Novedades en Dermatología
Novedades en las porfirias eritropoyéticas
New Developments in Erythropoietic Porphyrias
Departamento de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS, Universitat de Barcelona, España
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Erupción liquenoide en un niño con características clínicas de PLEVA que histológicamente muestra atipia linfocitaria. (HE × 200.) B. Contiene abundantes células linfoides CD30+. (CD30 [inmunohistoquímica] × 200.)</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M.T. Fernández-Figueras, L. Puig" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M.T." "apellidos" => "Fernández-Figueras" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "L." 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La fluorescencia roja (eritrodoncia) se hace evidente con una luz de Wood.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las porfirias son un grupo de enfermedades metabólicas causadas por deficiencias en las enzimas de la vía de síntesis del grupo hem. En función de la enzima alterada se acumulan los distintos sustratos (precursores y porfirinas) que desencadenan las manifestaciones clínicas propias de cada porfiria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Hasta hace poco se habían descrito mutaciones en los 7 genes —aminolevulinato deshidratasa (ALAD), porfobilinógeno desaminasa (PBGD), uroporfirinógeno sintetasa (UROS), uroporfirinógeno decarboxilasa (UROD), coproporfirinógeno oxidasa (CPOX), protoporfirinógeno oxidasa (PPOX) y ferroquelatasa (FECH)— responsables de los 7 tipos de porfiria reconocidos. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado la participación de otros genes que codifican para proteínas que no forzosamente forman parte de la vía de biosíntesis del grupo hem como causantes de formas concretas de porfiria.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los avances en el campo de la genética de las porfirias, los estudios bioquímicos y la identificación de rasgos clínicos concretos hacen que las porfirias sean un grupo de enfermedades en continua renovación. En este sentido, las mayores novedades se han producido en las porfirias eritropoyéticas: la protoporfiria eritropoyética (PPE) y la porfiria eritropoyética congénita (PEC). Por este motivo, la presente actualización se centrará en las últimas novedades de estas dos enfermedades, cuya manifestación clínica principal asienta en la piel y el sistema hematopoyético.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protoporfiria eritropoyética</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La protoporfiria eritropoyética (PPE) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por el desarrollo, ya en edades muy tempranas, de un cuadro de fotosensibilidad cutánea que perdura a lo largo de la vida del paciente. Se trata de un trastorno poco común, con prevalencias que varían de 1/143.000 en el Reino Unido a 1/75.000 en Holanda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Sin embargo, se trata de la forma más frecuente de porfiria en la edad pediátrica.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad se debe a deficiencias parciales en la actividad de la última enzima de la vía de síntesis del grupo hem, ferroquelatasa. Este déficit funcional es secundario a mutaciones en el gen FECH, localizado en el brazo largo del cromosoma 18 (concretamente en el locus 18q21.3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, y hasta la fecha se han identificado más de 120 mutaciones distintas responsables de la enfermedad. La enzima ferroquelatasa cataliza la inserción del hierro en el interior del anillo de protoporfirina IX (PpIX), siendo la acumulación de esta última molécula en los eritrocitos, el plasma, la piel y el hígado la responsable del cuadro clínico.