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y con ello un mejor conocimiento de la patog&#233;nesis de las v&#237;as metab&#243;licas intracelulares&#44; sobre todo las relacionadas con la transducci&#243;n de la se&#241;al celular&#44; ha generado nuevas perspectivas en el tratamiento de la psoriasis&#46; A diferencia de lo vivido en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; es muy posible que el nuevo paradigma del tratamiento de la psoriasis no venga de la mano de nuevos biol&#243;gicos con actividad extracelular&#44; sino de compuestos con capacidad para inhibir determinadas prote&#237;nas intracelulares involucradas en la respuesta inmunol&#243;gica&#46; La prote&#237;na blanco ideal sobre la que se pretende que act&#250;en estos f&#225;rmacos es aquella que posee funciones esenciales para las c&#233;lulas inmunes&#44; y que son indispensables para la funci&#243;n de otras c&#233;lulas&#46; La inhibici&#243;n de estas prote&#237;nas deber&#237;a conseguir modificar la respuesta inmunol&#243;gica que se desencadena en la psoriasis sin afectar &#243;rganos relevantes&#44; aunque en muchos casos esas mismas enzimas participan en otros procesos biol&#243;gicos y&#44; en ocasiones&#44; estos f&#225;rmacos pueden interactuar con enzimas relacionadas del mismo tipo&#44; haciendo dif&#237;cil predecir sus efectos y posibles efectos secundarios&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es en el campo de la Oncolog&#237;a donde m&#225;s r&#225;pidos avances se han hecho con estos tipos de f&#225;rmacos&#44; y esto ha provocado que en la actualidad haya diversos f&#225;rmacos en investigaci&#243;n con capacidad para bloquear prote&#237;nas citoplasm&#225;ticas involucradas en la respuesta inmunol&#243;gica de la psoriasis&#44; adem&#225;s de otros procesos inflamatorios como son la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn&#46; Estos f&#225;rmacos son compuestos de peque&#241;o tama&#241;o molecular&#44; lo que permite que sean administrados por v&#237;a oral o t&#243;pica&#44; por lo que se considera que tendr&#225;n posiblemente un coste inferior que el tratamiento actual con f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#46; El desarrollo de estos f&#225;rmacos&#44; a pesar de que se encuentra en fases iniciales&#44; es muy r&#225;pido&#44; estando algunos a punto de aprobarse para otras patolog&#237;as inflamatorias&#44; y siendo posible que algunos de ellos est&#233;n completamente definidos en la pr&#243;xima d&#233;cada para el tratamiento de la psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prote&#237;nas cinasas</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las mol&#233;culas actualmente en desarrollo para el tratamiento de la psoriasis se encuentran b&#225;sicamente las dirigidas contra algunas prote&#237;nas cinasas&#46; Las prote&#237;nas cinasas son enzimas intracelulares que se encuentran en todas las c&#233;lulas y que&#44; mediante la fosforilaci&#243;n&#44; activan o desactivan otras prote&#237;nas&#44; con la consiguiente transmisi&#243;n y amplificaci&#243;n de informaci&#243;n fundamental para el control de la fisiolog&#237;a celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Ejercen esta funci&#243;n de fosforilaci&#243;n a trav&#233;s de mol&#233;culas de adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41;&#44; y la mayor&#237;a de f&#225;rmacos inhibidores van a actuar a este nivel&#46; Estas prote&#237;nas cinasas son necesarias para muchos receptores de membrana&#44; los cuales no tienen actividad cinasa propia y necesitan asociarse a estas prote&#237;nas para poder transmitir su se&#241;al desde el exterior de la c&#233;lula hasta el n&#250;cleo&#46; El genoma humano codifica m&#225;s de 500 prote&#237;nas cinasas diferentes&#46; Estas cinasas se dividen de forma did&#225;ctica en 8 grandes grupos&#44; seg&#250;n su semejanza en la secuencia de su dominio catal&#237;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La mayor parte de las prote&#237;nas cinasas transfieren grupos fosfatos a residuos de serina o treonina en un sustrato prote&#237;nico&#46; El grupo en el que m&#225;s se est&#225; investigando en el terreno de la psoriasis ser&#237;a el grupo de las tirosina cinasas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prote&#237;nas tirosina cinasas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son uno de los principales grupos de prote&#237;nas cinasas&#44; pero a diferencia del resto estas fosforilan selectivamente residuos de tirosina&#44; y es por esto que son llamadas prote&#237;nas tirosina cinasas &#40;TK&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Hay unas 90 prote&#237;nas TK que est&#225;n divididas en 2 grandes familias&#58; prote&#237;nas TK tipo receptoras &#40;son receptores de membrana celular con actividad cinasa intr&#237;nseca&#41; y