Nuevas dianas terapéuticas en el melanoma | Actas Dermo-Sifiliográficas

array:24 ["pii" => "S000173101100514X" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/j.ad.2011.08.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-09-01" "aid" => "521" "copyright" => "Elsevier España, S.L. and AEDV" "copyrightAnyo" => "2011" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:579-90" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 8568 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 2 "HTML" => 5895 "PDF" => 2671 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S1578219012002168" "issn" => "15782190" "doi" => "10.1016/j.adengl.2012.08.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-09-01" "aid" => "521" "copyright" => "Elsevier España, S.L. and AEDV" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:579-90" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4080 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 49 "HTML" => 3299 "PDF" => 732 ] ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Review" "titulo" => "New Therapeutic Targets in Melanoma" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "579" "paginaFinal" => "590" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Nuevas dianas terapéuticas en el melanoma" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figure 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3060 "Ancho" => 3351 "Tamanyo" => 467780 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "Simplified diagram of the some of the main intracellular pathways implicated in enhancing melanoma cell proliferation (stimulation of the cell cycle) and survival (stimulation of antiapoptic mechanisms and suppression of the proapoptotic mechanisms). Many melanomas have constitutive activation of growth factor receptors with tyrosine-kinase activity (TKR) (for example, c-kit, PDGFR-α, and/or EGFR), whether through amplifications or mutations of the genes that encode them. Likewise, they show activation of the signaling pathways of the mitogen-activated protein (MAP) kinases (RAS/RAF/MEK/ERK), due essentially to NRAS and BRAF mutations. Often the phosphatidyl-inositol 3 kinase (PI3K) (PI3K/AKT) pathway is also activated indirectly as a result of NRAS mutations and AKT amplification, and is especially favored by the loss of the inhibitory role of PTEN, resulting from mutations, deletions, or silencing of the tumor suppressor gene PTEN. In addition, deletions, silencing, and mutations of CDKN2A are implicated in activation of the cell cycle. These genetic aberrations lead to defects in the 2 proteins encoded by this gene (p16 and p14), as well as in CDK4 and CCND1 (cyclin D1) amplifications. This all has a deleterious impact on the activity of the proapoptotic protein p53 (which may also be mutated in some cases) and overexpression of antiapoptotic proteins of the Bcl-2 family." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "R.M. Martí, A. Sorolla, A. Yeramian" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "R.M." "apellidos" => "Martí" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Sorolla" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Yeramian" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S000173101100514X" "doi" => "10.1016/j.ad.2011.08.009" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S000173101100514X?idApp=UINPBA000044" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219012002168?idApp=UINPBA000044" "url" => "/15782190/0000010300000007/v1_201304241318/S1578219012002168/v1_201304241318/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0001731012000646" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/j.ad.2012.01.007" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-09-01" "aid" => "565" "copyright" => "Elsevier España, S.L. and AEDV" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:591-4" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2815 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 42 "HTML" => 2006 "PDF" => 767 ] ] "en" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Controversias en Dermatología" "titulo" => "Vitamin D: Evidence and Controversies: Comment on the Article by Gilaberte et al." "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "591" "paginaFinal" => "594" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Vitamina D: Evidencia y Controversias: comentarios sobre el artículo de Gilaberte et al." ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "William B. Grant" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "William B." "apellidos" => "Grant" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1578219012002521" "doi" => "10.1016/j.adengl.2012.01.016" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219012002521?idApp=UINPBA000044" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731012000646?idApp=UINPBA000044" "url" => "/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S0001731012000646/v1_201304241417/en/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0001731011005114" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/j.ad.2011.09.005" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2012-09-01" "aid" => "518" "copyright" => "Elsevier España, S.L. and AEDV" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:567-78" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 65151 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 3 "HTML" => 53816 "PDF" => 11332 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Carcinoma epidermoide cutáneo de alto riesgo" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "567" "paginaFinal" => "578" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "High-Risk Cutaneous Squamous Cell Carcinoma" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0040" "etiqueta" => "Figura 8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr8.jpeg" "Alto" => 1267 "Ancho" => 1583 "Tamanyo" => 711819 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Hematoxilina eosina 20×. CEC en el que microscópicamente se aprecian varios factores de alto riesgo como son una moderada-pobre diferenciación histológica, una invasión en profundidad o Clark IV e invasión perineural de una vaina nerviosa por el CEC." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "A. Nuño-González, F.J. Vicente-Martín, F. Pinedo-Moraleda, J.L. López-Estebaranz" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Nuño-González" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "F.J." "apellidos" => "Vicente-Martín" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "F." "apellidos" => "Pinedo-Moraleda" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "J.L." "apellidos" => "López-Estebaranz" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1578219012002156" "doi" => "10.1016/j.adengl.2012.08.004" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219012002156?idApp=UINPBA000044" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731011005114?idApp=UINPBA000044" "url" => "/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S0001731011005114/v1_201304241417/es/main.assets" ] "es" => array:20 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Nuevas dianas terapéuticas en el melanoma" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "579" "paginaFinal" => "590" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "R.M. Martí, A. Sorolla, A. Yeramian" "autores" => array:3 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "R.M." "apellidos" => "Martí" "email" => array:1 [ 0 => "marti@medicina.udl.cat" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "¿" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Sorolla" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Yeramian" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Universitat de Lleida, IRBLLEIDA, Lleida, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Anatomía Patológica y Genética Molecular, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Universitat de Lleida, IRBLLEIDA, Lleida, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Investigación, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Universitat de Lleida, IRBLLEIDA, Lleida, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "New Therapeutic Targets in Melanoma" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3062 "Ancho" => 3354 "Tamanyo" => 510629 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema simplificado de algunas de las principales vías intracelulares implicadas en favorecer la proliferación (estimulación del ciclo celular) y la supervivencia (estimulación de los mecanismos antiapoptóticos y supresión de los mecanismos propapoptóticos) de las células de melanoma. Muchos melanomas poseen una activación constitutiva de receptores de factores de crecimiento con actividad tirosin-cinasa (RTK) (pe, c-Kit, PDGFR-α y/o EGFR), ya sea por amplificaciones o mutaciones de los genes que los codifican. Asímismo, presentan activación de la vía de señalización de las MAP-cinasas (proteín cinasas activadas por mitógenos) (RAS/RAF/MEK/ERK), debida fundamentalmente a mutaciones de NRAS o de BRAF. Con frecuencia, poseen además activada la vía de las fosfatidil-inositol 3 cinasas (PI3K) (PI3K/AKT), de forma secundaria a las mutaciones de NRAS, por amplificación de AKT y, especialmente favorecida por la pérdida del papel inhibidor de PTEN, resultado de mutaciones, deleciones o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN. Por otro lado, en la activación del ciclo celular, contribuyen las deleciones, silenciamientos y mutaciones de CDKN2A, que repercuten en defectos de las 2 proteinas codificadas por este gen (p16 y p14), así como las amplificaciones de CDK4 y CCND1 (ciclina D1). Todo ello influye en el deterioro de la actividad de la proteína propapoptótica p53 (que también puede estar mutada en algunos casos) y la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas de la familia de Bcl-2." ] ] ] "textoCompleto" => "Introducción. Concepto de dianas terapéuticas en el tratamiento del cáncerEl melanoma cutáneo, una vez diseminado, es una enfermedad altamente resistente a los tratamientos antineoplásicos convencionales. Actualmente la dacarbazina (DTIC) sigue siendo el tratamiento estándar para los enfermos con melanoma metastásico con una tasa de respuesta objetiva únicamente del 10-20% y de respuesta completa menor al 5%, de solo 6-8 meses de duración. Por ello, actualmente se están investigando intensamente nuevas estrategias terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>. Hasta hace relativamente poco tiempo, parecía que todos los intentos de actuar sobre el melanoma diseminado con los nuevos tratamientos frente a dianas terapéuticas que tanto han revolucionado otras áreas de la oncología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a> acababan en fracaso. Sin embargo, datos aparecidos muy recientemente en la literatura aportan una luz de esperanza a esta situación.Los tratamientos frente a dianas terapéuticas actúan inhibiendo de forma selectiva a moléculas, generalmente proteínas, de cuya expresión o sobreexpresión depende de forma específica el crecimiento de la neoplasia problema. Así, una de las características principales del tratamiento antineoplásico mediante fármacos contra dianas terapéuticas sería la especificidad, tanto en la relación fármaco-diana como diana-tumor. La especificidad ofrecería como ventaja el evitar la toxicidad de los tratamientos antineoplásicos convencionales que actúan de forma inespecífica tanto sobre células malignas como sobre células normales. Otra ventaja de la especificidad es la de discriminar entre grupos de pacientes aparentemente iguales. Un ejemplo, ya completamente incorporado a la práctica médica habitual, sería la indicación de trastuzumab para el tratamiento del adenocarcinoma de mama únicamente cuando éste sobreexpresa la proteína HER-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Aunque esta especificidad tan manifiesta no siempre se logra y, como dermatólogos, somos testimonio de muchos de los efectos secundarios de este nuevo grupo de sustancias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>, lo cierto es que cada vez se dispone de terapias más selectivas para cada tipo y subtipo de neoplasia, constituyendo lo que se ha denominado tratamiento oncológico «a la carta».El número de posibles dianas terapéuticas en el melanoma ha ido aumentando a medida que se ha ido conociendo mejor la biología de este tumor y que se han ido sintetizando diversos fármacos contra alguna de las moléculas implicadas en favorecer su crecimiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6–8</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Dianas terapéuticas localizadas en las propias células tumoralesDianas terapéuticas encargadas de estimular la proliferación celular y/o inhibir la apoptosis. Clasificación molecular del melanomaMuchas de las moléculas pertenecientes a este grupo son factores de crecimiento, receptores de los mismos o proteínas involucradas en las vías de señalización intracelular, con efecto proproliferativo o antiapoptótico, la mayoría producto de oncogenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>. Las células de melanoma tienen fuertemente activadas estas vías (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), ya sea a través de mutaciones de genes que codifican proteínas implicadas en las mismas, como a variaciones en los niveles de expresión proteica. Por ello, poseen gran capacidad proliferativa y una resistencia natural a los mecanismos extrínsecos y/o intrínsecos que inducen la muerte celular programada o apoptosis. Algunos de los mecanismos responsables de la alteración de dichas redes de señalización celular son los siguientes: 1) la activación constitutiva de receptores de factores de crecimiento (c-Kit, PDGFR-α, EGFR); 2) la activación de la vía de señalización de las MAP-cinasas (RAS/RAF/MEK/ERK); 3) la activación constitutiva de la vía AKT (PI3K/AKT), favorecida entre otros mecanismos por mutaciones, deleciones o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN; 4) las alteraciones de la red de control del ciclo celular (deleción, silenciamiento o mutación de CDKN2A, amplificación de CDK4 o de CCND1); 5) el deterioro de la actividad transcripcional de la proteína propapoptótica p53, y 6) la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas de la familia de Bcl-2, resultado de las aberraciones en varias de las vías de señalización intracelular mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9–11</a>. Cualquiera de las proteínas situadas en puntos estratégicos de estas vías podría resultar a priori una buena diana molecular para el tratamiento del melanoma diseminado.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Un concepto importante que ha cambiado la estrategia con la que abordar el tratamiento del melanoma metastásico ha sido el comprobar que el melanoma es un tumor genéticamente heterogéneo, de modo que las alteraciones anteriormente mencionadas varían de unos subgrupos de melanoma a otros. Aunque datos anteriores ya apuntaban en esta dirección, los primeros trabajos extraordinariamente relevantes en este sentido fueron los publicados en 2005 y 2006 por Curtin et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a>. Dichos autores dividieron a los melanomas cutáneos y mucosos en los siguientes 4 grupos relacionados con distintos patrones de exposición solar y diferente localización anatómica: 1) melanomas sobre piel sin daño solar crónico (o melanoma relacionado con la exposición solar intermitente); 2) melanomas sobre piel con daño solar crónico (que corresponderían fundamentalmente al melanoma sobre lentigo maligno); 3) melanomas acrales, y 4) melanomas de mucosas. Hallaron que, mientras el 81% de los melanomas en piel sin daño solar crónico tenía mutaciones de BRAF o de NRAS (que eran mutuamente excluyentes), la mayoría de los melanomas de los otros tres grupos, los tres con un patrón histológico lentiginoso, no presentaban mutaciones de estos genes, pero sí amplificaciones de los genes CDK4 y CCND1 (ciclina D1) y/o aberraciones genéticas de c-Kit que incluían mutaciones y amplificaciones.Estos datos se han ido ampliando con posterioridad, tanto respecto a los tipos de mutaciones o alteraciones que con mayor frecuencia se detectan en los genes mencionados, como en la medida en que pueden combinarse entre sí o con otros trastornos moleculares (p. ej. pérdida de PTEN, amplificación de AKT, etc.) conformando distintos subgrupos de melanoma. De este modo, la terapia mediante fármacos frente a dianas selectivas en el melanoma debería tener en cuenta esta variabilidad y realizarse de forma personalizada, según el perfil genético y de expresión de cada subgrupo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,11,14,15</a>.Terapia antisentido frente a Bcl-2. Otras moléculas implicadas en la apoptosis como posibles dianas terapéuticas en el melanomaEsta es una de las primeras estrategias frente a dianas terapéuticas que se han ensayado para el tratamiento del melanoma metastásico. Bcl-2 es una proteína antiapoptótica que está sobreexpresada en muchas neoplasias, concretamente en el 80% de los melanomas, favoreciendo la supervivencia celular. Como terapia antisentido contra Bcl-2 se emplea un fármaco, denominado oblimersen. El primer ensayo clínico fase I-II en el que se combinó oblimersen y DTIC obtuvo unos resultados aceptables que animaron a diseñar un segundo ensayo fase III randomizado con un grupo de pacientes que solo recibía DTIC y un grupo que recibía DTIC más oblimersen. Se incluyeron 771 pacientes. En comparación al grupo que únicamente recibía DTIC, en el grupo que recibía DTIC más oblimersen se observó una mayor tasa de respuestas objetivas (13,5 vs 7,5%; p=0,007) y un aumento del tiempo libre de enfermedad (mediana: 2,6 meses vs 1,6 meses; p<0,001), pero solo una tendencia a un aumento de la supervivencia global (mediana: 9,0 meses vs 7,8 meses; p=0,077). Aunque un análisis retrospectivo indicó que en el subgrupo de pacientes sin elevación de la LDH sérica se obtuvo un beneficio respecto a la supervivencia global (mediana: 11,4 vs 9,7 meses; p=0,02)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>, este dato no ha podido ser comprobado en ensayos posteriores. Se ha intentado combinar oblimersen con otros citostáticos, como paclitaxel y temozolamida, sin conseguir mejorar estos resultados, por lo que de momento se ha abandonado esta vía como posible tratamiento del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,17</a>. Actualmente se están ensayando tratamientos contra otras proteínas antiapoptóticas como ABT-737 y ABT-263 (miméticos de BH3) e YM155 (inhibidor de survivina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>.Inhibidores de BRAFRAF es una familia de proteínas (ARAF, BRAF y CRAF) que intervienen en la vía de señalización intracelular de las MAP cinasas regulando la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. BRAF está mutado en el 30-70% de los melanomas, especialmente, como ya se ha comentado, en aquellos sobre piel sin daño solar crónico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a>, que constituyen el grupo más frecuente de melanoma. En más del 90% de los casos la mutación del gen BRAF es siempre la misma, una mutación puntual del exón 15 (cambio de timina por adenina), que causa la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 600 de la proteína BRAF (mutación V600E). Por otro lado, el 15-30% de los melanomas presenta mutaciones de NRAS, que al codificar una proteína situada al inicio de vía de las MAP cinasas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), actúan también como activadoras de BRAF. Curiosamente, se han detectado mutaciones de BRAF en el 20% y de NRAS el 80% de los nevus melanocíticos comunes adquiridos y congénitos, de significado biológico aún incierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>. Todo