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cuadro clínico de la PPE es distinto al del resto de porfirias cutáneas. La PPE se manifiesta en forma de un cuadro agudo de fotosensibilidad con eritema, edema y sensación dolorosa de quemazón, muy similar a una quemadura solar, que aparece tras 1-30 minutos de exposición solar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Por este motivo, los pacientes sufren una importante limitación para la realización de actividades al aire libre que disminuye notablemente su calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a>. La exposición solar repetida puede producir lesiones cutáneas crónicas en las zonas fotoexpuestas. Se trata de lesiones poco invalidantes, en forma de cicatrices puntiformes y «varioliformes» faciales, así como un engrosamiento «céreo» de la piel, particularmente de la región perioral y encima de las articulaciones metacarpofalángicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a las características intrínsecas de la PpIX (hidrofobia y liposolubilidad), esta molécula tiene un aclaramiento hepático, eliminándose a través de la bilis y las heces. Un exceso de PpIX en los canalículos biliares puede producir una hepatopatía colestásica. En este sentido, hasta un 25% de los pacientes pueden padecer de colelitiasis por cálculos de porfirinas, y hasta un 5% pueden desarrollar una hepatopatía grave que conduce a la insuficiencia hepática, cuya única solución es el trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Casi la mitad de los pacientes presentan anemia, normalmente leve y asintomática, con parámetros de ferropenia (microcitosis e hipocromía) refractaria a los suplementos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bioquímicamente la PPE se caracteriza por un aumento de la concentración de PpIX libre (no unida a Zn) en los hematíes y en el plasma. Por este motivo, el plasma emite fluorescencia con un pico máximo de emisión en torno a los 634<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm. A diferencia de otras porfirias cutáneas, no se detectan porfirinas en orina, ya que la PpIX se elimina exclusivamente por las heces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han producido importantes descubrimientos moleculares en la PPE, gracias a los cuales se ha establecido el mecanismo de transmisión hereditario de las formas dominantes, se han identificado subgrupos de pacientes con unas características genotípicas y fenotípicas concretas, y se ha demostrado la existencia de nuevas formas de la enfermedad debidas a mutaciones en genes distintos al que codifica la FECH. Ello ha permitido actualizar el abordaje de la PPE no como una enfermedad monogénica, sino como una enfermedad heterogénea en la que no siempre resulta sencillo establecer una correlación entre el genotipo y el fenotipo de la enfermedad. Los recientes conocimientos sobre la genética de la PPE han permitido establecer una clasificación basada en criterios moleculares, pero con evidente aplicación clínica, sobre todo en relación con el riesgo de desarrollar hepatopatía grave (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Forma autosómica dominante</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de la forma más común de PPE, representando casi el 95% de los casos. Se debe a la transmisión de una mutación en uno de los dos alelos del gen FECH que conlleva una alteración cuantitativa o cualitativa de la enzima ferroquelatasa. El grado de actividad enzimática residual varía entre los pacientes y los familiares portadores de la mutación, determinando un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta. Así, mientras los portadores de uno de los dos alelos mutado muestran una actividad enzimática residual en torno al 50%, los individuos sintomáticos muestran unos valores inferiores al 35% de la actividad normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Durante años se propuso que esta reducción adicional en la actividad enzimática podía estar en relación con la presencia de un polimorfismo común en el alelo no mutado, que llevaría a una expresión del gen por debajo de un umbral crítico necesario para la manifestación de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. En 2002 Gouya identificó un polimorfismo en el intrón 3 del gen FECH, IVS3-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C, como responsable de la baja expresión del gen FECH no mutado, presente en el 98% de los enfermos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El cambio de un único nucleótido, IVS3-48T>C, produce un mayor porcentaje de ARNm aberrante que es rápidamente degradado, llevando a una disminución en la expresión de la proteína. Este hallazgo ha permitido entender el mecanismo por el que solo algunos de los portadores de un gen