las prote&#237;nas TK citoplasm&#225;ticas o no receptoras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Estas &#250;ltimas&#44; a su vez&#44; se dividen en 9 subfamilias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las prote&#237;nas TK citoplasm&#225;ticas est&#225;n estrechamente relacionadas con funciones celulares esenciales como la regulaci&#243;n del crecimiento&#44; divisi&#243;n&#44; diferenciaci&#243;n&#44; supervivencia y migraci&#243;n celular&#44; as&#237; como con el sistema de se&#241;alizaci&#243;n inmunol&#243;gica celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46; Ocupan un lugar nuclear en la respuesta celular ante cualquier se&#241;al qu&#237;mica&#44; como pueden ser las citocinas inflamatorias &#40;por ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa &#91;TNF&#945;&#93;&#41;&#44; diversos pat&#243;genos como los virus&#44; factores de crecimiento celular y radiaci&#243;n ultravioleta&#46; Tienen un papel relevante en la activaci&#243;n de linfocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; neutr&#243;filos y mastocitos&#44; y adem&#225;s regulan actividades tan diversas como la actividad hormonal&#44; la divisi&#243;n celular y la expresi&#243;n g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su importancia cl&#237;nica viene dada por la relaci&#243;n de la actividad de las prote&#237;nas TK con numerosas enfermedades relacionadas con la inflamaci&#243;n local&#44; tales como la psoriasis y la ateroesclerosis&#44; u otros procesos inflamatorios sist&#233;micos&#44; tales como la sepsis o el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46; Adem&#225;s&#44; se sabe que la expresi&#243;n de prote&#237;nas TK mutantes o aberrantes puede derivar en c&#225;ncer por una divisi&#243;n celular descontrolada&#46; Por todo ello&#44; el bloqueo o inhibici&#243;n de la actividad de ciertas prote&#237;nas TK representa una interesante base terap&#233;utica&#44; tanto para procesos neopl&#225;sicos como para procesos inflamatorios&#46; Se han desarrollado numerosas mol&#233;culas inhibidoras de las prote&#237;nas TK que bloquean la acci&#243;n de una o m&#225;s prote&#237;nas cinasas que por alguna mutaci&#243;n est&#225;n permanentemente activadas en algunos tipos de c&#225;ncer&#46; En un principio&#44; el desarrollo de inhibidores de prote&#237;nas cinasas se dirigi&#243; a conseguir f&#225;rmacos con una elevada selectividad de actuaci&#243;n&#44; aunque posteriormente se ha comprobado que varios de los compuestos en desarrollo act&#250;an sobre m&#225;s de una cinasa <span class="elsevierStyleItalic">&#40;multikinase inhibitors&#41;</span>&#44; y a su vez cada cinasa puede actuar con diferentes citocinas&#46; En algunos casos esta falta relativa de selectividad ha demostrado que puede ser m&#225;s una ventaja que un inconveniente&#44; ya que abre nuevas oportunidades terap&#233;uticas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha 8 inhibidores de las prote&#237;nas TK han sido aprobados por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; de los Estados Unidos&#44; dirigidos al tratamiento de neoplasias de &#243;rganos &#40;neoplasia de c&#233;lulas renales&#44; p&#225;ncreas&#44; pulmonar&#44; g&#225;strica&#41; y procesos linfoproliferativos &#40;leucemia mieloide cr&#243;nica&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; y se est&#225;n desarrollando nuevos inhibidores dirigidos a tratar la psoriasis&#44; aparte de diversos procesos inflamatorios como la artritis reumatoide&#44; la enfermedad de Crohn y el rechazo de &#243;rganos trasplantados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prote&#237;nas cinasas Janus</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las prote&#237;nas cinasas Janus &#40;&#91;JAK&#93; acr&#243;nimo en ingl&#233;s de cinasas de la familia Janus&#41; son un subgrupo de prote&#237;nas TK de tipo citoplasm&#225;tico cruciales en la iniciaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n activadas por citocinas&#44; y est&#225;n relacionadas con la fosforilaci&#243;n y activaci&#243;n de las prote&#237;nas transductores de se&#241;al y activadores de la transcripci&#243;n &#40;STAT&#41;&#46; Las prote&#237;nas STAT activadas controlan la expresi&#243;n de las dianas nucleares en los genes e inducen la transcripci&#243;n de genes proinflamatorios&#46; Se&#241;alizan aproximadamente 40 diferentes citocinas y factores de crecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Existen 4 tipos de JAK&#58; las Janus cinasa 1&#44; 2 y 3 &#40;JAK 1&#44; JAK 2 y JAK 3&#41; y la TK 2 &#40;TYK 2&#41;&#46; Estas JAK act&#250;an en parejas en la porci&#243;n intracitoplasm&#225;tica del receptor de la citocina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; y cada pareja puede ser activada por diferentes citocinas y a su vez activar a