ello ha llevado a pensar que BRAF es una proteína muy importante para la proliferación de las células de origen melanocítico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18–20</a>.Se ha intentado relacionar la presencia de mutaciones de BRAF y NRAS con diversas características clínicas e histopatológicas de los melanomas portadores de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">21–23</a>. Aunque aún se precisan más trabajos en este sentido, a modo de resumen, los melanomas con mutaciones de BRAF suelen ser lesiones más pigmentadas, localizadas en el tronco o las extremidades de adultos de edad media (<50 años), con historia de exposición solar en la infancia, escasas efélides y sin queratosis actínicas. Desde el punto de vista histológico, asientan sobre piel con poca elastosis actínica, se asocian con mayor frecuencia a la variante de melanoma de extensión superficial, las células neoplásicas tienden a invadir los estratos altos de la epidermis formando nidos intraepidérmicos (patrón de crecimiento pagetoide), la epidermis afecta suele estar engrosada y bien delimitada respecto a la piel circundante, las células suelen ser redondeadas, grandes y claramente pigmentadas, el Breslow suele ser menor y la tasa de mitosis más baja. En su comportamiento clínico, tienden a metastizar más en los ganglios linfáticos regionales y poseer mejor supervivencia.SorafenibEl primer fármaco empleado clínicamente para inhibir BRAF ha sido BAY43-9006, llamado también sorafenib. Sorafenib fue diseñado para inhibir la actividad tirosin-cinasa de CRAF, pero pronto se vio que también inhibía a BRAF, tanto a la proteína wild-type (normal o «salvaje») como a la proteína mutada (mutación V600E y otras). Posteriormente, se ha visto que sorafenib es en realidad un inhibidor multicinasa, capaz de inhibir a otras muchas moléculas como VEGFR2 y -3, PDGFR-β, p38 MAPK, FLT3, c-Kit y RET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. En principio, esta cualidad de sorafenib no tendría porque ser un hecho negativo, ya que las células de melanoma poseen varios receptores tirosin-cinasa activados e, incluso, el efecto sobre VEGFR2 y -3 podría tener una acción antiangiogénica. Sin embargo, a pesar de que los experimentos preclínicos, tanto in vitro como en modelos animales, parecían ser alentadores, los resultados de los ensayos clínicos, que se comentan a continuación, no han confirmado la eficacia de sorafenib para el tratamiento del melanoma diseminado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18–20</a>.En el primer ensayo clínico fase II, que incluía 39 pacientes, utilizando únicamente sorafenib, se consiguieron una respuesta completa y 7 respuestas menores. En un segundo ensayo fase I/II, sobre 35 pacientes, al añadir carboplatino y paclitaxel, el número de respuestas parciales aumentó a 11, además de obtenerse 19 respuestas menores. Posteriormente se realizó un ensayo fase II con dos brazos (sorafenib + dacarbazina vs placebo + dacarbacina) en el que se observó un aumento del intervalo libre de enfermedad en el grupo que recibía sorafenib, pero sin mejora en la supervivencia global. Posteriormente se han diseñado otros ensayos fase III, combinando sorafenib con otros citostáticos (temozolamida, carboplatino, placlitaxel) sin conseguir mejorar los resultados. En los ensayos clínicos mencionados, la respuesta no se pudo correlacionar con la presencia de la mutación V600E de BRAF. Se piensa que quizá la diana clínica de sorafenib sea en realidad más VEGFR2 o PDGFR-β que BRAF y, de hecho, actualmente unas de sus principales indicaciones son el tratamiento del carcinoma de células renales y el del carcinoma hepatocelular inoperable donde la angiogénesis tiene un papel más relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18–20</a>. Algunos estudios preclínicos sugieren que sorafenib sería más efectivo en un grupo pequeño de melanomas portadores de mutaciones de BRAF distintas a la V600E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>.Inhibidores selectivos de BRAF: PLX4032 y otras moléculasDespués del fracaso de sorafenib en el melanoma, se han sintetizado inhibidores más específicos de BRAF y, en concreto de la proteína con la mutación V600E. El primero de los inhibidores específicos de BRAF-V600E que ha llegado a ensayos clínicos es PLX4032, un fármaco de bajo peso molecular, de administración oral.En el primer ensayo clínico recientemente publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> se incluyeron 87 pacientes. Este ensayo se desarrolló en dos fases. En una primera fase I, se reclutaron 55 pacientes, 49 pacientes con melanoma metastásico (con y sin mutaciones de BRAF) y 6 pacientes con otras neoplasias que suelen presentar mutaciones de BRAF (tres de ellos con carcinoma papilar de tiroides con la mutación BRAF/V600E). En una extensión fase II del ensayo, se reclutaron 32 pacientes, todos con melanomas portadores de la mutación V600E de BRAF que recibieron la dosis de PLX4032 establecida como idónea en la primera fase.Entre los 55 pacientes de la primera fase que recibieron una dosis de PLX4032≥240mg/12h, se encontraban 16 enfermos con melanoma metastásico con la mutación V600E de BRAF. En estos pacientes la tasa de respuesta global fue del 69%, incluyendo una respuesta completa. No se observaron respuestas en ninguno de los pacientes con melanoma metastásico sin mutación V600E de BRAF que, sin embargo, habían recibido una dosis de PLX4032≥240mg/12h. En los tres pacientes con carcinoma papilar de tiroides se obtuvieron respuestas objetivas; uno de ellos mantuvo un intervalo libre de enfermedad de 12 meses y los otros dos, enfermedad estable durante 11 y 13 meses.La totalidad de los 32 pacientes incluidos en la fase de extensión presentaban melanoma metastásico con mutación BRAF/V600E y recibieron una dosis de PLX4032 de 960mg/12h. Se observó respuesta objetiva en el 81% de los pacientes (26/32), con dos respuestas completas y 24 respuestas parciales. Tal como ya se había observado en la primera fase, se produjeron respuestas en pacientes con metástasis viscerales en localizaciones habitualmente resistentes al tratamiento (como hepáticas, intestinales y óseas), con concentración sérica de LDH elevada o que no habían respondido a otras terapias. La mediana de duración del período libre de enfermedad fue de 7 meses. De los efectos secundarios, el más llamativo, especialmente desde el punto de vista dermatológico, fue la aparición de carcinomas escamosos cutáneos bien diferenciados/queratoacantomas en el 32% de los pacientes.En conjunto, nunca se han publicado resultados tan buenos en el tratamiento del melanoma metastásico. Sin embargo, dado que el tiempo de seguimiento no es suficiente, aún no se conoce el impacto que estas respuestas tan llamativas puedan tener en la supervivencia global. De hecho, a pesar de haber conseguido una buena respuesta, las recaídas aparecen precozmente, por lo general en un período de 8-12 meses después del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Estos datos sugieren que la resistencia a PLX4032 se desarrolla con facilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. Los primeros estudios sobre los mecanismos de resistencia a PLX4032 apuntan a que ésta se debe a la reactivación de la vía de las MAP cinasas, no por aparición de nuevas mutaciones de BRAF, sino por el desarrollo de mutaciones de NRAS, activación de PDGFRβ o sobreexpresión de COT/TPL2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">27,29,30</a>. Para evitar la aparición de resistencias se ha propuesto utilizar PLX4032 en combinación con fármacos inhibidores de otras dianas, como otra molécula de la vía de las MAP cinasas, por ejemplo MEK, o la mencionada COT (ver apartado: Tratamientos combinados).La posibilidad de inhibir de forma específica la mutación V600E de BRAF ha conducido además a ampliar nuestro conocimiento sobre las interacciones entre BRAF, CRAF y la activación de las vía de las MAP cinasas. Se ha comprobado que en los melanomas que no poseen la mutación V600E de BRAF (por ejemplo, melanomas con mutación de NRAS, pero con BRAF normal o wild-type), la inhibición específica de BRAF induce la formación de dímeros BRAF/CRAF que, paradójicamente, acaban teniendo un efecto activador sobre la vía de las MAP cinasas, y, por tanto, sobre el crecimiento celular. Por ello, es muy importante seleccionar para el tratamiento con estos inhibidores específicos solo a aquellos pacientes con melanomas portadores de la mutación V600E<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">31–35</a>. Por otro lado, este mecanismo podría explicar uno de los efectos secundarios del tratamiento con PLX4032, como es la aparición de carcinomas escamosos cutáneos/queratoacantomas al inducir la proliferación de células epiteliales cutáneas normales que, lógicamente, no poseen de mutaciones de BRAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a>.Otros inhibidores específicos de BRAF, algunos de los cuales están ya siendo evaluados en ensayos clínicos, son GSK2118436 (que inhibe selectivamente la actividad tirosin-cinasa de las proteínas RAF, con mayor potencia respecto a BRAF que a CRAF), RAF-265 (que inhibe intensamente todas las isoformas de RAF, ARAF, BRAF y CRAF, incluyendo la mutación V600E de BRAF, además de VEGFR-2, c-Kit, y PDGFRβ) y XL281 (que actúa también sobre las diferentes RAF cinasas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.Inhibidores de c-Kit. Imatinib (STI-571) y otros inhibidores de la actividad tirosin-cinasa de c-KitLa posibilidad de que c-Kit fuera una diana terapéutica en el melanoma ya hace tiempo que se baraja. De hecho, c-Kit es una proteína que actúa como un receptor de factor de crecimiento fundamental de los melanocitos epidérmicos y posee un papel primordial en la diferenciación y migración de las células melanocíticas durante el desarrollo embrionario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. En concordancia, muchos melanomas expresan c-Kit. Sin embargo, algunos datos clínicos y experimentales apuntaban en contra de esta hipótesis hasta hace pocos años. Por un lado, se había demostrado que la expresión de c-Kit disminuía con la progresión tumoral de muchos melanomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">38,39</a> y que, en algunas líneas celulares, la pérdida de este factor de crecimiento se relacionaba paradójicamente con un aumento de la capacidad metastatizante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">40,41</a>. Por otro lado, los primeros ensayos clínicos realizados en pacientes con melanoma metastásico, empleando fármacos inhibidores de c-Kit, como imatinib (STI571), obtuvieron resultados muy desalentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">42,43</a>.A pesar de que existían evidencias experimentales y clínicas previas de respuestas aisladas a imatinib y de mutaciones muy ocasionales en el exón 11 de c-Kit en algunas células de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44–48</a>, no fue hasta el trabajo publicado por Curtin et al. en 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> cuando se estableció que un 39, 36 y 28% de determinados tipos de melanoma, de por sí poco frecuentes (melanoma de mucosas, melanoma acral y melanoma sobre piel con daño actínico crónico, respectivamente), se encontraban aberraciones genéticas de c-Kit que convertían a la proteína codificada por este gen en una posible diana para su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Dichas alteraciones no se han hallado en el melanoma uveal. La baja representación de estos tipos de melanoma en las series de melanoma metastásico, explicarían la falta de respuesta observada en los ensayos clínicos anteriormente referidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>. En un ensayo clínico, diseñado antes de conocer estos datos, pero publicado en el 2008, el único paciente que había respondido a imatinib era portador de un melanoma lentiginoso acral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>.Las alteraciones genéticas de c-Kit incluyen mutaciones y amplificaciones de este gen. Este dato es importante porque no necesariamente los dos tipos de alteraciones tienen porqué tener el mismo significado biológico. Del 39-28% global de aberraciones genéticas de c-Kit, solo un 15-38%, un 8-23% y un 0-17% (de los melanomas mucosos, acrales y sobre piel con daño actínico crónico, respectivamente) corresponden a mutaciones. La mayoría de las mutaciones, tal como ocurre en los GIST (Gastrointestinal Stromal Tumors), neoplasias en las que son típicas las mutaciones de c-Kit, están localizadas en el exón 11. Sin embargo, existe una proporción mayor que en los GIST de mutaciones localizadas en los exones 13, 17 y 18, que precisamente corresponden a mutaciones asociadas a resistencia a imatinib. Por otro lado, en el melanoma se ha descrito la coexistencia de mutaciones y amplificaciones de c-Kit, algo no habitual en los GIST. Los estudios realizados hasta el momento parecen indicar que no siempre existe una relación entre la positividad o negatividad inmunohistoquímica para c-Kit y la presencia o ausencia de aberraciones genéticas. Por tanto, los estudios moleculares parecen imprescindibles para establecer la existencia de alteraciones de este gen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,51–54</a>.Además de imatinib, existen ya en el mercado distintos fármacos capaces de inhibir la actividad tirosin-cinasa de c-Kit como sunitinib, dasatinib y nilotinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. La capacidad de estos fármacos para inducir la regresión de melanomas portadores de mutaciones activadoras de c-Kit se ha demostrado en varios casos clínicos publicados de forma aislada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,55–58</a> y en series cortas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>. Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos fase II con distintos fármacos capaces de inhibir c-Kit en pacientes afectos de melanoma diseminado portador de aberraciones del gen. Estos ensayos permitirán evaluar entre otros los aspectos siguientes: 1) si la distinta sensibilidad o resistencia de las diferentes mutaciones de c-Kit frente a los distintos fármacos inhibidores de c-Kit tiene una traducción clínica relevante, de forma que se tenga que adaptar el fármaco a emplear al tipo de mutación que se halle en cada caso; 2) qué inhibidores actúan de forma eficaz sobre las metástasis del sistema nervioso central; 3) si existen variaciones en la respuesta clínica dependiendo de que el melanoma posea una mutación activadora de c-Kit, únicamente amplificaciones, o la combinación de mutación activadora junto a amplificación (a este respecto, en un estudio realizado con imatinib, se obtuvo una tasa de respuesta del 50% en los pacientes con melanomas con mutaciones de c-Kit, pero ninguna en los portadores únicamente de amplificación del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>) y 4) cuáles son los mecanismos de desarrollo de resistencias a los inhibidores de c-Kit. Sabemos que en los GIST esto ocurre habitualmente por la aparición de mutaciones adicionales de c-Kit, pero aún no se conoce que es lo que se puede esperar del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,52,53</a>.Inhibidores de RASLas isoformas del oncogén RAS comprenden KRAS, HRAS y NRAS. Un 15-30% de los melanomas poseen mutaciones de NRAS. Las mutaciones activadores de RAS estimulan la vía de las MAP cinasas, pero también la vía de PI3K/AKT (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) y otras. Los primeros fármacos utilizados para intentar inhibir la vía de las MAP cinasas fueron los inhibidores de la farnesil transferasa de RAS (tipifarnib o R115777). Se realizó un solo ensayo fase II de un único brazo que se cerró por falta de respuesta. Sin embargo, ninguno de los pacientes fue seleccionado en función de la presencia de mutaciones de NRAS. Hay alguna evidencia de que los antagonistas de RAS podrían aumentar el efecto de la quimioterapia, pero este enfoque no se ha intentado clínicamente en el melanoma. Se debería trabajar más en la síntesis de nuevos fármacos capaces de inhibir RAS de forma más efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Otra alternativa sería inhibir de forma combinada las dos vías principales que se activan como consecuencia de la activación de RAS, como son la vía de las MAP cinasas y la vía PI3K/AkT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,60</a> (ver apartado: Tratamientos combinados).Inhibidores de MEKMEK es un proteína de la vía de las MAP cinasas, situada de forma descendente después de BRAF. Se han sintetizado diversos inhibidores de MEK (PD0325901, AZD6244, GSK1120212, E6201). Con los resultados obtenidos en los primeros ensayos fase I o fase II, no parece que estos agentes farmacológicos puedan ser efectivos como fármacos únicos en el tratamiento del melanoma. Sin embargo, existen muchos estudios preclínicos que sugieren que serían una buena alternativa para los tratamientos combinados, tanto para evitar resistencias en el uso de fármacos dirigidos contra la mutación BRAF/V600E, como para el tratamiento de mutaciones de BRAF distintas a la V600E o mutaciones de NRAS, especialmente si se asocian a inhibidores de la vía de la PI3K/AKT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,14,54,61</a> (ver apartado: Tratamientos combinados).Inhibidores de la vía PI3K/AKTLa vía PI3K/AKT también se estimula de forma descendente a partir de la activación de RAS. En el melanoma suele estar intensamente activada, tanto por mutaciones del oncogen NRAS (15-30% de los casos), como por mutaciones (10-20% de los melanomas) o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN, que impiden el efecto fisiológico regulador de PTEN sobre la vía, o amplificaciones de AKT. Recientemente se ha identificado una mutación puntual poco frecuente de AKT3 E17K, activadora de AKT (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,10,14,54,61</a>. Como agentes inhibidores de la vía PI3K/AKT se han utilizado diferentes derivados de la rapamicina (CCI-779 o temsirolimus). Estas moléculas actúan sobre mTOR, molécula situada en la vía de forma descendente después de AKT/PKB (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Existen también inhibidores duales de PI3K y mTOR, de PI3K y de AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Aunque los resultados clínicos de estos fármacos en ensayos fase II no han sido buenos, existen diversos autores que proponen su utilidad en tratamientos combinados, especialmente con fármacos inhibidores de la vía de las MAP cinasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,10,14,54,61</a> o, incluso, inhibiendo simultáneamente dos puntos de la vía PI3K/AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a> (ver apartado: Tratamiento combinado). Sin embargo, existe un trabajo, desarrollado en un modelo murino de melanoma, en el que se sugiere que la inhibición de la vía PI3K/AKT podría inducir una inmunosupresión del huésped que acabaría favoreciendo el crecimiento del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.La inhibición mediante fármacos de otras moléculas implicadas en otras vías relacionadas con la proliferación/supervivencia, como CDK4 o ciclina D1, frecuentemente amplificadas en el melanoma, aún no se ha podido conseguir de forma adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a>.Inhibidores de moléculas de acción pleiotrópicaDenominamos así a las moléculas que actúan sobre múltiples funciones celulares distintas. De todos ellos, comentaremos los inhibidores del proteasoma y los inhibidores de deacetilasas de histonas. Estos inhibidores afectan a funciones importantes para el desarrollo y progreso de las neoplasias favoreciendo la parada del ciclo celular, la apoptosis, la disminución de las capacidades de invasión y migración