Carta científico-clínica
Erosiones y úlceras acrales: manifestación precoz de toxicidad aguda grave por metrotexato
Acral Erosions and Ulcers: An Early Sign of Severe Acute Methotrexate Toxicity
L. Maroñas-Jiménez
, M. Castellanos-González, J. Sanz Bueno, F. Vanaclocha Sebastián
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología y Venereología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
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Presentamos 3 pacientes con mielosupresión aguda por MTX que comenzaron con lesiones cutáneas similares, observación clínica que puede ser clave en el diagnóstico precoz de esta importante entidad.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera paciente era una mujer de 65 años con artritis reumatoide (AR) en tratamiento desde hacía un mes con MTX (20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h), ibuprofeno (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) y prednisona (10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h), que acudió a urgencias por un cuadro de 3 días de fiebre y mucositis, junto a la aparición brusca de edema doloroso de las manos y úlceras en ambos pies (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Tras 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de observación hospitalaria desarrolló una pancitopenia grave con 400 neutrófilos/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> (1.800-7.600), 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl de Hb (11,4-15,1) con VCM 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ft y 66.000 plaquetas/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> (140.000-450.000). Los hemocultivos, urocultivos, estudio microbiológico de mucosas y serologías de VIH, lúes, VHB, VHC, parvovirus B19, CMV, VEB y toxoplasma fueron negativos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo y tercer caso correspondían a un varón de 60 años y a una mujer de 55, ambos con antecedentes de micosis fungoide (MF) en tratamiento desde hacía 4 y 6 meses con 20 y 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/semanales de MTX, respectivamente, y desde hacía un mes con 800/160<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día 3 veces/semana de sulfametoxazol/trimetoprim (SMX/TMP) como profilaxis de una sepsis de origen cutáneo, que consultaron por erosiones acrales muy dolorosas de una semana de evolución (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2 y 3</a>). En el varón se objetivó anemización grave (de 11,7 a 7,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl de Hb) respecto al control previo 2 semanas antes, y en la mujer una bicitopenia moderada no conocida previamente (Hb de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl y 2.000 leucocitos/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> con 600 neutrófilos/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>). Los cultivos de las lesiones cutáneas fueron negativos para virus y bacterias en ambos casos.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 3 pacientes la biopsia mostró hiperplasia epidérmica reactiva con áreas ulceradas de fondo fibrinoso y eosinofilia dérmica. Se suspendió MTX y se iniciaron medidas sintomáticas, con resolución de las lesiones cutáneas en menos de un mes en todos los casos. Además, en la primera paciente fue necesario añadir tratamiento específico (ácido folínico y estimulador de las colonias de neutrófilos) debido a pancitopenia grave, que evolucionó favorablemente.