diferentes prote&#237;nas STAT &#40;existen hasta 6 tipos&#41;&#46; La JAK 1 se asocia a receptores de interfer&#243;n&#44; interleucina &#40;IL&#41; 6 e IL-10&#44; y a aquellos que contengan la cadena com&#250;n gamma &#40;&#947;&#41;&#46; La JAK 2 se asocia sobre todo a receptores hematopoy&#233;ticos&#44; pero tambi&#233;n a las IL-12 y 23&#44; y act&#250;a en forma de d&#237;meros&#46; La JAK 3 es la m&#225;s espec&#237;fica&#44; ya que solo act&#250;a con receptores que contengan la cadena com&#250;n &#947; &#40;IL-2&#44; 4&#44; 7&#44; 9&#44; 15 y 21&#41;&#44; junto con la JAK 1&#46; La TYK 2 solo se asocia al receptor del interfer&#243;n y a la IL-12 y 23&#44; junto con la JAK 2&#46; Por lo tanto&#44; la inhibici&#243;n de una JAK impedir&#225; la acci&#243;n de m&#225;s de una citocina&#44; y por consiguiente la transcripci&#243;n de genes responsables de la inflamaci&#243;n y del control de la inmunidad innata y adaptativa&#46; Las citocinas con papel relevante en la psoriasis&#44; sobre todo actuando sobre el queratinocito&#44; y que utilizar&#237;an el sistema JAK&#47;STAT son las IL -12&#44; 19&#44; 20&#44; 22&#44; 23&#44; 24 y el interfer&#243;n &#947;&#46; Otras citocinas importantes&#44; pero que no utilizan este sistema&#44; ser&#237;an el TNF y la IL-17&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tofacitinib</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conocido previamente como tasocitinib&#44; el tofacitinib &#40;CP-690550&#41; tiene una actividad inmunosupresora amplia&#46; Inhibe selectivamente la JAK 3&#44; la cual se encuentra en linfocitos T&#44; linfocitos B&#44; c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> y mastocitos&#46; Suprime la transducci&#243;n de la se&#241;al intracelular de los receptores comunes para las IL- 2&#44; 4&#44; 9&#44; 15 y 21&#44; y tambi&#233;n interrumpe la activaci&#243;n y proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas T colaboradoras y las citot&#243;xicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La inhibici&#243;n de la IL-15 es de especial inter&#233;s en la psoriasis&#44; ya que esta interleucina se expresa en las placas de psoriasis y est&#225; asociada a un incremento en la resistencia a la apoptosis de los queratinocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El tofacitinib tiene escasa afinidad por otras JAK&#44; por lo que te&#243;ricamente no se producir&#237;an algunos de los efectos secundarios relacionados con la inhibici&#243;n de estas&#46; Existe un &#250;nico estudio publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en psoriasis&#44; doble ciego y controlado con placebo&#44; con 59 pacientes y dosis decrecientes &#40;5&#44; 10&#44; 20&#44; 30 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; durante 14 d&#237;as&#46; Se observ&#243; una respuesta y efectos secundarios dosis dependiente&#44; especialmente con las dosis de 30 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; una disminuci&#243;n de K16&#44; CD3&#44; CD8&#44; CD 11 y CD 25 en las placas biopsiadas&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha realizado un segundo estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b&#44; no publicado pero presentado en el congreso de la Academia Europea de Dermatolog&#237;a &#40;EADV&#44; 2010&#41;&#44; de 12 semanas de duraci&#243;n en el que participaron 197 pacientes con psoriasis moderada o grave&#44; que fueron tratados aleatoriamente con tofacitinib a dosis de 2&#44; 5 y 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 h&#44; v&#237;a oral&#44; o placebo&#46; El 67&#37; de los pacientes tratados con 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12 h de tofacitinib alcanzaron un PASI 75&#44; mientras que solo el 41&#37; de los tratados con 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12 h&#44; el 25&#37; de los que recibieron 2 dosis diarias de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y el 2&#37; de los que recibieron placebo lograron el PASI 75&#46; Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes fueron infecci&#243;n del tracto respiratorio superior y cefalea&#44; adem&#225;s de efectos secundarios dosis dependiente &#40;sobre todo con 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41;&#58; discreta anemia&#44; neutropenia que se normaliz&#243; durante el transcurso del estudio e hipercolesterolemia&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han iniciado ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> con 2 dosis diarias de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg del f&#225;rmaco&#44; posolog&#237;a que se considera que es la que proporciona la combinaci&#243;n m&#225;s adecuada de eficacia y seguridad&#46; En estos ensayos se valorar&#225;n adem&#225;s los efectos de la retirada del tratamiento y retratamiento en 600 