celulares, la generación de especies reactivas de oxígeno, la inhibición de la angiogénesis y la autofagia.Inhibidores del proteasomaEl proteasoma es un complejo enzimático encargado de la degradación de las proteínas de origen intracelular, que incluyen a proteínas implicadas en diversas funciones fundamentales de la célula. Se ha comprobado que la inhibición del proteasoma provoca apoptosis celular, tanto en células normales como en células malignas, pero de modo más intenso en estas últimas. Además, la inhibición del proteasoma sensibiliza indirectamente a la muerte celular inducida por otros mecanismos proapoptóticos como la quimioterapia o la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>. Los inhibidores del proteasoma, concretamente el denominado bortezomib (PS-341) se utilizan en el tratamiento del mieloma múltiple y de otras neoplasias hematológicas. Sin embargo, no parecen ser tan efectivos en tumores sólidos. Se ha demostrado la capacidad de los inhibidores del proteasoma para inducir apoptosis e inhibir el crecimiento celular en modelos experimentales in vitro o in vivo de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">66–68</a>. No obstante, el primer ensayo clínico en melanoma diseminado en el que se empleó bortezomib en monoterapia no dio resultados satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. Tampoco parecen muy esperanzadores los resultados de un ensayo clínico fase I que combina bortezomib con temozolamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>. A pesar de ello, se sigue trabajando en las posibilidades de tratamientos combinados con otras terapias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">71–79</a> y en los inhibidores del proteasoma de nueva generación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">80</a>.Inhibidores de deacetilasas de histonasUna de las características de las células neoplásicas es la alteración de la regulación de la expresión génica que se modula mediante mecanismos epigenéticos. Los mecanismos epigenéticos son mecanismos heredables que permiten ampliar la variabilidad de expresión del genoma de un individuo al regular la expresión de sus genes sin necesidad de modificar la secuencia de ADN de los mismos. Unos de los mecanismos epigenéticos mejor conocidos es el silenciamiento de genes mediante la metilación del promotor. La acetilación de histonas es otro de estos mecanismos. Las deacetilasas de histonas son un grupo de enzimas que inducen el silenciamiento de genes mediante la eliminación de grupos acetilo de las histonas. Al actuar sobre genes clave para la célula, su inhibición conduce a múltiples alteraciones celulares. El inhibidor de deacetilasas de histonas denominado vorinostat (SAHA) ya ha sido aprobado para el tratamiento de los linfomas cutáneos de células T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">81,82</a>. En el melanoma se han obtenido resultados esperanzadores mediante el uso de distintos inhibidores de deacetilasas de histonas in vitro o en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">83–87</a>, especialmente en combinación con otros tratamientos como citostáticos, radioterapia, retinoides, inmunoterapia u otros fármacos frente a dianas terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">88–92</a>. No obstante, los resultados de los primeros ensayos clínicos fase I o II, ya sea en monoterapia o mediante terapia combinatoria, son discretos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">93–96</a>.Dianas moleculares que vehiculizan los mecanismos de invasión y metástasis: terapia antimoléculas de adhesiónLa gran capacidad de invasión y migración de las células de melanoma se debe, entre otros motivos, a la expresión de un patrón anómalo de moléculas de adhesión que las diferencia de los melanocitos normales. Ello les facilita, por ejemplo, desprenderse de los queratinocitos epidérmicos (pérdida de caderina E), adherirse a los fibroblastos y al endotelio vascular (sobreexpresión de caderina N), pasar de la fase de crecimiento radial a crecimiento vertical y metastatizar (sobreexpresión de MCAM/MUC18) o adherirse a las proteínas de la matriz extracelular y secretar metaloproteinasas para degradarlas (sobreexpresión de la integrina αvβ3)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">97,98</a>. Además, la inhibición de algunos tipos de moléculas de adhesión, como las integrinas, puede también inhibir la proliferación e inducir la apoptosis de las células neoplásicas y ejercer un efecto antiangiogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">99,100</a>.Una de las principales dianas contra la que se ha actuado ha sido la integrina αvβ3 frente a la que se han producido anticuerpos monoclonales como etaracizumab (MEDI-522). En estudios preclínicos se había demostrado su actividad antitumoral como tratamiento único o en combinación con inhibidores de MCAM o de caderina N<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">101</a>. Sin embargo, su utilización en ensayos clínicos fase I y II, en monoterapia o en combinación con citostáticos, no ha ofrecido resultados esperanzadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">102</a>. Tampoco ha resultado convincente el tratamiento mediante inhibidores de la caderina N (ADH-1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">103</a>. En conjunto, la terapia dirigida a inhibir moléculas de adhesión no parece ser, por ahora, muy prometedora para el tratamiento del melanoma metastásico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">97,98</a>.Dianas terapéuticas localizadas en estructuras ajenas a las células neoplásicasDianas terapéuticas localizadas en el entorno tumoral: fármacos antiangiogénicosEl melanoma es un tumor asociado a una intensa angiogénesis que permite y mantiene el crecimiento tumoral y facilita su actividad metastatizante. Estos hechos sugieren que la terapia antiangiogénica es probablemente otra de las estrategias terapéuticas que puede ser útil en el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">104</a>. Uno de los fármacos antiangiogénicos que más se ha ensayado clínicamente es bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra VEGF. Se ha empleado en el melanoma como único fármaco, sin mucho éxito, o asociado a citostáticos (carboplatino + placlitaxel o temozolamida) o a interferón-alfa. En uno de los últimos ensayos fase II presentado en el congreso ECCO-ESMO de 2009 sobre 214 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">105</a>, en los que un grupo recibió carboplatino, placlitaxel y bevacizumab y otro grupo únicamente carboplatino, placlitaxel y placebo, se observó un mayor porcentaje de respuestas, de supervivencia global y de supervivencia a un año en el grupo que recibió bevacizumab, pero ninguna de estas diferencias era estadísticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,17,61,100</a>.Otros de los fármacos antiangiogénicos propuestos, aunque de momento sin efectos clínicos claramente remarcables, son inhibidores multicinasa de los diferentes receptores de VEGF (VEGFR-1, 2 y -3) (sunitinib, sorafenib, semaxinib, axatinib etc.), derivados de la talidomida o fármacos antimoléculas de adhesión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,17,61,100,104,106</a>.Dianas terapéuticas facilitadoras de los mecanismos de escape tumoral: anticuerpos anti CTLA-4 y otras formas de inmunoterapia frente a dianas molecularesEl melanoma es un tumor enormemente inmunogénico que desencadena con facilidad una respuesta del sistema inmune contra las células tumorales. Sin embargo, las células neoplásicas utilizan una serie de estrategias para burlar esta respuesta. Una de las formas de luchar contra estos mecanismos es inhibir un receptor de los linfocitos T, denominado CTLA-4, inductor de inmunotolerancia. CTLA-4 compite con la molécula CD28 linfocitaria en su unión con la molécula B7 de las células presentadoras de antígeno. La unión CTLA-4/B7, en lugar de estimular la respuesta inmune citotóxica, induce anergia. Por ello, la inhibición de CTLA-4 puede romper la inmunotolerancia frente al melanoma. Se han utilizado dos tipos de anticuerpos monoclonales anti CTLA-4 en pacientes con melanoma metastásico, ipilimumab y tremelimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">107</a>. Ipilimumab es el que se ha desarrollado de una forma más rápida y con un mayor éxito clínico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">107–109</a>, de forma que el tratamiento del melanoma metastásico mediante ipilimumab ha sido aprobado recientemente por la FDA (USA Food and Drug Administration).La valoración inicial de las respuestas clínicas frente a este tipo de fármacos ha resultado problemática. Los ensayos con sustancias inmunomoduladoras, como los anticuerpos anti CTLA-4, plantean un problema referente a la evaluación de la respuesta al tratamiento ya que pueden inducir una respuesta bifásica caracterizada por un empeoramiento inicial, pero un beneficio posterior y duradero. Este tipo de respuesta no puede evaluarse de forma adecuada con los sistemas actuales empleados en oncología (criterios de la OMS o criterios RECIST). Por ello, se han redefinido unos nuevos criterios dirigidos a evaluar específicamente este tipo de respuesta, en los que tiene más valor la supervivencia global y la estabilización de la enfermedad que la tasa de respuesta inicial valorada con los métodos clásicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">107,108</a>.El último ensayo fase III publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">109</a> incluyó 676 pacientes que se randomizaron en tres brazos. Un brazo (403 pacientes) recibió ipilimumab junto a la vacuna peptídica gp100, otro brazo (177 pacientes) solo ipilimumab y otro (136 pacientes), únicamente la vacuna. No se observaron diferencias significativas entre los dos brazos que recibieron ipilimumab. Sin embargo, la mediana de supervivencia global del brazo que recibió ipilimumab y la vacuna gp100 fue significativamente superior que la del brazo que recibió únicamente la vacuna (10 meses vs 6,4 meses; p<0,001). En conjunto, los resultados de los ensayos clínicos publicados, indican que, tal como ocurría con los inhibidores específicos de BRAF, una de las ventajas de ipilimumab es que induce respuestas en enfermos con metástasis de mal pronóstico, incluyendo metástasis del sistema nervioso central, y/o con concentraciones elevadas de LDH sérica. Otra de las ventajas, ésta inherente a este tipo de tratamiento, es que una vez alcanzada la respuesta (10% completa o parcial, 10-20% estabilización, 10% progresión inicial y respuesta clínica posterior), ésta tiende a mantenerse en el tiempo con seguimientos ya de hasta más de 5 años en algunos casos. Existe además la posibilidad de volver a tratar con un 50% de éxito a los enfermos en el caso de que recaigan meses o años después de haber suspendido el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">107</a>. Los principales efectos secundarios de los cuales un 10-15% son de grado 3 o superior, están relacionados con la inmunidad y consisten en dermatitis, colitis, hipofisitis, tiroiditis y hepatitis. Puede producirse perforación del colon, por lo que los pacientes con diarrea deben controlarse de forma estricta. Se han desarrollado algoritmos específicos que permiten manejar de modo más seguro la toxicidad peculiar de los anticuerpos anti CTLA-4. Uno de los aspectos en el que se está trabajando es el hallar marcadores predictivos que permitan seleccionar a aquellos enfermos que pueden beneficiarse del tratamiento. Ello es importante, tanto para insistir con el tratamiento en casos que presenten progresión inicial, como para evitar la toxicidad, nada despreciable, en pacientes potencialmente no respondedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">107,110</a>.Por otro lado, se está ensayando la terapia combinatoria junto a citostáticos, a fármacos frente a otras dianas y evaluando su papel como terapia adyuvante del melanoma de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">107,110</a>. Otras moléculas que podrían inhibirse con una estrategia similar y en las que ya se está trabajando son CD137, OX40 y PD1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,110</a>.Tratamientos combinadosPor los resultados clínicos obtenidos hasta el momento, parece difícil que enfocando el tratamiento del melanoma metastásico hacia una única diana seamos capaces de conseguir una remisión estable de la enfermedad. Una explicación de la aparición de resistencias a los tratamientos empleados es que las células de melanoma desarrollen respuestas compensatorias o que existan ya previamente vías de señalización redundantes que se activen cuando algunas de las vías se interrumpan. Por lo tanto, una estrategia para evitar o combatir estos fenómenos consistiría en utilizar simultáneamente fármacos frente a más de una diana. Dos de las combinaciones más avaladas son la inhibición simultánea de dos moléculas de la vía de las MAP cinasas (especialmente BRAF y MEK, lo que constituiría una «inhibición vertical» de la vía de las MAP cinasas) o de una molécula de la vía de las MAP cinasas y de una molécula de la vía PI3K/AKT. También se ha propuesto recientemente la «inhibición vertical» de la vía PI3K/AKT actuando simultáneamente sobre PI3K y mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>. Sin embargo, existen muchas otras posibilidades que incluyen desde combinación con citostáticos convencionales, moléculas de acción pleiotrópica, distintas formas de inmunoterapia o cualquiera de los tratamientos frente a las dianas que hemos mencionado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,54,60,97,110,112</a>.Además de las comentadas, la lista de posibles dianas que se están investigando para el tratamiento del melanoma es muy larga (Hsp90, ERBB4, GNaQ, SSTRs, CDK2, iNOS, FGFR-1, APP, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,54,97,111</a> y seguramente seguirá aumentando. En conjunto, de todos los fármacos ensayados hasta el momento, los que parecen poseer mayor futuro son los inhibidores específicos de BRAF, en los melanomas con la mutación V600E de BRAF, los inhibidores de c-Kit, en aquellos melanomas lentiginosos de piel y mucosas con mutaciones de c-Kit y el anticuerpo monoclonal anti-CTLA4 capaz de romper la inmunotolerancia del sistema inmune frente al melanoma. Estas opciones significan un gran cambio respecto a lo que teníamos hasta hace pocos años, pero, no obstante, aún quedan muchos problemas por resolver. En primer lugar, es importante diseñar estrategias para evitar o para saber cómo combatir la aparición de resistencias frente a los inhibidores de BRAF y c-Kit. Por otro lado, también es indispensable identificar biomarcadores que permitan una selección de los pacientes potencialmente susceptibles a terapias del tipo de ipilimumab. Se deberían encontrar dianas contra las que se pudiera luchar de forma efectiva en aquellos pacientes con mutaciones distintas a BRAF/V600E o a c-Kit. Y se deberían estudiar las posibilidades reales de la terapia combinada. Todo esto pasa por aprovechar toda la información que se pueda extraer de los ensayos clínicos, que, obviamente deben estar diseñados con este fin (introducción de pacientes correctamente tipificados, recolección de muestras durante el ensayo para diversos estudios moleculares, etc.), y por seguir trabajando en estudios preclínicos. Por primera vez da la sensación de que se ha abierto un nuevo horizonte sobre las posibilidades de tratamiento del melanoma diseminado. Sin embargo solo se han dado los primeros pasos; el cambio real no ha hecho más que empezar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,60</a>.FinanciaciónEste trabajo ha sido subvencionado por las ayudas FIS-PI060832, 2009SGR794 y RD06/0020/1034, una beca predoctoral de la AECC, Catalunya contra el Càncer, Lleida para A.S. y un contrato postdoctoral Juan de la Cierva para A.Y.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres96838" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83995" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres96839" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83996" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción. Concepto de dianas terapéuticas en el tratamiento del cáncer" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Dianas terapéuticas localizadas en las propias células tumorales" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Dianas terapéuticas encargadas de estimular la proliferación celular y/o inhibir la apoptosis. Clasificación molecular del melanoma" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Terapia antisentido frente a Bcl-2. Otras moléculas implicadas en la apoptosis como posibles dianas terapéuticas en el melanoma" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Inhibidores de BRAF" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Sorafenib" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Inhibidores selectivos de BRAF: PLX4032 y otras moléculas" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Inhibidores de c-Kit. Imatinib (STI-571) y otros inhibidores de la actividad tirosin-cinasa de c-Kit" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Inhibidores de RAS" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Inhibidores de MEK" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Inhibidores de la vía PI3K/AKT" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Inhibidores de moléculas de acción pleiotrópica" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Inhibidores del proteasoma" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Inhibidores de deacetilasas de histonas" ] ] ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Dianas moleculares que vehiculizan los mecanismos de invasión y metástasis: terapia antimoléculas de adhesión" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Dianas terapéuticas localizadas en estructuras ajenas a las células neoplásicas" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Dianas terapéuticas localizadas en el entorno tumoral: fármacos antiangiogénicos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Dianas terapéuticas facilitadoras de los mecanismos de escape tumoral: anticuerpos anti CTLA-4 y otras formas de inmunoterapia frente a dianas moleculares" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Tratamientos combinados" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-04-12" "fechaAceptado" => "2011-08-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec83995" "palabras" => array:6 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Dianas terapéuticas" 2 => "Dianas moleculares" 3 => "BRAF" 4 => "C-Kit" 5 => "Anti CTLA-4" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec83996" "palabras" => array:6 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Therapeutic targets" 2 => "Molecular targets" 3 => "BRAF" 4 => "C-kit" 5 => "Anti CTLA-4" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La investigación sobre dianas moleculares en el melanoma sobre las que se pueda actuar farmacológicamente está empezando a dar sus primeros frutos. De todos los fármacos ensayados hasta el momento en pacientes con melanoma diseminado, los que han conseguido mejores resultados son los inhibidores de la mutación V600E de BRAF en los melanomas portadores de la misma, los inhibidores de la actividad tirosin-cinasa de c-Kit en melanomas con mutaciones de este gen y los anticuerpos anti-CTLA-4, inhibidores de los mecanismos de inmunotolerancia. Sin embargo, aún quedan muchos problemas por resolver, como la rápida adquisición de resistencias frente a los dos primeros tipos de fármacos o la falta de biomarcadores predictivos de respuesta frente al último de ellos. En este artículo presentamos una revisión sobre los resultados de los tratamientos contra estas y otras dianas en el melanoma diseminado y lo que parece que podemos esperar del futuro." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Research into molecular targets for drug development in melanoma is starting to bear fruit. Of the drugs tested to date in patients with metastatic melanoma, those that have yielded the best results are V600E BRAF inhibitors in melanomas carrying the V600E mutation; c-kit tyrosine kinase activity inhibitors in melanomas carrying c-kit mutations; and anti-cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) antibodies, which block the mechanisms involved in immune tolerance. Many problems have yet to be resolved in these areas, however, such as the rapid development of resistance to BRAF and c-kit inhibitors and the lack of biomarkers to predict treatment response in the case of CTLA-4 blockers. We review the results of targeted therapy with these and other drugs in metastatic melanoma and discuss what the future holds for this field." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Con posterioridad a la redacción de este manuscrito, en julio de 2011, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó Ipilimumab (Yervoy®) para el tratamiento del melanoma avanzado (metastásico o irresecable) resistente a, al menos, un tratamiento previo (ya aprobado por la FDA en marzo del 2011). En agosto del 2011, la FDA aprobó PLX4032 o Vemurafenib (Zelboraf®) como tratamiento de primera línea del melanoma metastásico y/o irresecable quirúrgicamente." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3062 "Ancho" => 3354 "Tamanyo" => 510629 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema simplificado de algunas de las principales vías intracelulares implicadas en favorecer la proliferación (estimulación del ciclo celular) y la supervivencia (estimulación de los mecanismos antiapoptóticos y supresión de los mecanismos propapoptóticos) de las células de melanoma. Muchos melanomas poseen una activación constitutiva de receptores de factores de crecimiento con actividad tirosin-cinasa (RTK) (pe, c-Kit, PDGFR-α y/o EGFR), ya sea por amplificaciones o mutaciones de los genes que los codifican. Asímismo, presentan activación de la vía de señalización de las MAP-cinasas (proteín cinasas activadas por mitógenos) (RAS/RAF/MEK/ERK), debida fundamentalmente a mutaciones de NRAS o de BRAF. Con frecuencia, poseen además activada la vía de las fosfatidil-inositol 3 cinasas (PI3K) (PI3K/AKT), de forma secundaria a las mutaciones de NRAS, por amplificación de AKT y, especialmente favorecida por la pérdida del papel inhibidor de PTEN, resultado de mutaciones, deleciones o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN. Por otro lado, en la activación del ciclo celular, contribuyen las deleciones, silenciamientos y mutaciones de CDKN2A, que repercuten en defectos de las 2 proteinas codificadas por este gen (p16 y p14), así como las amplificaciones de CDK4 y CCND1 (ciclina D1). Todo ello influye en el deterioro de la actividad de la proteína propapoptótica p53 (que también puede estar mutada en algunos casos) y la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas de la familia de Bcl-2." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Frente a dianas localizadas en las propias células tumorales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Frente a moléculas responsables de estimular el crecimiento y/o impedir la muerte celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Fármacos frente a moléculas antiapoptóticas (oblimersen, ABT-737, ABT-263, YM155) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Inhibidores de proteínas de la cascada de las MAP cinasas: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de la farnesil transferasa (actúan sobre RAS) (tipifarnib) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de RAF (sorafenib, PLX4032, GSK2118436, RAF-265, XL281) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de MEK (PD0325901, AZD6244, GSK1120212, E6201) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Inhibidores de la vía PI3K/AKT: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Análogos de la rapamicina (actúan sobre mTOR) (temsirolimus/CCI-779) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores duales de PI3K y mTOR (SF-1126, NVP-BEZ235, NVP-BGT226, XL765) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de PI3K (PX-866, XL147, NVP-BKM120, GDC-0941, CAL-101) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de AKT (MK-2206, GSK690693) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Inhibidores de c-Kit (imatinib, sunitinib, dasatinib, nilotinib) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Inhibidores de acción pleiotrópica: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores del proteasoma (bortezomib e inhibidores de segunda generación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de deacetilasas de histonas (vorinostat y otros) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Frente a moléculas responsables de facilitar la invasión y/o las metástasis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Terapia anti-moléculas de adhesión: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Anticuerpos anti-integrina αvβ3 (etaracizumab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Inhibidores de la caderina N (ADH-1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Anticuerpos anti- MCAM/MUC18 (ABX-MA1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Frente a dianas localizadas en estructuras ajenas a las células neoplásicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos antiangiogénicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Anticuerpos anti-VEGF (bevacizumab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Inhibidores de VEGFRs (sunitinib, sorafenib, semaxinib, axatinib) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Antagonistas de las integrinas (cilengitide) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Talidomida y derivados (lenalinomida) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fármacos inhibidores de los mecanismos de inmunotolerancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- Anticuerpos anti CTLA-4 (ipilimumab y tremelimumab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182711.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Posibles fármacos frente a dianas terapéuticas en el melanoma" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:112 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular pathogenesis of cutaneous melanocytic neoplasms" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev.pathol.3.121806.151541" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Pathol" "fecha" => "2009" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "551" "paginaFinal" => "579" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New therapeutic options in the medical management of advanced melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.sder.2010.10.006" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Semin Cutan Med Surg" "fecha" => "2010" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "249" "paginaFinal" => "257" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeted cancer therapies in the twenty-first century: lessons from imatinib" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/clpt.2009.297" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Pharmacol Ther" "fecha" => "2010" "volumen" => "87" "paginaInicial" => "543" "paginaFinal" => "552" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2009.22.1507" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2009" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "5838" "paginaFinal" => "5847" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Skin reactions to the new biologic anticancer drugs" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/SPC.0b013e328332d397" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Support Palliat Care" "fecha" => "2009" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "294" "paginaFinal" => "299" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New molecular targets in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Oncol" "fecha" => "2004" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "150" "paginaFinal" => "154" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeted therapies in metastatic melanoma: toward a clinical breakthrough" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Anticancer Agents Med Chem" "fecha" => "2010" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "661" "paginaFinal" => "665" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A new era: melanoma genetics and therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/path.2804" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pathol" "fecha" => "2011" "volumen" => "223" "paginaInicial" => "241" "paginaFinal" => "250" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Toward a molecular classification of melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2006.06.0442" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "1606" "paginaFinal" => "1620" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular markers of tumor progression in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2174/138920209788488526" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Current Genomics" "fecha" => "2009" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "231" "paginaFinal" => "239" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Using genetics and genomics strategies to personalize therapy for cancer: focus on melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.04.017" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol" "fecha" => "2010" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "755" "paginaFinal" => "761" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Distinct sets of genetic alterations in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa050092" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2005" "volumen" => "353" "paginaInicial" => "2135" "paginaFinal" => "2147" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2006.06.2984" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2006" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "4340" "paginaFinal" => "4346" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/onc.2010.323" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "2010" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "5545" "paginaFinal" => "5555" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diferentes alteraciones genéticas causan diferentes melanomas y nuevas posibilidades terapéuticas" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Actas Dermosifiliogr" "fecha" => "2010" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "394" "paginaFinal" => "400" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oblimersen Melanoma Study Group. Bcl-2 antisense (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2006.06.0483" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2006" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "4738" "paginaFinal" => "4745" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular targeted therapy for patients with melanoma: the promise of MAPK pathway inhibition and beyond" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1517/13543784.2010.504709" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Opin Investig Drugs" "fecha" => "2010" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1205" "paginaFinal" => "1216" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BRAF as therapeutic target in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.03.019" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol" "fecha" => "2010" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "561" "paginaFinal" => "567" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeting the MAPK pathway in melanoma: why some approaches succeed and other fail" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.04.029" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol" "fecha" => "2010" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "624" "paginaFinal" => "637" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "B-RAF inhibitors: an evolving role in the therapy of malignant melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s11912-010-0095-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Oncol Rep" "fecha" => "2010" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "146" "paginaFinal" => "152" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Distinct clinical and pathological features are associated with the BRAF (T1799A[V600E]) mutation in primary melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.jid.5700632" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Invest Dermatol" "fecha" => "2007" "volumen" => "127" "paginaInicial" => "900" "paginaFinal" => "905" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pmed.0050120" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS Med" "fecha" => "2008" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "e120" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical outcome and pathological features associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1755-148X.2011.00873.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pigment Cell Melanoma Res" "fecha" => "2011" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "666" "paginaFinal" => "672" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrd2130" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Drug Discov" "fecha" => "2006" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "835" "paginaFinal" => "844" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "CRAF inhibition induces apoptosis in melanoma cells with non-V600E BRAF mutations" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/onc.2008.362" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "2009" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "85" "paginaFinal" => "94" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1002011" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2010" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "809" "paginaFinal" => "819" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Drug discovery: how melanomas bypass new therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/468902a" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2010" "volumen" => "468" "paginaInicial" => "902" "paginaFinal" => "903" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeted molecular therapy in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.sder.2010.06.005" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Semin Cutan Med Surg" "fecha" => "2010" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "196" "paginaFinal" => "201" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Melanomas acquire resistance to B-RAF (V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature09626" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2010" "volumen" => "468" "paginaInicial" => "973" "paginaFinal" => "977" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature09627" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2010" "volumen" => "468" "paginaInicial" => "968" "paginaFinal" => "972" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cell.2009.12.040" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell" "fecha" => "2010" "volumen" => "140" "paginaInicial" => "209" "paginaFinal" => "221" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The brothers RAF" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cell.2010.01.013" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell" "fecha" => "2010" "volumen" => "140" "paginaInicial" => "180" "paginaFinal" => "182" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature08902" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2010" "volumen" => "464" "paginaInicial" => "427" "paginaFinal" => "430" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nature08833" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2010" "volumen" => "464" "paginaInicial" => "431" "paginaFinal" => "435" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Drug discovery: inhibitors that activate" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/464358a" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2010" "volumen" => "464" "paginaInicial" => "358" "paginaFinal" => "359" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "RAF inhibition and induction of cutaneous squamous cell carcinoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/CCO.0b013e3283436e8c" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Oncol" "fecha" => "2011" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "177" "paginaFinal" => "182" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Review: melanocyte migration and survival controlled by SCF/c-kit expression" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1046/j.0022-202x.2001.00006.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Investig Dermatol Symp Proc" "fecha" => "2001" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Progression of human cutaneous melanoma is associated with loss of expression of c-Kit proto-oncogene receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Cancer" "fecha" => "1992" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "197" "paginaFinal" => "201" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Analysis of protein tyrosine kinase expression in melanocytic lesions by tissue array" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cutan Pathol" "fecha" => "2003" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "539" "paginaFinal" => "547" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "KIT ligand (mast cell growth factor) inhibits the growth of KIT-expressing melanoma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "1993" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "2221" "paginaFinal" => "2229" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "AQ9 Enforced c-Kit expression renders highly metastatic human melanoma cells susceptible to stem cell factor-induced apoptosis and inhibits their tumorigenic and metastatic potential" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Oncogene" "fecha" => "1996" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "2339" "paginaFinal" => "2347" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6602529" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "2005" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "1398" "paginaFinal" => "1405" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Multicenter phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity with no clinical efficacy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cncr.21834" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "2006" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "2005" "paginaFinal" => "2011" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antiproliferative effect of STI571 on cultured human cutaneous melanoma-derived cell lines" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/01.cmr.0000215039.30812.9b" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Melanoma Res" "fecha" => "2006" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "127" "paginaFinal" => "135" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Roles of stem cell factor/c-kit and effects of Glivec/STI571 in human uveal melanoma cell tumorigenesis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.M403907200" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "2004" "volumen" => "279" "paginaInicial" => "31769" "paginaFinal" => "31779" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Bedikian phase II trial of imatinib mesylate (STI-571) in metastatic melanoma (MM)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2004" "volumen" => "22" "numero" => "14S" "paginaInicial" => "S7528" ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence of KIT expression in human tumors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2004.10.125" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2004" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "4514" "paginaFinal" => "4520" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Human malignant melanoma: detection of BRAF and KIT activating mutations by high-resolution amplicon melting analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.humpath.2005.03.015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Pathol" "fecha" => "2005" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "486" "paginaFinal" => "493" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Imatinib in melanoma: a selective treatment option based on KIT mutation status?