mutado desarrollan la enfermedad. De este modo, para que se manifieste la PPE es necesario que se cohereden el alelo mutado y el alelo de baja expresión (IVS3-48C). La prevalencia de este último varía ampliamente entre las distintas poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Así, por ejemplo, se ha descrito una prevalencia del 43% en Japón, muy superior a la encontrada en la población de África occidental (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. Sin embargo, parece ser bastante homogénea entre la población europea, detectándose una frecuencia poblacional del 13, 11 y 10,5% en el Reino Unido, Francia y España, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,16,17</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha no se ha podido establecer una relación entre mutaciones específicas del gen FECH y la concentración de PpIX, la edad de inicio de la enfermedad y la severidad del cuadro cutáneo. No obstante, parece existir una correlación genotipo-fenotipo significativa entre portadores de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">null allele</span> (que producen una pérdida total de la función enzimática) y la afectación hepática grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Forma autosómica recesiva</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 4% de los pacientes con PPE son portadores de verdaderas mutaciones en ambos alelos, constituyendo la forma recesiva de la enfermedad. Aunque los casos reportados son escasos —alrededor de 20 pacientes— esta es la forma más frecuente de PPE en aquellos individuos no portadores del alelo de baja expresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínicamente estos pacientes presentan las mismas características dermatológicas que los casos heterocigotos. Sin embargo, el riesgo de desarrollar hepatopatía grave y fallo hepático que requiera de trasplante es mucho mayor, siendo por ello aconsejable un seguimiento estricto de la función hepática y de las concentraciones de protoporfirinas en plasma y heces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente Holme et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> han descrito un subgrupo de 9 pacientes con PPE recesiva (PPEr) afectos de una peculiar queratodermia palmar. Todos los pacientes presentaron la queratodermia desde la primera infancia y en 7 de ellos se desarrolló antes del diagnóstico de PPE. Todos mostraron una queratodermia bien delimitada, sin borde eritematoso y mínimamente <span class="elsevierStyleItalic">transgrediens</span>. El grado de hiperqueratosis fue muy variable, pero en todos ellos empeoraba en relación con la exposición solar, confiriéndole un carácter estacional. Además, todos ellos presentaban un engrosamiento de la piel de los nudillos, signo presente en el 35% de los pacientes con PPE. Bioquímicamente presentaron una menor concentración eritrocitaria de PpIX que los pacientes sin queratodermia. Casi todos los pacientes eran portadores de mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> (causantes de cambios puntuales de aminoácidos que llevan a la formación de una proteína alterada, pero que mantiene cierto grado de funcionalidad), aunque no se pudo establecer ninguna relación genotipo-fenotipo, pues algunas de estas mutaciones habían sido ya descritas en pacientes sin queratodermia. No obstante, el dato más significativo fue la ausencia de afectación hepática observada en todos los pacientes con queratodermia palmar, hecho que contrasta con el alto porcentaje de afectación hepática grave —de hasta un 42%— en el grupo de PPE recesiva sin queratodermia.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así pues, la presencia de queratodermia palmar en edades muy tempranas podría considerarse un signo clínico específico de PPE recesiva, definiendo un subgrupo con poco riesgo de desarrollar hepatopatía.