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; y una comparaci&#243;n con etanercept&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; se est&#225;n efectuando ensayos con tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoide&#44; enfermedad inflamatoria intestinal&#44; rechazo de trasplante y ojo seco&#46; Para la artritis reumatoide ya se han finalizado los ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y podr&#237;a ser aprobado para esta indicaci&#243;n pr&#243;ximamente&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se ha desarrollado un modelo murino para determinar el riesgo de reactivaci&#243;n de tuberculosis latente en pacientes en tratamiento con tofacitinib&#44; demostrando la disminuci&#243;n de la contenci&#243;n del Mycobacterium tuberculosis por parte del hu&#233;sped y promoci&#243;n de la replicaci&#243;n de la bacteria en el pulm&#243;n&#44; con el consiguiente riesgo de desarrollar tuberculosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ruxolitinib</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La JAK1 desempe&#241;a un papel importante en la se&#241;alizaci&#243;n de una serie de citocinas proinflamatorias&#44; a menudo en asociaci&#243;n con otros miembros de la familia JAK&#46; La JAK 2 es utilizada principalmente por los receptores de factores de crecimiento hematopoy&#233;ticos&#44; como la eritropoyetina y la trombopoyetina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Ruxolitinib &#40;INCB018424&#41; es un inhibidor selectivo de la JAK 1 y JAK 2 que inhibe diversas citocinas involucradas en la se&#241;alizaci&#243;n de las v&#237;as del Th1 y Th17&#44; lo cual incluye las IL-12 y 23 y el interferon &#947;&#44; implicados en la psoriasis&#46; Es un compuesto especialmente interesante para esta enfermedad&#44; ya que se administrar&#237;a por v&#237;a t&#243;pica&#46; Ruxolitinib est&#225; aprobado de forma oral para el tratamiento de la mielofibrosis&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En modelos murinos de hipersensibilidad por contacto se ha visto que la aplicaci&#243;n t&#243;pica del ruxolitinib induce la supresi&#243;n de la fosforilaci&#243;n de STAT 3 y&#44; por tanto&#44; el edema&#44; la infiltraci&#243;n linfoc&#237;tica y la proliferaci&#243;n de queratinocitos&#44; as&#237; como la inhibici&#243;n de la acantosis y de la producci&#243;n de IL-22 inducida por IL-23 intrad&#233;rmica&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un estudio abierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> con 28 pacientes divididos en 5 grupos y tratados durante 28 d&#237;as con ruxolitinib t&#243;pico en 3 concentraciones &#40;0&#44;5 y 1&#37; una vez al d&#237;a&#44; y 1&#44;5&#37; 2 veces al d&#237;a&#41;&#46; Se comparan estas 3 concentraciones con el veh&#237;culo y la concentraci&#243;n de 1&#44;5&#37; con calcipotrieno y betametasona&#46; Se observ&#243; una mayor disminuci&#243;n de la puntuaci&#243;n de gravedad de las lesiones con las concentraciones m&#225;s altas respecto al veh&#237;culo y al calcipotrieno&#46; Los efectos secundarios fueron b&#225;sicamente irritaci&#243;n local &#40;que se observ&#243; m&#225;s frecuentemente con el veh&#237;culo&#41; y la absorci&#243;n sist&#233;mica del producto fue m&#237;nima</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un posterior estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>b&#44; no publicado&#44; doble ciego&#44; distribuido aleatoriamente y controlado con el veh&#237;culo&#44; en el que se trataron 200 pacientes con psoriasis en placas cr&#243;nica leve-moderada &#40;superficies corporales afectas 2-20&#37;&#41; durante 3 meses y se evaluaron las 3 dosis de ruxolitinib t&#243;pico &#40;0&#44;5&#44; 1 y 1&#44;5&#37;&#41;&#46; Con la crema al 1&#37; la mejor&#237;a media del PASI fue del 40&#37; en comparaci&#243;n con el 1&#37; del placebo y con unos efectos secundarios bien tolerados &#40;irritaci&#243;n local que fue m&#225;s frecuente en los pacientes tratados con placebo y una tasa de infecciones respiratorias del 6&#44;7 versus 2&#37; en grupo placebo&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen a&#250;n estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> iniciados para psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros inhibidores de las prote&#237;nas cinasas Janus</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otros potentes inhibidores selectivos de la JAK 3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; el ASP015K&#44; el R348<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y el VX-509&#44; con un buen perfil de seguridad&#44; que se est&#225;n desarrollando como posibles f&#225;rmacos en el tratamiento de la psoriasis&#44; pero que a&#250;n est&#225;n en las fases iniciales de desarrollo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de prote&#237;nas cinasas