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2006.08.9664" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2007" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "e9" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phase II trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6604482" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "2008" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "734" "paginaFinal" => "740" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical responses observed with imatinib or sorafenib in melanoma patients expressing mutations in KIT" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6605635" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Cancer" "fecha" => "2010" "volumen" => "102" "paginaInicial" => "1219" "paginaFinal" => "1223" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "KIT as a therapeutic target in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/jid.2009.334" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Invest Dermatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "130" "paginaInicial" => "20" "paginaFinal" => "27" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeting KIT in melanoma: a paradigm of molecular medicine and targeted therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.04.032" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol" "fecha" => "2010" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "568" "paginaFinal" => "574" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Advances in targeted therapy for melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Adv Hematol Oncol" "fecha" => "2010" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "619" "paginaFinal" => "635" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2007.14.0707" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2008" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "2046" "paginaFinal" => "2051" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dose-dependent, complete response to imatinib of a metastatic mucosal melanoma with a K642E KIT mutation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1755-148X.2008.00475.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pigment Cell Melanoma Res" "fecha" => "2008" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "492" "paginaFinal" => "493" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Complete response of stage IV anal mucosal melanoma expressing KIT Val560Asp to the multikinase inhibitor sorafenib" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/ncponc1251" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Clin Pract Oncol" "fecha" => "2008" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "737" "paginaFinal" => "740" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Activity of dasatinib against L576P KIT mutant melanoma: molecular, cellular, and clinical correlates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1535-7163.MCT-09-0459" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Cancer Ther" "fecha" => "2009" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "2079" "paginaFinal" => "2085" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Melanoma from bench to bedside: meeting report from the 6th international melanoma congress" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1755-148X.2009.00655.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pigment Cell Melanoma Res" "fecha" => "2010" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "14" "paginaFinal" => "26" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mutation-driven drug development in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Oncol" "fecha" => "2010" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "178" "paginaFinal" => "183" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeted therapy in melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biologics" "fecha" => "2009" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "475" "paginaFinal" => "484" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The PI3K pathway as drug target in human cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2009.25.3641" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2010" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "1075" "paginaFinal" => "1083" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vertical inhibition of the mTORC1/mTORC2/PI3K pathway shows synergistic effects against melanoma in vitro and in vivo" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/jid.2010.327" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Invest Dermatol" "fecha" => "2011" "volumen" => "131" "paginaInicial" => "495" "paginaFinal" => "503" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The dual PI3K/mTOR inhibitor PI-103 promotes immunosuppression, in vivo tumor growth and increases survival of sorafenib-treated melanoma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ijc.24926" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Cancer" "fecha" => "2010" "volumen" => "126" "paginaInicial" => "1549" "paginaFinal" => "1561" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Proteasome inhibition and its clinical prospects in the treatment of hematologic and solid malignancies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cncr.21414" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "2005" "volumen" => "104" "paginaInicial" => "1794" "paginaFinal" => "1807" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Differential regulation of noxa in normal melanocytes and melanoma cells by proteasome inhibition: therapeutic implications" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-05-0686" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "2005" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "6294" "paginaFinal" => "6304" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Proteasome inhibitors trigger NOXA-mediated apoptosis in melanoma and myeloma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-05-0676" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "2005" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "6282" "paginaFinal" => "6293" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of proteasome inhibitors on proliferation and apoptosis of human cutaneous melanoma-derived cell lines" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2007.08390.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2008" "volumen" => "158" "paginaInicial" => "496" "paginaFinal" => "504" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A phase II study of bortezomib in the treatment of metastatic malignant melanoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cncr.21108" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "2005" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "2584" "paginaFinal" => "2589" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A phase I trial of bortezomib with temozolomide in patients with advanced melanoma: toxicities, antitumor effects, and modulation of therapeutic targets" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-09-2087" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Cancer Res" "fecha" => "2010" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "348" "paginaFinal" => "357" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of constitutively activated nuclear factor-kappa B radiosensitizes human melanoma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Mol Cancer Ther" "fecha" => "2004" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "985" "paginaFinal" => "992" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Combined effect of proteasome and calpain inhibition on cisplatin-resistant human melanoma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-05-2614" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "2006" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "7598" "paginaFinal" => "7605" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunosensitization of tumour cells to dendritic cell-activated immune responses with the proteasome inhibitor bortezomib (PS-341, Velcade)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Immunol" "fecha" => "2006" "volumen" => "176" "paginaInicial" => "4757" "paginaFinal" => "4765" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The proteasome inhibitor bortezomib augments anti-proliferative effects of mistletoe lectin-I and the PPAR-gamma agonist rosiglitazone in human melanoma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Anticancer Res" "fecha" => "2007" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "207" "paginaFinal" => "213" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Bortezomib pre-treatment prolongs interferon-alpha-induced STAT1 phosphorylation in melanoma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00262-009-0710-y" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer Immunol Immunother" "fecha" => "2009" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "2031" "paginaFinal" => "2037" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "NF-kappaB inhibition through proteasome inhibition or IKKbeta blockade increases the susceptibility of melanoma cells to cytostatic treatment through distinct pathways" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Invest Dermatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "1073" "paginaFinal" => "1086" ] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The proteasome inhibitor bortezomib sensitizes melanoma cells toward adoptive CTL attack" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-09-3175" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Cancer Res" "fecha" => "2010" "volumen" => "70" "paginaInicial" => "1825" "paginaFinal" => "1834" "link" => array:1 [ …1] "itemHostRev" => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Evodiamine-induced human melanoma A375-S2 cell death was mediated by PI3K/Akt/caspase and Fas-L/NF-kappaB signaling pathways and augmented by ubiquitin-proteasome inhibition" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.tiv.2009.11.019" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Toxicol In Vitro" "fecha" => "2010" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "898" "paginaFinal" => "904" "link" => array:1 [ …1] …1 ] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of activated receptor tyrosine kinases by Sunitinib induces growth arrest and sensitises melanoma cells to Bortezomib by blocking Akt pathway" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ijc.26096" "Revista" => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Building on bortezomib: second-generation proteasome inhibitors as anti-cancer therapy" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.drudis.2010.01.008" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Histone deacetylase inhibitors in cancer therapy" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2009.22.1291" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regulation of apoptosis-associated genes by histone deacetylase inhibitors: implications in cancer therapy" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/CAD.0b013e32833dad91" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Modulation of pro- and anti-apoptotic factors in human melanoma cells exposed to histone deacetylase inhibitors" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1023/B:APPT.0000038036.31271.50" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A novel histone deacetylase inhibitor, CG0006, induces cell death through both extrinsic and intrinsic apoptotic pathways" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/CAD.0b013e3283300a0f" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Preparation and evaluation of tributyrin emulsion as a potent anti-cancer agent against melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/10717544.2010.522610" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Systemic cell-cycle suppression by apicidin, a histone deacetylase inhibitor, in MDA-MB-435 cells" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Epigenetic modifiers as anticancer drugs: effectiveness of valproic acid in neural crest-derived tumor cells" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Vorinostat, a histone deacetylase inhibitor, enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1535-7163.MCT-06-0022" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Combined treatment with Ad-hTRAIL and DTIC or SAHA is associated with increased mitochondrial-mediated apoptosis in human melanoma cell lines" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jgm.1036" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Antitumor effect of the histone deacetylase inhibitor LAQ824 in combination with 13-cis-retinoic acid in human malignant melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1535-7163.MCT-06-0125" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Enhanced antitumor activity induced by adoptive T-cell transfer and adjunctive use of the histone deacetylase inhibitor LAQ824" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-09-1456" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-melanoma effects of vorinostat in combination with polyphenolic antioxidant (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG)" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s11095-010-0054-5" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Multicenter phase II trial of the histone deacetylase inhibitor pyridylmethyl-N-{4-[(2-aminophenyl)-carbamoyl]-benzyl}-carbamate in pretreated metastatic melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/CMR.0b013e328307c248" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Potentiation of a topoisomerase I inhibitor, karenitecin, by the histone deacetylase inhibitor valproic acid in melanoma: translational and phase I/II clinical trial" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-08-1931" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phase I trial of vorinostat and doxorubicin in solid tumours: histone deacetylase 2 expression as a predictive marker" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6605293" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A phase I-II study of the histone deacetylase inhibitor valproic acid plus chemoimmunotherapy in patients with advanced melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjc.6604817" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular therapy for melanoma. Useful and not useful targets" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0120489" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Transcriptional control of melanoma metastasis: the importance of the tumor microenvironment" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.semcancer.2010.12.007" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Integrin signaling in malignant melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10555-005-1572-1" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Angiogenesis and progression in human melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1155/2010/185687" "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of N-cadherin, MCAM and beta3 integrin in melanoma progression, proliferation, migration and invasion" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 101 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "102" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A randomized phase 2 study of etaracizumab, a monoclonal antibody against integrin alpha(v)beta(3),+- dacarbazine in patients with stage IV metastatic melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/cncr.24821" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 102 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "103" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prospective multicenter phase II trial of systemic ADH-1 in combination with melphalan via isolated limb infusion in patients with advanced extremity melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2010.32.1224" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 103 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "104" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Angiogenesis in cutaneous malignant melanoma and potential therapeutic strategies" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1586/era.09.135" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 104 => array:3 [ "identificador" => "bib0525" "etiqueta" => "105" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BEAM: a randomized phase II study evaluating the activity of bevacizumab in combination with carboplatin plus paclitaxel in patients with previously untrated advanced melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ …4] ] ] ] ] ] 105 => array:3 [ "identificador" => "bib0530" "etiqueta" => "106" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Axitinib (AG-013736)" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/978-3-642-01222-8_3" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 106 => array:3 [ "identificador" => "bib0535" "etiqueta" => "107" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ipilimumab: unleashing the power of the immune system through CTLA-4 blockade" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1053/j.seminoncol.2010.09.004" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 107 => array:3 [ "identificador" => "bib0540" "etiqueta" => "108" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-09-1624" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 108 => array:3 [ "identificador" => "bib0545" "etiqueta" => "109" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1003466" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 109 => array:3 [ "identificador" => "bib0550" "etiqueta" => "110" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Advanced malignant melanoma: immunologic and multimodal therapeutic strategies" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ …5] ] ] ] ] ] 110 => array:3 [ "identificador" => "bib0555" "etiqueta" => "111" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Expression of somatostatin receptors in human melanoma cell lines: effect of two different somatostatin analogues, octreotide and SOM230, on cell proliferation" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] 111 => array:3 [ "identificador" => "bib0560" "etiqueta" => "112" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Melanoma genetics and therapeutic approaches in the 21st century: moving from the benchside to the bedside" "autores" => array:1 [ …1] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/jid.2008.226" "Revista" => array:6 [ …6] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S000173101100514X/v1_201304241417/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "6158" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisiones" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S000173101100514X/v1_201304241417/es/main.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S000173101100514X?idApp=UINPBA000044"]

