2022 Marzo | 105 | 53 | 158 |
| 2022 Febrero | 66 | 33 | 99 |
| 2022 Enero | 78 | 57 | 135 |
| 2021 Diciembre | 66 | 48 | 114 |
| 2021 Noviembre | 103 | 51 | 154 |
| 2021 Octubre | 86 | 64 | 150 |
| 2021 Septiembre | 69 | 61 | 130 |
| 2021 Agosto | 42 | 30 | 72 |
| 2021 Julio | 38 | 36 | 74 |
| 2021 Junio | 43 | 33 | 76 |
| 2021 Mayo | 30 | 44 | 74 |
| 2021 Abril | 64 | 64 | 128 |
| 2021 Marzo | 93 | 35 | 128 |
| 2021 Febrero | 62 | 25 | 87 |
| 2021 Enero | 45 | 35 | 80 |
| 2020 Diciembre | 52 | 33 | 85 |
| 2020 Noviembre | 51 | 19 | 70 |
| 2020 Octubre | 30 | 22 | 52 |
| 2020 Septiembre | 83 | 23 | 106 |
| 2020 Agosto | 81 | 18 | 99 |
| 2020 Julio | 30 | 19 | 49 |
| 2020 Junio | 28 | 23 | 51 |
| 2020 Mayo | 29 | 29 | 58 |
| 2020 Abril | 49 | 20 | 69 |
| 2020 Marzo | 36 | 17 | 53 |
| 2020 Febrero | 4 | 1 | 5 |
| 2020 Enero | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Diciembre | 4 | 5 | 9 |
| 2019 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Octubre | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Septiembre | 4 | 4 | 8 |
| 2019 Agosto | 1 | 9 | 10 |
| 2019 Julio | 0 | 16 | 16 |
| 2019 Junio | 9 | 30 | 39 |
| 2019 Mayo | 0 | 40 | 40 |
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| 2019 Marzo | 2 | 17 | 19 |
| 2019 Febrero | 2 | 7 | 9 |
| 2019 Enero | 3 | 5 | 8 |
| 2018 Diciembre | 1 | 4 | 5 |
| 2018 Noviembre | 1 | 13 | 14 |
| 2018 Octubre | 4 | 10 | 14 |
| 2018 Septiembre | 2 | 16 | 18 |
| 2018 Agosto | 0 | 39 | 39 |
| 2018 Julio | 0 | 34 | 34 |
| 2018 Junio | 1 | 23 | 24 |
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| 2018 Marzo | 4 | 30 | 34 |
| 2018 Febrero | 84 | 53 | 137 |
| 2018 Enero | 75 | 29 | 104 |
| 2017 Diciembre | 76 | 30 | 106 |
| 2017 Noviembre | 78 | 21 | 99 |
| 2017 Octubre | 70 | 49 | 119 |
| 2017 Septiembre | 68 | 40 | 108 |
| 2017 Agosto | 76 | 30 | 106 |
| 2017 Julio | 90 | 43 | 133 |
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| 2016 Diciembre | 58 | 22 | 80 |
| 2016 Noviembre | 111 | 25 | 136 |
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| 2016 Septiembre | 141 | 34 | 175 |
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| 2016 Mayo | 17 | 14 | 31 |
| 2016 Abril | 8 | 4 | 12 |
| 2016 Marzo | 5 | 2 | 7 |
| 2016 Febrero | 2 | 11 | 13 |
| 2016 Enero | 8 | 7 | 15 |
| 2015 Diciembre | 5 | 2 | 7 |
| 2015 Noviembre | 7 | 1 | 8 |
| 2015 Octubre | 4 | 3 | 7 |
| 2015 Septiembre | 2 | 1 | 3 |
| 2015 Agosto | 8 | 4 | 12 |
| 2015 Julio | 33 | 8 | 41 |
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| 2015 Mayo | 66 | 8 | 74 |
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| 2015 Enero | 42 | 4 | 46 |
| 2014 Diciembre | 35 | 5 | 40 |
| 2014 Noviembre | 36 | 6 | 42 |
| 2014 Octubre | 46 | 6 | 52 |
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| 2014 Agosto | 42 | 4 | 46 |
| 2014 Julio | 31 | 4 | 35 |
| 2014 Junio | 37 | 6 | 43 |
| 2014 Mayo | 35 | 7 | 42 |
| 2014 Abril | 38 | 7 | 45 |
| 2014 Marzo | 35 | 13 | 48 |
| 2014 Febrero | 35 | 48 | 83 |
| 2014 Enero | 6 | 5 | 11 |
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