espl&#233;nicas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las prote&#237;nas cinasas espl&#233;nicas &#40;SYK&#41; son otra familia de prote&#237;nas TK citoplasm&#225;ticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; y ejercen un importante papel en la se&#241;alizaci&#243;n del receptor de la IgE e IgG en los mastocitos&#44; bas&#243;filos y macr&#243;fagos&#44; y por lo tanto en la degranulaci&#243;n y liberaci&#243;n de citocinas y en respuestas proinflamatorias y al&#233;rgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Fostamatinib es un prof&#225;rmaco que tras absorberse se convierte en un potente y selectivo inhibidor de las prote&#237;nas SYK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; y que ha mostrado su eficacia en artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Actualmente se han iniciado ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para el tratamiento oral de la psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros inhibidores de tirosina cinasas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41; es una prote&#237;na con actividad TK intr&#237;nseca &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41; y que se encuentra elevada en las placas de psoriasis&#46; Existen casos publicados de pacientes neopl&#225;sicos tratados con inhibidores de EGFR &#40;erlotinib&#41; y cuya psoriasis mejor&#243;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#46; Es por todo esto que se ha iniciado un ensayo en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con erlotinib para tratar pacientes con psoriasis&#44; pero ha sido suspendido antes de la selecci&#243;n de pacientes por motivos que desconocemos&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Masitinib &#40;AB1010&#41; es un inhibidor de prote&#237;nas TK&#44; especialmente de c-KIT&#44; con propiedades antimastocitarias&#44; y que se est&#225; ensayando en varias enfermedades neopl&#225;sicas e inflamatorias&#44; como el asma&#44; la mastocitosis&#44; tumores g&#225;stricos estromales y artritis reumatoide&#46; Existe un ensayo en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para el tratamiento oral de psoriasis&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CT327 es un inhibidor de la TrkA cinasa&#44; una prote&#237;na TK de tipo receptor&#44; de la familia TRK &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; y que act&#250;a como receptor de alta afinidad del factor de crecimiento neural &#40;NGF&#41;&#44; que tambi&#233;n se ha implicado en la patogenia de la psoriasis&#46; Este f&#225;rmaco se est&#225; ensayando de forma t&#243;pica para el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis at&#243;pica&#44; habiendo completado un ensayo en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii&#44;</span> y en la actualidad existe en marcha otro ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con diferentes concentraciones&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prote&#237;nas cinasas C</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La familia de las prote&#237;nas cinasas C se clasifican dentro del grupo de las prote&#237;nas ligadas a prote&#237;nas G &#40;AGC&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; y tienen un importante papel en el sistema inmunol&#243;gico adaptativo y&#44; por tanto&#44; en el control de las enfermedades inflamatorias&#46; Se conocen hasta el momento 12 isoenzimas que presentan diferentes secuencias de amino&#225;cidos y mecanismos de regulaci&#243;n&#46; Se dividen en 3 subfamilias&#44; seg&#250;n sea su estructura y el tipo de acci&#243;n&#58; cl&#225;sicas&#44; nuevas y at&#237;picas&#46; Se expresan en diferentes tipos de c&#233;lulas que regulan diversos procesos inmunol&#243;gicos como el desarrollo&#44; diferenciaci&#243;n y activaci&#243;n de los linfocitos y activaci&#243;n de macr&#243;fagos y c&#233;lulas dendr&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sotrastaurina</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sotrastaurina &#40;AEB071&#41; es un inhibidor de los subtipos cl&#225;sicos de prote&#237;na cinasa C&#58; PKC-&#945; y PKC-&#946;&#44; y del subtipo nuevo&#58; PKC-&#952;&#44; las cuales son importantes en la se&#241;alizaci&#243;n de los linfocitos T&#46; En estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> esta mol&#233;cula ha demostrado una actividad inhibitoria dosis dependiente de la proliferaci&#243;n de linfocitos T y de la producci&#243;n de mARN de IL-2 e IL-17&#46; Se ha comprobado que es muy activa reduciendo el n&#250;mero de c&#233;lulas d&#233;rmicas productoras de la prote&#237;na p40&#44; lo que sugiere que puede producir una inhibici&#243;n de las IL-12 e IL-23<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; La reducci&#243;n de la prote&#237;na p40&#44; asociada a una