Estadísticas

Revisión

Nuevas dianas terapéuticas en el melanoma

New Therapeutic Targets in Melanoma

R.M. Martía,

Autor para correspondencia

marti@medicina.udl.cat

Autor para correspondencia.

, A. Sorollab,c, A. Yeramianb,c

a Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Universitat de Lleida, IRBLLEIDA, Lleida, España

b Servicio de Anatomía Patológica y Genética Molecular, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Universitat de Lleida, IRBLLEIDA, Lleida, España

c Laboratorio de Investigación, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Universitat de Lleida, IRBLLEIDA, Lleida, España

Leído

15980

Veces
se ha leído el artículo

5021

Total PDF

10959

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:24 [
  "pii" => "S000173101100514X"
  "issn" => "00017310"
  "doi" => "10.1016/j.ad.2011.08.009"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2012-09-01"
  "aid" => "521"
  "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46; and AEDV"
  "copyrightAnyo" => "2011"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "ssu"
  "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:579-90"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 8568
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 2
      "HTML" => 5895
      "PDF" => 2671
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:19 [
      "pii" => "S1578219012002168"
      "issn" => "15782190"
      "doi" => "10.1016/j.adengl.2012.08.005"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2012-09-01"
      "aid" => "521"
      "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46; and AEDV"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 0
      "subdocumento" => "ssu"
      "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:579-90"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => true
        "ES2" => true
        "LATM" => true
      ]
      "gratuito" => true
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 4080
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 49
          "HTML" => 3299
          "PDF" => 732
        ]
      ]
      "en" => array:13 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Review</span>"
        "titulo" => "New Therapeutic Targets in Melanoma"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "579"
            "paginaFinal" => "590"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Nuevas dianas terap&#233;uticas en el melanoma"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:7 [
            "identificador" => "fig0005"
            "etiqueta" => "Figure 1"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr1.jpeg"
                "Alto" => 3060
                "Ancho" => 3351
                "Tamanyo" => 467780
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Simplified diagram of the some of the main intracellular pathways implicated in enhancing melanoma cell proliferation &#40;stimulation of the cell cycle&#41; and survival &#40;stimulation of antiapoptic mechanisms and suppression of the proapoptotic mechanisms&#41;&#46; Many melanomas have constitutive activation of growth factor receptors with tyrosine-kinase activity &#40;TKR&#41; &#40;for example&#44; c-kit&#44; PDGFR-&#945;&#44; and&#47;or EGFR&#41;&#44; whether through amplifications or mutations of the genes that encode them&#46; Likewise&#44; they show activation of the signaling pathways of the mitogen-activated protein &#40;MAP&#41; kinases &#40;RAS&#47;RAF&#47;MEK&#47;ERK&#41;&#44; due essentially to <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> and <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutations&#46; Often the phosphatidyl-inositol 3 kinase &#40;PI3K&#41; &#40;PI3K&#47;AKT&#41; pathway is also activated indirectly as a result of <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> mutations and <span class="elsevierStyleItalic">AKT</span> amplification&#44; and is especially favored by the loss of the inhibitory role of PTEN&#44; resulting from mutations&#44; deletions&#44; or silencing of the tumor suppressor gene <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>&#46; In addition&#44; deletions&#44; silencing&#44; and mutations of <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> are implicated in activation of the cell cycle&#46; These genetic aberrations lead to defects in the 2 proteins encoded by this gene &#40;p16 and p14&#41;&#44; as well as in CDK4 and CCND1 &#40;cyclin D1&#41; amplifications&#46; This all has a deleterious impact on the activity of the proapoptotic protein p53 &#40;which may also be mutated in some cases&#41; and overexpression of antiapoptotic proteins of the Bcl-2 family&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "R&#46;M&#46; Mart&#237;, A&#46; Sorolla, A&#46; Yeramian"
            "autores" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "R&#46;M&#46;"
                "apellidos" => "Mart&#237;"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "A&#46;"
                "apellidos" => "Sorolla"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "A&#46;"
                "apellidos" => "Yeramian"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S000173101100514X"
          "doi" => "10.1016/j.ad.2011.08.009"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S000173101100514X?idApp=UINPBA000044"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219012002168?idApp=UINPBA000044"
      "url" => "/15782190/0000010300000007/v1_201304241318/S1578219012002168/v1_201304241318/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S0001731012000646"
    "issn" => "00017310"
    "doi" => "10.1016/j.ad.2012.01.007"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2012-09-01"
    "aid" => "565"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46; and AEDV"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "ssu"
    "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:591-4"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2815
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 42
        "HTML" => 2006
        "PDF" => 767
      ]
    ]
    "en" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Controversias en Dermatolog&#237;a</span>"
      "titulo" => "Vitamin D&#58; Evidence and Controversies&#58; Comment on the Article by Gilaberte et al&#46;"
      "tienePdf" => "en"
      "tieneTextoCompleto" => "en"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "en"
        1 => "es"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "591"
          "paginaFinal" => "594"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "es" => array:1 [
          "titulo" => "Vitamina D&#58; Evidencia y Controversias&#58; comentarios sobre el art&#237;culo de Gilaberte et al&#46;"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "en" => true
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "William B&#46; Grant"
          "autores" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "William B&#46;"
              "apellidos" => "Grant"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S1578219012002521"
        "doi" => "10.1016/j.adengl.2012.01.016"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219012002521?idApp=UINPBA000044"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731012000646?idApp=UINPBA000044"
    "url" => "/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S0001731012000646/v1_201304241417/en/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S0001731011005114"
    "issn" => "00017310"
    "doi" => "10.1016/j.ad.2011.09.005"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2012-09-01"
    "aid" => "518"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46; and AEDV"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "ssu"
    "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2012;103:567-78"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 65151
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 3
        "HTML" => 53816
        "PDF" => 11332
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
      "titulo" => "Carcinoma epidermoide cut&#225;neo de alto riesgo"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "567"
          "paginaFinal" => "578"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "High-Risk Cutaneous Squamous Cell Carcinoma"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0040"
          "etiqueta" => "Figura 8"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr8.jpeg"
              "Alto" => 1267
              "Ancho" => 1583
              "Tamanyo" => 711819
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hematoxilina eosina 20&#215;&#46; CEC en el que microsc&#243;picamente se aprecian varios factores de alto riesgo como son una moderada-pobre diferenciaci&#243;n histol&#243;gica&#44; una invasi&#243;n en profundidad o Clark IV e invasi&#243;n perineural de una vaina nerviosa por el CEC&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "A&#46; Nu&#241;o-Gonz&#225;lez, F&#46;J&#46; Vicente-Mart&#237;n, F&#46; Pinedo-Moraleda, J&#46;L&#46; L&#243;pez-Estebaranz"
          "autores" => array:4 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "A&#46;"
              "apellidos" => "Nu&#241;o-Gonz&#225;lez"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "F&#46;J&#46;"
              "apellidos" => "Vicente-Mart&#237;n"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "F&#46;"
              "apellidos" => "Pinedo-Moraleda"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "J&#46;L&#46;"
              "apellidos" => "L&#243;pez-Estebaranz"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S1578219012002156"
        "doi" => "10.1016/j.adengl.2012.08.004"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => true
          "ES2" => true
          "LATM" => true
        ]
        "gratuito" => true
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219012002156?idApp=UINPBA000044"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731011005114?idApp=UINPBA000044"
    "url" => "/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S0001731011005114/v1_201304241417/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:20 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "Nuevas dianas terap&#233;uticas en el melanoma"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "579"
        "paginaFinal" => "590"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "R&#46;M&#46; Mart&#237;, A&#46; Sorolla, A&#46; Yeramian"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "R&#46;M&#46;"
            "apellidos" => "Mart&#237;"
            "email" => array:1 [
              0 => "marti&#64;medicina&#46;udl&#46;cat"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "A&#46;"
            "apellidos" => "Sorolla"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "A&#46;"
            "apellidos" => "Yeramian"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Dermatolog&#237;a&#44; Hospital Universitari Arnau de Vilanova&#44; Universitat de Lleida&#44; IRBLLEIDA&#44; Lleida&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Anatom&#237;a Patol&#243;gica y Gen&#233;tica Molecular&#44; Hospital Universitari Arnau de Vilanova&#44; Universitat de Lleida&#44; IRBLLEIDA&#44; Lleida&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Laboratorio de Investigaci&#243;n&#44; Hospital Universitari Arnau de Vilanova&#44; Universitat de Lleida&#44; IRBLLEIDA&#44; Lleida&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "New Therapeutic Targets in Melanoma"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 3062
            "Ancho" => 3354
            "Tamanyo" => 510629