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MTX es un antimetabolito análogo del ácido fólico que inhibe de forma competitiva y reversible la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), indispensable para la síntesis celular de ADN. Este mecanismo justifica su acción antiproliferativa y el perfil de efectos adversos a dosis altas, siendo la mielosupresión aguda su manifestación más letal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Utilizado como antiinflamatorio, la cantidad de moléculas de fármaco en contacto con la enzima es insuficiente para mantener su inhibición, postulándose que el efecto a dosis bajas pueda estar en relación con la formación de poliglutamatos intracelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. No obstante, la gran variabilidad inter e intraindividual en su metabolismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y la posible coexistencia con factores que aumenten su disponibilidad a nivel celular hace que, en la práctica, debamos considerar a todo paciente en tratamiento con MTX susceptible de desarrollar una complicación grave. Nuestros 3 casos presentaban factores facilitadores de citotoxicidad: en el primero sobredosificación por error en la posología indicada (semanal en vez de diaria) y toma de ibuprofeno, los cuales interfieren con la eliminación renal de MTX y aumentan su fracción libre en plasma por desplazamiento de la unión a proteínas; en los siguientes profilaxis con SMX/TMP, que impide la transformación del ácido paraaminobenzoico (PABA) en ácido fólico (SMX) e inhibe directamente la DHFR (TMP).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de erosiones y/o úlceras cutáneas como manifestación de citotoxicidad aguda por MTX es excepcional. En la literatura médica revisada solo hemos encontrado 5 casos en pacientes sin dermatosis previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4–8</span></a>, todos varones en tratamiento a dosis bajas por AR y solo uno de ellos cursó con afectación general, fiebre, mucositis y pancitopenia aguda grave, similar a nuestra primera paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En pacientes con psoriasis y/o MF existe un recambio celular elevado que aumentaría el tropismo cutáneo del MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Lawrence et al. diferencian 2 patrones clínicos de distinto pronóstico en pacientes con psoriasis: el tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> con erosiones y/o úlceras sobre placas que curan en pocos días tras retirar MTX y el tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con lesiones sobre piel sana que tardan semanas en resolverse pese al cese del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Su reconocimiento en consulta es importante, pues plantean el diagnóstico diferencial con la ineficacia del tratamiento o rebrote de la dermatosis, al ser característica su aparición al inicio/finalización del tratamiento, pudiendo inducir erróneamente al aumento de dosis o a la reintroducción del MTX, respectivamente. El factor común en todos los casos descritos, tanto en individuos con enfermedad cutánea de base como en sanos, es el dolor desproporcionado de las lesiones y su típica distribución acral, hallazgos presentes en nuestros pacientes.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En función de lo expuesto, consideramos que la aparición de erosiones y/o úlceras acrales dolorosas en pacientes en tratamiento con MTX debe hacernos pensar y descartar citotoxicidad grave subyacente. Realizar una minuciosa valoración de toda la medicación concomitante y asegurarse de que el paciente entienda la pauta de MTX indicada son 2 aspectos fundamentales para prevenir el desarrollo de efectos adversos potencialmente letales.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 603 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 156390 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Se observa tumefacción de ambas manos con áreas mal definidas de eritema violáceo sobre las prominencias óseas digitales. B. 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Lesiones erosivo-costrosas de disposición retiforme localizadas de forma bilateral y simétrica en dorso de las manos y de los pies.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1170 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 244434 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Detalle clínico de las lesiones del segundo paciente: erosiones espiculadas profundas con halo violáceo periférico y costra hemorrágica en la superficie. B. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 8 | 8 | 16 |