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Forma dominante ligada al cromosoma X</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Whatley et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> demostraron en el año 2008 un nuevo tipo de PPE en pacientes sin mutaciones en el gen FECH. Aproximadamente en un 7% de las familias con PPE estudiadas a nivel molecular no se encuentran mutaciones en el gen de la ferroquelatasa. Dentro de este subgrupo se han identificado 8 familias con individuos afectos de una PPE clínicamente idéntica a la de los pacientes con la forma autosómica dominante (PPEd). Sin embargo, mostraban unas características diferenciales, como son: a) una concentración eritrocitaria de PpIX mayor que los pacientes con PPEd; b) una proporción de Zn-PpIX mucho mayor que la forma de PPEd; y c) un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X. Este hallazgo motivó el estudio de los genes localizados en el cromosoma X que codifican la síntesis de proteínas importantes en la vía de biosíntesis del grupo hem, demostrándose que ciertas mutaciones en el gen de la ALAS2 eran responsables de esta nueva forma de PPE.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ALAS2 es la isoforma específica eritroide del gen 5-aminolevulinato sintetasa (ALAS), indispensable para la síntesis de la hemoglobina en las células eritroides y, hasta la fecha, solo se habían descrito mutaciones causantes de anemias sideroblásticas hereditarias. En el estudio de Whatley<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> se identificaron 2 deleciones distintas (c.1706-1709 delAGTG y c.1699-1700 delAT) en el exón 11 del gen ALAS2, responsables de alteraciones en los aminoácidos 19-20 del extremo C-terminal de la enzima. Estas alteraciones conducen a un cambio estructural en la proteína que llevan a un aumento de función de la misma. Esta es la primera vez que se identifica una mutación causante de un incremento en la funcionalidad de una de las enzimas de la biosíntesis del hem. El aumento de funcionalidad de la enzima ALAS2, la enzima limitante de la vía metabólica en condiciones normales, hace de la ferroquelatasa la nueva enzima limitante, produciéndose una mayor acumulación de protoporfirina ligada a cinc.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar el alto porcentaje de pacientes que presentaron enfermedad hepática (17%), sugiriendo que la PPE ligada al cromosoma X (PPELX) conlleva un mayor riesgo de afectación hepática grave, de forma análoga a la variante autosómica recesiva.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así pues, parece que las alteraciones de la región C-terminal de la ALAS2 conducen a la producción de protoporfirinas en exceso suficiente para causar fotosensibilidad y daño hepático, aunque la actividad de la ferroquelatasa sea completamente normal.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Formas adquiridas (de inicio tardío)</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PPE adquirida, con inicio en la edad adulta (mayores de 18 años), ha sido descrita en relación con neoplasias hematológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. A pesar de que se trata de una entidad muy poco frecuente debemos tenerla en cuenta en aquellos casos de fotosensibilidad aguda grave que se inician en un adulto.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado menos de 15 casos, principalmente asociados con síndromes de mielodisplasia, principalmente del subtipo anemia sideroblástica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Los pacientes con mielodisplasia presentan una inestabilidad genética que conduce a la formación de anomalías cromosómicas complejas en el clon de células mielodisplásicas. Se ha postulado que el desarrollo de la PPE en estos casos podría ser el resultado de la expansión de un clon de células hematopoyéticas conteniendo solo un alelo del gen FECH, como consecuencia de deleciones de una de las dos copias del cromosoma 18<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la prevalencia de afectación hepática asociada a esta forma de PPE es desconocida, al menos se ha descrito un caso de enfermedad hepática fatal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la porfiria eritropoyética</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal medida terapéutica en la PPE sigue siendo evitar la fotoexposición, incluso a través de los cristales de las ventanas. La administración oral de dosis altas de betacarotenos (30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg de peso y día) y las distintas modalidades de fototerapia que se realizan suelen mejorar la tolerancia a la luz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27–29</span></a>. En