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema simplificado de algunas de las principales v&#237;as intracelulares implicadas en favorecer la proliferaci&#243;n &#40;estimulaci&#243;n del ciclo celular&#41; y la supervivencia &#40;estimulaci&#243;n de los mecanismos antiapopt&#243;ticos y supresi&#243;n de los mecanismos propapopt&#243;ticos&#41; de las c&#233;lulas de melanoma&#46; Muchos melanomas poseen una activaci&#243;n constitutiva de receptores de factores de crecimiento con actividad tirosin-cinasa &#40;RTK&#41; &#40;pe&#44; c-Kit&#44; PDGFR-&#945; y&#47;o EGFR&#41;&#44; ya sea por amplificaciones o mutaciones de los genes que los codifican&#46; As&#237;mismo&#44; presentan activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de las MAP-cinasas &#40;prote&#237;n cinasas activadas por mit&#243;genos&#41; &#40;RAS&#47;RAF&#47;MEK&#47;ERK&#41;&#44; debida fundamentalmente a mutaciones de NRAS o de BRAF&#46; Con frecuencia&#44; poseen adem&#225;s activada la v&#237;a de las fosfatidil-inositol 3 cinasas &#40;PI3K&#41; &#40;PI3K&#47;AKT&#41;&#44; de forma secundaria a las mutaciones de NRAS&#44; por amplificaci&#243;n de AKT y&#44; especialmente favorecida por la p&#233;rdida del papel inhibidor de PTEN&#44; resultado de mutaciones&#44; deleciones o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN&#46; Por otro lado&#44; en la activaci&#243;n del ciclo celular&#44; contribuyen las deleciones&#44; silenciamientos y mutaciones de CDKN2A&#44; que repercuten en defectos de las 2 proteinas codificadas por este gen &#40;p16 y p14&#41;&#44; as&#237; como las amplificaciones de CDK4 y CCND1 &#40;ciclina D1&#41;&#46; Todo ello influye en el deterioro de la actividad de la prote&#237;na propapopt&#243;tica p53 &#40;que tambi&#233;n puede estar mutada en algunos casos&#41; y la sobreexpresi&#243;n de prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas de la familia de Bcl-2&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n&#46; Concepto de dianas terap&#233;uticas en el tratamiento del c&#225;ncer</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma cut&#225;neo&#44; una vez diseminado&#44; es una enfermedad altamente resistente a los tratamientos antineopl&#225;sicos convencionales&#46; Actualmente la dacarbazina &#40;DTIC&#41; sigue siendo el tratamiento est&#225;ndar para los enfermos con melanoma metast&#225;sico con una tasa de respuesta objetiva &#250;nicamente del 10-20&#37; y de respuesta completa menor al 5&#37;&#44; de solo 6-8 meses de duraci&#243;n&#46; Por ello&#44; actualmente se est&#225;n investigando intensamente nuevas estrategias terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Hasta hace relativamente poco tiempo&#44; parec&#237;a que todos los intentos de actuar sobre el melanoma diseminado con los nuevos tratamientos frente a dianas terap&#233;uticas que tanto han revolucionado otras &#225;reas de la oncolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> acababan en fracaso&#46; Sin embargo&#44; datos aparecidos muy recientemente en la literatura aportan una luz de esperanza a esta situaci&#243;n&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos frente a dianas terap&#233;uticas act&#250;an inhibiendo de forma selectiva a mol&#233;culas&#44; generalmente prote&#237;nas&#44; de cuya expresi&#243;n o sobreexpresi&#243;n depende de forma espec&#237;fica el crecimiento de la neoplasia problema&#46; As&#237;&#44; una de las caracter&#237;sticas principales del tratamiento antineopl&#225;sico mediante f&#225;rmacos contra dianas terap&#233;uticas ser&#237;a la especificidad&#44; tanto en la relaci&#243;n f&#225;rmaco-diana como diana-tumor&#46; La especificidad ofrecer&#237;a como ventaja el evitar la toxicidad de los tratamientos antineopl&#225;sicos convencionales que act&#250;an de forma inespec&#237;fica tanto sobre c&#233;lulas malignas como sobre c&#233;lulas normales&#46; Otra ventaja de la especificidad es la de discriminar entre grupos de pacientes aparentemente iguales&#46; Un ejemplo&#44; ya completamente incorporado a la pr&#225;ctica m&#233;dica habitual&#44; ser&#237;a la indicaci&#243;n de trastuzumab para el tratamiento del adenocarcinoma de mama &#250;nicamente cuando &#233;ste sobreexpresa la prote&#237;na HER-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Aunque esta especificidad tan manifiesta no siempre se logra y&#44; como dermat&#243;logos&#44; somos testimonio de muchos de los efectos secundarios de este nuevo grupo de sustancias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; lo cierto es que cada vez se dispone de terapias m&#225;s selectivas para cada tipo y subtipo de neoplasia&#44; constituyendo lo que se ha denominado tratamiento oncol&#243;gico &#171;a la carta&#187;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de posibles dianas terap&#233;uticas en el melanoma ha ido aumentando a medida que se ha ido conociendo mejor la biolog&#237;a de este tumor y que se han ido sintetizando diversos f&#225;rmacos contra alguna de las mol&#233;culas implicadas en favorecer su crecimiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;8</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas localizadas en las propias c&#233;lulas tumorales</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas encargadas de estimular la proliferaci&#243;n celular y&#47;o inhibir la apoptosis&#46; Clasificaci&#243;n molecular del melanoma</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchas de las mol&#233;culas pertenecientes a este grupo son factores de crecimiento&#44; receptores de los mismos o prote&#237;nas involucradas en las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular&#44; con efecto proproliferativo o antiapopt&#243;tico&#44; la mayor&#237;a producto de oncogenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Las c&#233;lulas de melanoma tienen fuertemente activadas estas v&#237;as &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; ya sea a trav&#233;s de mutaciones de genes que codifican prote&#237;nas implicadas en las mismas&#44; como a variaciones en los niveles de expresi&#243;n proteica&#46; Por ello&#44; poseen gran capacidad proliferativa y una resistencia natural a los mecanismos extr&#237;nsecos y&#47;o intr&#237;nsecos que inducen la muerte celular programada o apoptosis&#46; Algunos de los mecanismos responsables de la alteraci&#243;n de dichas redes de se&#241;alizaci&#243;n celular son los siguientes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> la activaci&#243;n constitutiva de receptores de factores de crecimiento &#40;c-Kit&#44; PDGFR-&#945;&#44; EGFR&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> la activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de las MAP-cinasas &#40;RAS&#47;RAF&#47;MEK&#47;ERK&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> la activaci&#243;n constitutiva de la v&#237;a AKT &#40;PI3K&#47;AKT&#41;&#44; favorecida entre otros mecanismos por mutaciones&#44; deleciones o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN&#59; <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> las alteraciones de la red de control del ciclo celular &#40;deleci&#243;n&#44; silenciamiento o mutaci&#243;n de CDKN2A&#44; amplificaci&#243;n de CDK4 o de CCND1&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">5&#41;</span> el deterioro de la actividad transcripcional de la prote&#237;na propapopt&#243;tica p53&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">6&#41;</span> la sobreexpresi&#243;n de prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas de la familia de Bcl-2&#44; resultado de las aberraciones en varias de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular mencionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a>&#46; Cualquiera de las prote&#237;nas situadas en puntos estrat&#233;gicos de estas v&#237;as podr&#237;a resultar <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> una buena diana molecular para el tratamiento del melanoma diseminado&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un concepto importante que ha cambiado la estrategia con la que abordar el tratamiento del melanoma metast&#225;sico ha sido el comprobar que el melanoma es un tumor gen&#233;ticamente heterog&#233;neo&#44; de modo que las alteraciones anteriormente mencionadas var&#237;an de unos subgrupos de melanoma a otros&#46; Aunque datos anteriores ya apuntaban en esta direcci&#243;n&#44; los primeros trabajos extraordinariamente relevantes en este sentido fueron los publicados en 2005 y 2006 por Curtin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Dichos autores dividieron a los melanomas cut&#225;neos y mucosos en los siguientes 4 grupos relacionados con distintos patrones de exposici&#243;n solar y diferente localizaci&#243;n anat&#243;mica<span class="elsevierStyleItalic">&#58; 1&#41;</span> melanomas sobre piel sin da&#241;o solar cr&#243;nico &#40;o melanoma relacionado con la exposici&#243;n solar intermitente&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> melanomas sobre piel con da&#241;o solar cr&#243;nico &#40;que corresponder&#237;an fundamentalmente al melanoma sobre lentigo maligno&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> melanomas acrales&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> melanomas de mucosas&#46; Hallaron que&#44; mientras el 81&#37; de los melanomas en piel sin da&#241;o solar cr&#243;nico ten&#237;a mutaciones de BRAF o de NRAS &#40;que eran mutuamente excluyentes&#41;&#44; la mayor&#237;a de los melanomas de los otros tres grupos&#44; los tres con un patr&#243;n histol&#243;gico lentiginoso&#44; no presentaban mutaciones de estos genes&#44; pero s&#237; amplificaciones de los genes CDK4 y CCND1 &#40;ciclina D1&#41; y&#47;o aberraciones gen&#233;ticas de c-Kit que inclu&#237;an mutaciones y amplificaciones&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos se han ido ampliando con posterioridad&#44; tanto respecto a los tipos de mutaciones o alteraciones que con mayor frecuencia se detectan en los genes mencionados&#44; como en la medida en que pueden combinarse entre s&#237; o con otros trastornos moleculares &#40;p&#46; ej&#46; p&#233;rdida de PTEN&#44; amplificaci&#243;n de AKT&#44; etc&#46;&#41; conformando distintos subgrupos de melanoma&#46; De este modo&#44; la terapia mediante f&#225;rmacos frente a dianas selectivas en el melanoma deber&#237;a tener en cuenta esta variabilidad y realizarse de forma personalizada&#44; seg&#250;n el perfil gen&#233;tico y de expresi&#243;n de cada subgrupo de tumores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;11&#44;14&#44;15</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Terapia antisentido frente a Bcl-2&#46; Otras mol&#233;culas implicadas en la apoptosis como posibles dianas terap&#233;uticas en el melanoma</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta es una de las primeras estrategias frente a dianas terap&#233;uticas que se han ensayado para el tratamiento del melanoma metast&#225;sico&#46; Bcl-2 es una prote&#237;na antiapopt&#243;tica que est&#225; sobreexpresada en muchas neoplasias&#44; concretamente en el 80&#37; de los melanomas&#44; favoreciendo la supervivencia celular&#46; Como terapia antisentido contra Bcl-2 se emplea un f&#225;rmaco&#44; denominado oblimersen&#46; El primer ensayo cl&#237;nico fase I-II en el que se combin&#243; oblimersen y DTIC obtuvo unos resultados aceptables que animaron a dise&#241;ar un segundo ensayo fase III randomizado con un grupo de pacientes que solo recib&#237;a DTIC y un grupo que recib&#237;a DTIC m&#225;s oblimersen&#46; Se incluyeron 771 pacientes&#46; En comparaci&#243;n al grupo que &#250;nicamente recib&#237;a DTIC&#44; en el grupo que recib&#237;a DTIC m&#225;s oblimersen se observ&#243; una mayor tasa de respuestas objetivas &#40;13&#44;5 vs 7&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41; y un aumento del tiempo libre de enfermedad &#40;mediana&#58; 2&#44;6 meses vs 1&#44;6 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; pero solo una tendencia a un aumento de la supervivencia global &#40;mediana&#58; 9&#44;0 meses vs 7&#44;8 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;077&#41;&#46; Aunque un an&#225;lisis retrospectivo indic&#243; que en el subgrupo de pacientes sin elevaci&#243;n de la LDH s&#233;rica se obtuvo un beneficio respecto a la supervivencia global &#40;mediana&#58; 11&#44;4 vs 9&#44;7 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; este dato no ha podido ser comprobado en ensayos posteriores&#46; Se ha intentado combinar oblimersen con otros citost&#225;ticos&#44; como paclitaxel y temozolamida&#44; sin conseguir mejorar estos resultados&#44; por lo que de momento se ha abandonado esta v&#237;a como posible tratamiento del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17</span></a>&#46; Actualmente se est&#225;n ensayando tratamientos contra otras prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas como ABT-737 y ABT-263 &#40;mim&#233;ticos de BH3&#41; e YM155 &#40;inhibidor de survivina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de BRAF</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RAF es una familia de prote&#237;nas &#40;ARAF&#44; BRAF y CRAF&#41; que intervienen en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n intracelular de las MAP cinasas regulando la proliferaci&#243;n&#44; la diferenciaci&#243;n y la supervivencia celular&#46; BRAF est&#225; mutado