| 2024 Octubre | 64 | 40 | 104 |
| 2024 Septiembre | 63 | 23 | 86 |
| 2024 Agosto | 83 | 67 | 150 |
| 2024 Julio | 79 | 35 | 114 |
| 2024 Junio | 80 | 50 | 130 |
| 2024 Mayo | 76 | 35 | 111 |
| 2024 Abril | 84 | 22 | 106 |
| 2024 Marzo | 101 | 26 | 127 |
| 2024 Febrero | 147 | 27 | 174 |
| 2024 Enero | 195 | 31 | 226 |
| 2023 Diciembre | 273 | 18 | 291 |
| 2023 Noviembre | 362 | 32 | 394 |
| 2023 Octubre | 400 | 27 | 427 |
| 2023 Septiembre | 336 | 24 | 360 |
| 2023 Agosto | 291 | 13 | 304 |
| 2023 Julio | 353 | 39 | 392 |
| 2023 Junio | 330 | 20 | 350 |
| 2023 Mayo | 254 | 34 | 288 |
| 2023 Abril | 301 | 28 | 329 |
| 2023 Marzo | 296 | 38 | 334 |
| 2023 Febrero | 256 | 27 | 283 |
| 2023 Enero | 285 | 36 | 321 |
| 2022 Diciembre | 138 | 37 | 175 |
| 2022 Noviembre | 128 | 34 | 162 |
| 2022 Octubre | 148 | 40 | 188 |
| 2022 Septiembre | 176 | 50 | 226 |
| 2022 Agosto | 187 | 60 | 247 |
| 2022 Julio | 148 | 48 | 196 |
| 2022 Junio | 158 | 34 | 192 |
| 2022 Mayo | 178 | 33 | 211 |
| 2022 Abril | 116 | 34 | 150 |
| 2022 Marzo | 170 | 51 | 221 |
| 2022 Febrero | 110 | 23 | 133 |
| 2022 Enero | 175 | 51 | 226 |
| 2021 Diciembre | 126 | 50 | 176 |
| 2021 Noviembre | 130 | 48 | 178 |
| 2021 Octubre | 122 | 53 | 175 |
| 2021 Septiembre | 93 | 38 | 131 |
| 2021 Agosto | 72 | 35 | 107 |
| 2021 Julio | 79 | 33 | 112 |
| 2021 Junio | 92 | 31 | 123 |
| 2021 Mayo | 71 | 25 | 96 |
| 2021 Abril | 223 | 61 | 284 |
| 2021 Marzo | 131 | 25 | 156 |
| 2021 Febrero | 70 | 23 | 93 |
| 2021 Enero | 65 | 25 | 90 |
| 2020 Diciembre | 43 | 15 | 58 |
| 2020 Noviembre | 48 | 11 | 59 |
| 2020 Octubre | 44 | 34 | 78 |
| 2020 Septiembre | 52 | 16 | 68 |
| 2020 Agosto | 45 | 18 | 63 |
| 2020 Julio | 45 | 11 | 56 |
| 2020 Junio | 43 | 22 | 65 |
| 2020 Mayo | 54 | 24 | 78 |
| 2020 Abril | 50 | 19 | 69 |
| 2020 Marzo | 42 | 28 | 70 |
| 2020 Febrero | 11 | 2 | 13 |
| 2020 Enero | 3 | 2 | 5 |
| 2019 Diciembre | 10 | 6 | 16 |
| 2019 Noviembre | 4 | 4 | 8 |
| 2019 Octubre | 0 | 6 | 6 |
| 2019 Septiembre | 4 | 6 | 10 |
| 2019 Agosto | 4 | 4 | 8 |
| 2019 Julio | 4 | 9 | 13 |
| 2019 Junio | 3 | 25 | 28 |
| 2019 Mayo | 6 | 56 | 62 |
| 2019 Abril | 3 | 52 | 55 |
| 2019 Marzo | 4 | 11 | 15 |
| 2019 Febrero | 2 | 7 | 9 |
| 2019 Enero | 5 | 4 | 9 |
| 2018 Diciembre | 3 | 2 | 5 |
| 2018 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
| 2018 Octubre | 4 | 2 | 6 |
| 2018 Septiembre | 3 | 1 | 4 |
| 2018 Agosto | 0 | 10 | 10 |
| 2018 Julio | 0 | 10 | 10 |
| 2018 Junio | 0 | 6 | 6 |
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| 2018 Abril | 1 | 3 | 4 |
| 2018 Marzo | 0 | 4 | 4 |
| 2018 Febrero | 110 | 5 | 115 |
| 2018 Enero | 70 | 8 | 78 |
| 2017 Diciembre | 114 | 14 | 128 |
| 2017 Noviembre | 39 | 9 | 48 |
| 2017 Octubre | 47 | 19 | 66 |
| 2017 Septiembre | 42 | 28 | 70 |
| 2017 Agosto | 41 | 8 | 49 |
| 2017 Julio | 32 | 7 | 39 |
| 2017 Junio | 54 | 12 | 66 |
| 2017 Mayo | 31 | 16 | 47 |
| 2017 Abril | 34 | 20 | 54 |
| 2017 Marzo | 26 | 58 | 84 |
| 2017 Febrero | 53 | 30 | 83 |
| 2017 Enero | 24 | 19 | 43 |
| 2016 Diciembre | 48 | 24 | 72 |
| 2016 Noviembre | 60 | 12 | 72 |
| 2016 Octubre | 94 | 22 | 116 |
| 2016 Septiembre | 124 | 9 | 133 |
| 2016 Agosto | 47 | 12 | 59 |
| 2016 Julio | 40 | 9 | 49 |
| 2016 Junio | 11 | 12 | 23 |
| 2016 Mayo | 8 | 9 | 17 |
| 2016 Abril | 5 | 3 | 8 |
| 2016 Marzo | 5 | 7 | 12 |
| 2016 Febrero | 6 | 2 | 8 |
| 2016 Enero | 7 | 1 | 8 |
| 2015 Diciembre | 4 | 5 | 9 |
| 2015 Noviembre | 4 | 5 | 9 |
| 2015 Octubre | 5 | 1 | 6 |
| 2015 Septiembre | 4 | 3 | 7 |
| 2015 Agosto | 6 | 4 | 10 |
| 2015 Julio | 49 | 8 | 57 |
| 2015 Junio | 30 | 7 | 37 |
| 2015 Mayo | 62 | 6 | 68 |
| 2015 Abril | 33 | 5 | 38 |
| 2015 Marzo | 37 | 4 | 41 |
| 2015 Febrero | 30 | 6 | 36 |
| 2015 Enero | 36 | 6 | 42 |
| 2014 Diciembre | 37 | 4 | 41 |
| 2014 Noviembre | 32 | 4 | 36 |
| 2014 Octubre | 45 | 2 | 47 |
| 2014 Septiembre | 24 | 5 | 29 |
| 2014 Agosto | 22 | 4 | 26 |
| 2014 Julio | 36 | 7 | 43 |
| 2014 Junio | 36 | 5 | 41 |
| 2014 Mayo | 129 | 27 | 156 |
| 2014 Abril | 24 | 22 | 46 |
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