este sentido, y más últimamente, parece que el empleo de fármacos análogos de la hormona estimulante de melanocitos (MSH [<span class="elsevierStyleItalic">melanocyte stimulating hormone</span>]) que también actúan como agonistas del receptor de melanocortina, podrían ser útiles, pues promueven la síntesis de melanina, aumentando la pigmentación cutánea y la tolerancia a la luz natural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es controvertida la utilidad de la administración oral de hierro con el fin de corregir la anemia que presentan muchos pacientes con PPE, ya que en algunos casos puede empeorar la fotosensibilidad cutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Sin embargo, en casos de anemia grave puede ser necesaria la administración endovenosa de hierro o, incluso, la transfusión.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La colestiramina (4-16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/d) puede usarse para aumentar la eliminación de protoporfirinas por vía biliar, reduciendo sus niveles plasmáticos y disminuyendo el riesgo de hepatopatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Los ácidos ursodesoxicólico y quenodesoxicólico se han utilizado también con este objetivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Sin embargo, la principal complicación de la PPE sigue siendo la hepatopatía colestásica por depósito de protoporfirinas, que puede conducir a un fallo hepático, agudo e irreversible, tributario de trasplante hepático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>). Desde la realización del primer trasplante hepático en un paciente con PPE en 1979<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> se han comunicado más de 40 pacientes trasplantados, con una supervivencia global del 77% al primer año y del 66% a los 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Sin embargo, deben tenerse en cuenta 3 grandes complicaciones: a) las reacciones fototóxicas inducidas por las luces de quirófano, que pueden evitarse con filtros amarillos que bloquean las radiaciones por debajo de los 460<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>;b) la aparición de una neuropatía motora postoperatoria en pacientes con niveles plasmáticos de PpIX muy elevados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>; yc) la recurrencia de la hepatopatía por protoporfiria en el hígado trasplantado, que puede prevenirse con el trasplante hematopoyético<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35,38</span></a>. Por ello, en caso de afectación hepática grave y progresiva debe considerarse la posibilidad de un trasplante secuencial hepático y de médula ósea o, idealmente, la realización de un trasplante de médula ósea antes de llegar a la fase de fallo hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35,39</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Porfiria eritropoyética congénita</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PEC o enfermedad de Günther se hereda de forma autosómica recesiva. Es una enfermedad realmente infrecuente, con aproximadamente 150 casos descritos en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Se debe a una deficiencia en la actividad de la enzima uroporfirinógeno-III sintetasa (UROS), codificada por el gen UROS que se localiza en el cromosoma 10q25.3→q26.3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones clínicas de la PEC son heterogéneas y muy variables. Pueden ir desde la aparición de un <span class="elsevierStyleItalic">hydrops faetalis</span>, que ocurre como consecuencia de una anemia hemolítica grave intraútero, hasta formas muy leves con apenas afectación cutánea en adultos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). La emisión de orinas oscuras (rojizas) en un neonato puede ser la primera clave para el diagnóstico, aunque también puede verse en otras formas de porfiria (porfiria hepatoeritropoyética, formas recesivas de porfiria aguda intermitente, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, los pacientes con PEC muestran una importante fotosensibilidad cutánea ya desde la primera infancia. La aparición recurrente de ampollas y la sobreinfección secundaria llevan a la aparición de cicatrices, mutilaciones y deformidades. La hipertricosis facial y generalizada es a menudo importante. Los depósitos de porfirinas en la córnea y en los dientes en formación pueden producir defectos visuales y eritrodoncia respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anemia hemolítica es muy frecuente. Los pacientes suelen mostrar anisocitosis, poiquilocitosis, reticulocitosis, ausencia de haptoglobina, hiperbilirrubinemia y aumento del urobilinógeno fecal. El hiperesplenismo secundario que se produce por eritropoyesis ineficaz contribuye a la anemia y puede también producir leucopenia y trombocitopenia. La anemia puede ser tan grave que se requieran transfusiones periódicas.