inhibici&#243;n de TNF&#945;&#44; podr&#237;a explicar el porqu&#233; de su efecto cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su eficacia en psoriasis se puso de manifiesto en un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> en el que se trataron 32 pacientes con psoriasis moderada a grave que fueron distribuidos aleatoriamente a dosis de sostrastaurina de 25&#44; 100&#44; 200 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; o placebo&#44; 2 veces al d&#237;a&#44; v&#237;a oral&#44; durante 2 semanas&#46; Se comprob&#243; una r&#225;pida mejor&#237;a cl&#237;nica e histol&#243;gica ya a la semana de tratamiento&#44; siendo los pacientes del grupo tratado con 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg los que consiguieron los mejores resultados &#40;reducci&#243;n del 69&#37; en el &#237;ndice PASI&#41;&#46; Cuatro de 6 pacientes consiguieron el PASI 75&#44; mientras que el grupo tratado con placebo redujo un 5&#44;3&#37; el PASI&#46; Los efectos secundarios observados fueron leves y comparables a los que present&#243; el grupo placebo&#46; Tambi&#233;n se produjo una mejor&#237;a histol&#243;gica&#44; con disminuci&#243;n de linfocitos T&#44; grosor e &#237;ndice de proliferaci&#243;n epid&#233;rmico&#44; subunidad p40 y c&#233;lulas de Langerhans&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este momento se est&#225;n llevando a cabo estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> con placebo en Europa y los Estados Unidos&#44; de los que a&#250;n no se conocen los resultados y en los que se han tratado con sotrastaurina a 4 grupos de pacientes con psoriasis moderada a grave&#44; a dosis de 200&#44; 300 y 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 2 veces al d&#237;a&#44; por v&#237;a oral&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Prote&#237;nas cinasas activadas por mit&#243;genos</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro grupo de prote&#237;nas cinasas involucradas en diversas v&#237;as de la regulaci&#243;n celular y la producci&#243;n de citocinas inflamatorias son las prote&#237;nas cinasas activadas por mit&#243;genos &#40;MAP&#41;&#44; y entre ellas la prote&#237;na p38&#59; todas ellas forman parte del grupo de cinasas de tipo dependientes de ciclinas &#40;CMGC&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Esta prote&#237;na ha despertado un gran inter&#233;s como posible mol&#233;cula diana para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y&#44; entre ellas&#44; la psoriasis&#44; por ser una enzima importante en la se&#241;alizaci&#243;n celular para la s&#237;ntesis de citocinas antiinflamatorias como la IL-10 en macr&#243;fagos y proinflamatorias como la IL-1&#946; y el TNF &#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; los ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> realizados en artritis reumatoide con inhibidores de esta prote&#237;na no han producido los beneficios esperados&#44; y hasta la actualidad se han investigado m&#225;s de 20 diferentes inhibidores de la p38 por v&#237;a oral en ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i&#47;ii</span> para una variedad de indicaciones cl&#237;nicas&#44; y ninguno de ellos ha pasado a la fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#44; sobre todo por el perfil de efectos secundarios&#46; BMS-582949 es el &#250;nico inhibidor de la MAP p38 que ha finalizado ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> para el tratamiento por v&#237;a oral de la psoriasis&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de las cinasas son un nuevo paradigma en el tratamiento de la psoriasis&#46; Su futuro papel dentro del arsenal terap&#233;utico est&#225; a&#250;n por determinar&#44; y no tenemos todav&#237;a datos de ensayos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#46; Son mol&#233;culas peque&#241;as que inhiben v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelulares&#46; Act&#250;an en su mayor&#237;a bloqueando m&#225;s de una cinasa e inhiben la acci&#243;n de diferentes citocinas&#44; lo cual hace su mecanismo de acci&#243;n no del todo selectivo&#46; Su administraci&#243;n por v&#237;a oral o t&#243;pica es tambi&#233;n una novedad&#44; tras muchos a&#241;os sin nuevos f&#225;rmacos administrados por esta v&#237;a&#46; Es posible que este hecho abarate el precio respecto a los f&#225;rmacos biol&#243;gicos y facilite su aprobaci&#243;n en el tratamiento de la psoriasis&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mol&#233;cula m&#225;s avanzada es el tofacitinib&#44; con resultados prometedores en los ensayos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; con un perfil de seguridad a caracterizar en los ensayos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; pero que parece aceptable&#44; aunque requerir&#225; monitorizaci&#243;n