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PEC es la única porfiria que produce porfirinas de isómero I (uroporfirina I y coproporfirina I) en exceso y que pueden ser detectadas en orina o heces, respectivamente. Los hematíes contienen grandes cantidades de uroporfirina I y, en menor cantidad, coproporfirina I y protoporfirina-Zn (unida a cinc).</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 43 mutaciones distintas del gen UROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> La gran mayoría son mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span>. La mutación p.C73R en el exón 4 es la mutación más común, con una frecuencia alélica del 30%, y en su forma homocigota se asocia a un fenotipo grave. Sin embargo, la mayoría de las mutaciones restantes han sido halladas en una o unas pocas familias de pacientes con PEC. Además, aunque de forma general se acepta que el grado de actividad residual de la enzima UROS en vivo determina el grado de afectación de la enfermedad, se han descrito pacientes portadores de las mismas mutaciones en el gen UROS con un fenotipo muy distinto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Todo ello hace difícil poder establecer una correlación genotipo-fenotipo en la PEC y refuerza la hipótesis de la implicación de otros genes, distintos del gen UROS, que actuarían como genes modificadores de la enfermedad. Dos grandes descubrimientos recientes dejan patente esta posibilidad. El primero, demostrado por Phillips et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, fue la descripción del primer caso de PEC debido a una mutación en el factor de transcripción eritroide específico, GATA <span class="elsevierStyleItalic">binding protein 1</span> (GATA-1), localizado en el cromosoma X (Xp11.23). Este factor de transcripción es vital para garantizar funciones como una eritropoyesis normal, una expresión adecuada de los genes de las globinas y un correcto desarrollo de los megacariocitos. Pero, además, actúa regulando la expresión del gen UROS en eritrocitos en desarrollo. Así pues, mutaciones en GATA-1 pueden producir PEC en ausencia de mutaciones en el gen UROS y, probablemente, actúe como otro gen modificador en algunos pacientes con mutaciones en UROS. El segundo hecho relevante, llevado acabo por To-Figueras et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, pone de manifiesto que mutaciones en el gen ALAS2 que producen un aumento de función de la enzima (<span class="elsevierStyleItalic">gain-of-function mutations</span>), tal y como se ha descrito en la PPELX, pueden actuar como factor agravante y producir un cuadro bioquímica y clínicamente más grave en pacientes con defectos en la UROS. Así pues, mutaciones en la región C-terminal del gen ALAS2 que llevan a una actividad enzimática incrementada, junto con mutaciones en el gen UROS que producen una disminución de la cinética enzimática a este nivel, conducen a una mayor acumulación de porfirinas de isómero I y, consecuentemente, a una clínica más grave.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, cabe recordar la existencia de casos adquiridos de PEC, presentándose en la edad adulta. Se han publicado alrededor de 15 casos de PEC con comienzo en mayores de 18 años, normalmente mostrando una clínica más leve, y frecuentemente asociados con trombocitopenia y mielodisplasia, de forma análoga a la PPE adquirida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>.</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la porfiria eritropoyética congénita</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tres pilares básicos en el manejo terapéutico de los pacientes con PEC son: a) evitar la fotoexposición; b) un cuidado meticuloso de las heridas cutáneas; y c) transfusiones sanguíneas y otras medidas de soporte hematológico.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras medidas terapéuticas sintomáticas incluyen: la hidroxiurea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> para reducir la síntesis de porfirinas en la médula ósea, la esplenectomía para reducir las necesidades de transfusiones en pacientes con hiperesplenismo y la administración oral de carbón activado para facilitar la excreción fecal de porfirinas. Sin embargo, muchas de estas medidas no pueden considerarse como una solución a largo plazo, y en los casos más graves (pacientes transfusión-dependientes) el trasplante hematopoyético es el tratamiento de elección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Se han publicado cerca de 15 pacientes con PEC que han recibido un trasplante alogénico de médula ósea, la mayoría de los casos con curación clínica y bioquímica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Aunque todavía no se dispone de la terapia génica como una opción real para la curación de esta porfiria, se han logrado avances experimentales notables que hacen prever su utilidad a medio plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:8 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres96422" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83581" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres96423" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83580" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Protoporfiria eritropoyética" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Forma autosómica dominante" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Forma autosómica recesiva" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Forma dominante ligada al cromosoma X" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Formas adquiridas (de inicio tardío)" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Tratamiento de la porfiria eritropoyética" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Porfiria eritropoyética congénita" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento de la porfiria eritropoyética congénita" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 7 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-09-15" "fechaAceptado" => "2011-12-27" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec83581" "palabras" => array:4 [ 0 => "Porfirias" 1 => "Porfirias eritropoyéticas" 2 => "Protoporfiria eritropoyética" 3 => "Porfiria eritropoyética congénita" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec83580" "palabras" => array:4 [ 0 => "Porphyrias" 1 => "Erythropoietic porphyrias" 2 => "Erythropoietic protoporphyrias" 3 => "Congenital erythropoietic porphyrias" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En los últimos años se han producido importantes avances en la genética de las porfirias y, concretamente, en las porfirias eritropoyéticas —protoporfiria eritropoyética (PPE) y porfiria eritropoyética congénita (PEC)—, que han dado lugar a una nueva concepción de las mismas como enfermedades no monogénicas. Se han identificado mutaciones en nuevos genes como responsables o modificadores de la gravedad de la porfiria, permitiendo esclarecer las discrepancias geno-fenotípicas observadas entre pacientes portadores de las mismas mutaciones, así como identificar el defecto genético responsable de algunos casos de porfiria en los que los estudios moleculares del gen uroporfirinógeno sintetasa (UROS) en la PEC o del gen ferroquelatasa (FECH) en la PPE no identificaban ninguna mutación. 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These advances have also led to the identification of causative genetic defects in patients who, based on molecular studies, had no mutations in the uroporphyrinogen III synthase gene <span class="elsevierStyleItalic">UROS</span> (in CEP) or in the ferrochelatase gene <span class="elsevierStyleItalic">FECH</span> (in EPP). 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 33 | 16 | 49 |
| 2024 Octubre | 265 | 67 | 332 |
| 2024 Septiembre | 194 | 72 | 266 |
| 2024 Agosto | 216 | 79 | 295 |
| 2024 Julio | 210 | 57 | 267 |
| 2024 Junio | 188 | 98 | 286 |
| 2024 Mayo | 233 | 115 | 348 |