anal&#237;tica y tambi&#233;n de una posible reactivaci&#243;n tuberculosa&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este art&#237;culo no aparecen datos de pacientes&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;stica principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ligadas a prote&#237;nas G&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reguladas por calmodulina&#47;calcio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dependientes de ciclinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Receptores asociados a guanilato-ciclasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Activadas por mit&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tirosina cinasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tirosina cinasas-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Familia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmacos inhibidores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Receptoras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EGFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erlotinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Gefitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lapatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VEGFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sunitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Imatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sorafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TRK &#40;TrkA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CT327<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PDGFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sunitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Imatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sorafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Masitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">c-KIT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Imatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Masitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dasatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nilotinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citoplasm&#225;ticas &#40;no receptoras&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">JAK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tofacitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ruxolitinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ABL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Imatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dasatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nilotinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dasatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&#47;inhibidor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Laboratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Mol&#233;cula diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase de ensayo cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a de administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sotrastaurina &#40;AEB071&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PKC&#58; &#945;&#44; &#946; y &#952;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">BMS-582949&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fostamatinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AZ&#47;Rigel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SYK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">INCB-28050&#47;LY3009104&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incyte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK 1 y 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ASP015K&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Astellas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tofacitinib &#40;CP690550&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pfizer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ruxolitinib &#40;INCB018424&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Novartis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK 1 y 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VX-509&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vertex&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">R-348&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rigel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">JAK 3&#47;SYK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erlotinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">OSI Pharmaceuticals&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EGFR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Masitinib &#40;AB1010&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AB science&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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