| 2024 Abril | 237 | 116 | 353 |
| 2024 Marzo | 341 | 102 | 443 |
| 2024 Febrero | 414 | 45 | 459 |
| 2024 Enero | 332 | 52 | 384 |
| 2023 Diciembre | 378 | 74 | 452 |
| 2023 Noviembre | 552 | 65 | 617 |
| 2023 Octubre | 681 | 48 | 729 |
| 2023 Septiembre | 388 | 45 | 433 |
| 2023 Agosto | 307 | 30 | 337 |
| 2023 Julio | 281 | 61 | 342 |
| 2023 Junio | 174 | 38 | 212 |
| 2023 Mayo | 79 | 19 | 98 |
| 2023 Abril | 259 | 32 | 291 |
| 2023 Marzo | 356 | 48 | 404 |
| 2023 Febrero | 734 | 41 | 775 |
| 2023 Enero | 360 | 46 | 406 |
| 2022 Diciembre | 247 | 50 | 297 |
| 2022 Noviembre | 441 | 67 | 508 |
| 2022 Octubre | 333 | 54 | 387 |
| 2022 Septiembre | 271 | 76 | 347 |
| 2022 Agosto | 242 | 59 | 301 |
| 2022 Julio | 209 | 68 | 277 |
| 2022 Junio | 316 | 40 | 356 |
| 2022 Mayo | 347 | 66 | 413 |
| 2022 Abril | 207 | 39 | 246 |
| 2022 Marzo | 236 | 72 | 308 |
| 2022 Febrero | 251 | 50 | 301 |
| 2022 Enero | 312 | 45 | 357 |
| 2021 Diciembre | 220 | 48 | 268 |
| 2021 Noviembre | 303 | 67 | 370 |
| 2021 Octubre | 284 | 66 | 350 |
| 2021 Septiembre | 209 | 54 | 263 |
| 2021 Agosto | 228 | 37 | 265 |
| 2021 Julio | 175 | 33 | 208 |
| 2021 Junio | 196 | 36 | 232 |
| 2021 Mayo | 215 | 49 | 264 |
| 2021 Abril | 408 | 73 | 481 |
| 2021 Marzo | 277 | 61 | 338 |
| 2021 Febrero | 178 | 34 | 212 |
| 2021 Enero | 128 | 38 | 166 |
| 2020 Diciembre | 151 | 22 | 173 |
| 2020 Noviembre | 203 | 30 | 233 |
| 2020 Octubre | 221 | 10 | 231 |
| 2020 Septiembre | 111 | 19 | 130 |
| 2020 Agosto | 121 | 28 | 149 |
| 2020 Julio | 103 | 21 | 124 |
| 2020 Junio | 84 | 28 | 112 |
| 2020 Mayo | 91 | 34 | 125 |
| 2020 Abril | 77 | 30 | 107 |
| 2020 Marzo | 63 | 22 | 85 |
| 2020 Febrero | 4 | 2 | 6 |
| 2020 Enero | 4 | 8 | 12 |
| 2019 Diciembre | 8 | 6 | 14 |
| 2019 Noviembre | 4 | 1 | 5 |
| 2019 Octubre | 1 | 3 | 4 |
| 2019 Septiembre | 4 | 1 | 5 |
| 2019 Agosto | 7 | 2 | 9 |
| 2019 Julio | 6 | 13 | 19 |
| 2019 Junio | 7 | 4 | 11 |
| 2019 Mayo | 7 | 16 | 23 |
| 2019 Abril | 2 | 45 | 47 |
| 2019 Marzo | 5 | 13 | 18 |
| 2019 Febrero | 4 | 3 | 7 |
| 2019 Enero | 3 | 4 | 7 |
| 2018 Diciembre | 2 | 1 | 3 |
| 2018 Noviembre | 3 | 11 | 14 |
| 2018 Octubre | 10 | 5 | 15 |
| 2018 Septiembre | 6 | 12 | 18 |
| 2018 Agosto | 0 | 11 | 11 |
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| 2018 Mayo | 2 | 2 | 4 |
| 2018 Abril | 0 | 18 | 18 |
| 2018 Marzo | 7 | 15 | 22 |
| 2018 Febrero | 138 | 15 | 153 |
| 2018 Enero | 138 | 26 | 164 |
| 2017 Diciembre | 135 | 31 | 166 |
| 2017 Noviembre | 230 | 40 | 270 |
| 2017 Octubre | 221 | 45 | 266 |
| 2017 Septiembre | 190 | 37 | 227 |
| 2017 Agosto | 193 | 39 | 232 |
| 2017 Julio | 196 | 39 | 235 |
| 2017 Junio | 235 | 40 | 275 |
| 2017 Mayo | 174 | 52 | 226 |
| 2017 Abril | 103 | 31 | 134 |
| 2017 Marzo | 240 | 53 | 293 |
| 2017 Febrero | 320 | 31 | 351 |
| 2017 Enero | 144 | 20 | 164 |
| 2016 Diciembre | 174 | 21 | 195 |
| 2016 Noviembre | 315 | 39 | 354 |
| 2016 Octubre | 274 | 45 | 319 |
| 2016 Septiembre | 300 | 39 | 339 |
| 2016 Agosto | 286 | 24 | 310 |
| 2016 Julio | 127 | 22 | 149 |
| 2016 Junio | 5 | 15 | 20 |
| 2016 Mayo | 4 | 12 | 16 |
| 2016 Abril | 6 | 4 | 10 |
| 2016 Marzo | 3 | 5 | 8 |
| 2016 Febrero | 9 | 5 | 14 |
| 2016 Enero | 11 | 28 | 39 |
| 2015 Diciembre | 14 | 24 | 38 |
| 2015 Noviembre | 43 | 31 | 74 |
| 2015 Octubre | 66 | 19 | 85 |
| 2015 Septiembre | 94 | 32 | 126 |
| 2015 Agosto | 55 | 7 | 62 |
| 2015 Julio | 249 | 3 | 252 |
| 2015 Junio | 213 | 18 | 231 |
| 2015 Mayo | 326 | 47 | 373 |
| 2015 Abril | 239 | 36 | 275 |
| 2015 Marzo | 227 | 5 | 232 |
| 2015 Febrero | 169 | 7 | 176 |
| 2015 Enero | 112 | 5 | 117 |
| 2014 Diciembre | 102 | 3 | 105 |
| 2014 Noviembre | 165 | 6 | 171 |
| 2014 Octubre | 155 | 10 | 165 |
| 2014 Septiembre | 146 | 6 | 152 |
| 2014 Agosto | 97 | 5 | 102 |
| 2014 Julio | 92 | 3 | 95 |
| 2014 Junio | 95 | 7 | 102 |
| 2014 Mayo | 93 | 12 | 105 |
| 2014 Abril | 63 | 4 | 67 |
| 2014 Marzo | 80 | 20 | 100 |
| 2014 Febrero | 58 | 22 | 80 |
| 2014 Enero | 69 | 19 | 88 |
| 2013 Diciembre | 68 | 26 | 94 |
| 2013 Noviembre | 88 | 21 | 109 |
| 2013 Octubre | 64 | 21 | 85 |
| 2013 Septiembre | 18 | 13 | 31 |
| 2013 Agosto | 3 | 12 | 15 |
| 2013 Julio | 5 | 15 | 20 |
| 2013 Junio | 5 | 8 | 13 |
| 2013 Mayo | 11 | 14 | 25 |
| 2013 Abril | 11 | 21 | 32 |
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