en el 30-70&#37; de los melanomas&#44; especialmente&#44; como ya se ha comentado&#44; en aquellos sobre piel sin da&#241;o solar cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#44; que constituyen el grupo m&#225;s frecuente de melanoma&#46; En m&#225;s del 90&#37; de los casos la mutaci&#243;n del gen BRAF es siempre la misma&#44; una mutaci&#243;n puntual del ex&#243;n 15 &#40;cambio de timina por adenina&#41;&#44; que causa la sustituci&#243;n de &#225;cido glut&#225;mico por valina en la posici&#243;n 600 de la prote&#237;na BRAF &#40;mutaci&#243;n V600E&#41;&#46; Por otro lado&#44; el 15-30&#37; de los melanomas presenta mutaciones de NRAS&#44; que al codificar una prote&#237;na situada al inicio de v&#237;a de las MAP cinasas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; act&#250;an tambi&#233;n como activadoras de BRAF&#46; Curiosamente&#44; se han detectado mutaciones de BRAF en el 20&#37; y de NRAS el 80&#37; de los nevus melanoc&#237;ticos comunes adquiridos y cong&#233;nitos&#44; de significado biol&#243;gico a&#250;n incierto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Todo ello ha llevado a pensar que BRAF es una prote&#237;na muy importante para la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas de origen melanoc&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha intentado relacionar la presencia de mutaciones de BRAF y NRAS con diversas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas de los melanomas portadores de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#46; Aunque a&#250;n se precisan m&#225;s trabajos en este sentido&#44; a modo de resumen&#44; los melanomas con mutaciones de BRAF suelen ser lesiones m&#225;s pigmentadas&#44; localizadas en el tronco o las extremidades de adultos de edad media &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 a&#241;os&#41;&#44; con historia de exposici&#243;n solar en la infancia&#44; escasas ef&#233;lides y sin queratosis act&#237;nicas&#46; Desde el punto de vista histol&#243;gico&#44; asientan sobre piel con poca elastosis act&#237;nica&#44; se asocian con mayor frecuencia a la variante de melanoma de extensi&#243;n superficial&#44; las c&#233;lulas neopl&#225;sicas tienden a invadir los estratos altos de la epidermis formando nidos intraepid&#233;rmicos &#40;patr&#243;n de crecimiento pagetoide&#41;&#44; la epidermis afecta suele estar engrosada y bien delimitada respecto a la piel circundante&#44; las c&#233;lulas suelen ser redondeadas&#44; grandes y claramente pigmentadas&#44; el Breslow suele ser menor y la tasa de mitosis m&#225;s baja&#46; En su comportamiento cl&#237;nico&#44; tienden a metastizar m&#225;s en los ganglios linf&#225;ticos regionales y poseer mejor supervivencia&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sorafenib</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer f&#225;rmaco empleado cl&#237;nicamente para inhibir BRAF ha sido BAY43-9006&#44; llamado tambi&#233;n sorafenib&#46; Sorafenib fue dise&#241;ado para inhibir la actividad tirosin-cinasa de CRAF&#44; pero pronto se vio que tambi&#233;n inhib&#237;a a BRAF&#44; tanto a la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">wild-type</span> &#40;normal o &#171;salvaje&#187;&#41; como a la prote&#237;na mutada &#40;mutaci&#243;n V600E y otras&#41;&#46; Posteriormente&#44; se ha visto que sorafenib es en realidad un inhibidor multicinasa&#44; capaz de inhibir a otras muchas mol&#233;culas como VEGFR2 y -3&#44; PDGFR-&#946;&#44; p38 MAPK&#44; FLT3&#44; c-Kit y RET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; En principio&#44; esta cualidad de sorafenib no tendr&#237;a porque ser un hecho negativo&#44; ya que las c&#233;lulas de melanoma poseen varios receptores tirosin-cinasa activados e&#44; incluso&#44; el efecto sobre VEGFR2 y -3 podr&#237;a tener una acci&#243;n antiangiog&#233;nica&#46; Sin embargo&#44; a pesar de que los experimentos precl&#237;nicos&#44; tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como en modelos animales&#44; parec&#237;an ser alentadores&#44; los resultados de los ensayos cl&#237;nicos&#44; que se comentan a continuaci&#243;n&#44; no han confirmado la eficacia de sorafenib para el tratamiento del melanoma diseminado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primer ensayo cl&#237;nico fase II&#44; que inclu&#237;a 39 pacientes&#44; utilizando &#250;nicamente sorafenib&#44; se consiguieron una respuesta completa y 7 respuestas menores&#46; En un segundo ensayo fase I&#47;II&#44; sobre 35 pacientes&#44; al a&#241;adir carboplatino y paclitaxel&#44; el n&#250;mero de respuestas parciales aument&#243; a 11&#44; adem&#225;s de obtenerse 19 respuestas menores&#46; Posteriormente se realiz&#243; un ensayo fase II con dos brazos &#40;sorafenib &#43; dacarbazina vs placebo &#43; dacarbacina&#41; en el que se observ&#243; un aumento del intervalo libre de enfermedad en el grupo que recib&#237;a sorafenib&#44; pero sin mejora en la supervivencia global&#46; Posteriormente se han dise&#241;ado otros ensayos fase III&#44; combinando sorafenib con otros citost&#225;ticos &#40;temozolamida&#44; carboplatino&#44; placlitaxel&#41; sin conseguir mejorar los resultados&#46; En los ensayos cl&#237;nicos mencionados&#44; la respuesta no se pudo correlacionar con la presencia de la mutaci&#243;n V600E de BRAF&#46; Se piensa que quiz&#225; la diana cl&#237;nica de sorafenib sea en realidad m&#225;s VEGFR2 o PDGFR-&#946; que BRAF y&#44; de hecho&#44; actualmente unas de sus principales indicaciones son el tratamiento del carcinoma de c&#233;lulas renales y el del carcinoma hepatocelular inoperable donde la angiog&#233;nesis tiene un papel m&#225;s relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a>&#46; Algunos estudios precl&#237;nicos sugieren que sorafenib ser&#237;a m&#225;s efectivo en un grupo peque&#241;o de melanomas portadores de mutaciones de BRAF distintas a la V600E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores selectivos de BRAF&#58; PLX4032 y otras mol&#233;culas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Despu&#233;s del fracaso de sorafenib en el melanoma&#44; se han sintetizado inhibidores m&#225;s espec&#237;ficos de BRAF y&#44; en concreto de la prote&#237;na con la mutaci&#243;n V600E&#46; El primero de los inhibidores espec&#237;ficos de BRAF-V600E que ha llegado a ensayos cl&#237;nicos es PLX4032&#44; un f&#225;rmaco de bajo peso molecular&#44; de administraci&#243;n oral&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primer ensayo cl&#237;nico recientemente publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> se incluyeron 87 pacientes&#46; Este ensayo se desarroll&#243; en dos fases&#46; En una primera fase I&#44; se reclutaron 55 pacientes&#44; 49 pacientes con melanoma metast&#225;sico &#40;con y sin mutaciones de BRAF&#41; y 6 pacientes con otras neoplasias que suelen presentar mutaciones de BRAF &#40;tres de ellos con carcinoma papilar de tiroides con la mutaci&#243;n BRAF&#47;V600E&#41;&#46; En una extensi&#243;n fase II del ensayo&#44; se reclutaron 32 pacientes&#44; todos con melanomas portadores de la mutaci&#243;n V600E de BRAF que recibieron la dosis de PLX4032 establecida como id&#243;nea en la primera fase&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los 55 pacientes de la primera fase que recibieron una dosis de PLX4032<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; se encontraban 16 enfermos con melanoma metast&#225;sico con la mutaci&#243;n V600E de BRAF&#46; En estos pacientes la tasa de respuesta global fue del 69&#37;&#44; incluyendo una respuesta completa&#46; No se observaron respuestas en ninguno de los pacientes con melanoma metast&#225;sico sin mutaci&#243;n V600E de BRAF que&#44; sin embargo&#44; hab&#237;an recibido una dosis de PLX4032<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; En los tres pacientes con carcinoma papilar de tiroides se obtuvieron respuestas objetivas&#59; uno de ellos mantuvo un intervalo libre de enfermedad de 12 meses y los otros dos&#44; enfermedad estable durante 11 y 13 meses&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La totalidad de los 32 pacientes incluidos en la fase de extensi&#243;n presentaban melanoma metast&#225;sico con mutaci&#243;n BRAF&#47;V600E y recibieron una dosis de PLX4032 de 960<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Se observ&#243; respuesta objetiva en el 81&#37; de los pacientes &#40;26&#47;32&#41;&#44; con dos respuestas completas y 24 respuestas parciales&#46; Tal como ya se hab&#237;a observado en la primera fase&#44; se produjeron respuestas en pacientes con met&#225;stasis viscerales en localizaciones habitualmente resistentes al tratamiento &#40;como hep&#225;ticas&#44; intestinales y &#243;seas&#41;&#44; con concentraci&#243;n s&#233;rica de LDH elevada o que no hab&#237;an respondido a otras terapias&#46; La mediana de duraci&#243;n del per&#237;odo libre de enfermedad fue de 7 meses&#46; De los efectos secundarios&#44; el m&#225;s llamativo&#44; especialmente desde el punto de vista dermatol&#243;gico&#44; fue la aparici&#243;n de carcinomas escamosos cut&#225;neos bien diferenciados&#47;queratoacantomas en el 32&#37; de los pacientes&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto&#44; nunca se han publicado resultados tan buenos en el tratamiento del melanoma metast&#225;sico&#46; Sin embargo&#44; dado que el tiempo de seguimiento no es suficiente&#44; a&#250;n no se conoce el impacto que estas respuestas tan llamativas puedan tener en la supervivencia global&#46; De hecho&#44; a pesar de haber conseguido una buena respuesta&#44; las reca&#237;das aparecen precozmente&#44; por lo general en un per&#237;odo de 8-12 meses despu&#233;s del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Estos datos sugieren que la resistencia a PLX4032 se desarrolla con facilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Los primeros estudios sobre los mecanismos de resistencia a PLX4032 apuntan a que &#233;sta se debe a la reactivaci&#243;n de la v&#237;a de las MAP cinasas&#44; no por aparici&#243;n de nuevas mutaciones de BRAF&#44; sino por el desarrollo de mutaciones de NRAS&#44; activaci&#243;n de PDGFR&#946; o sobreexpresi&#243;n de COT&#47;TPL2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;29&#44;30</span></a>&#46; Para evitar la aparici&#243;n de resistencias se ha propuesto utilizar PLX4032 en combinaci&#243;n con f&#225;rmacos inhibidores de otras dianas&#44; como otra mol&#233;cula de la v&#237;a de las MAP cinasas&#44; por ejemplo MEK&#44; o la mencionada COT &#40;ver apartado&#58; Tratamientos combinados&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de inhibir de forma espec&#237;fica la mutaci&#243;n V600E de BRAF ha conducido adem&#225;s a ampliar nuestro conocimiento sobre las interacciones entre BRAF&#44; CRAF y la activaci&#243;n de las v&#237;a de las MAP cinasas&#46; Se ha comprobado que en los melanomas que no poseen la mutaci&#243;n V600E de BRAF &#40;por ejemplo&#44; melanomas con mutaci&#243;n de NRAS&#44; pero con BRAF normal o <span class="elsevierStyleItalic">wild-type</span>&#41;&#44; la inhibici&#243;n espec&#237;fica de BRAF induce la formaci&#243;n de d&#237;meros BRAF&#47;CRAF que&#44; parad&#243;jicamente&#44; acaban teniendo un efecto activador sobre la v&#237;a de las MAP cinasas&#44; y&#44; por tanto&#44; sobre el crecimiento celular&#46; Por ello&#44; es muy importante seleccionar para el tratamiento con estos inhibidores espec&#237;ficos solo a aquellos pacientes con melanomas portadores de la mutaci&#243;n V600E<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;35</span></a>&#46; Por otro lado&#44; este mecanismo podr&#237;a explicar uno de los efectos secundarios del tratamiento con PLX4032&#44; como es la aparici&#243;n de carcinomas escamosos cut&#225;neos&#47;queratoacantomas al inducir la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas epiteliales cut&#225;neas normales que&#44; l&#243;gicamente&#44; no poseen de mutaciones de BRAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros inhibidores espec&#237;ficos de BRAF&#44; algunos de los cuales est&#225;n ya siendo evaluados en ensayos cl&#237;nicos&#44; son GSK2118436 &#40;que inhibe selectivamente la actividad tirosin-cinasa de las prote&#237;nas RAF&#44; con mayor potencia respecto a BRAF que a CRAF&#41;&#44; RAF-265 &#40;que inhibe intensamente todas las isoformas de RAF&#44; ARAF&#44; BRAF y CRAF&#44; incluyendo la mutaci&#243;n V600E de BRAF&#44; adem&#225;s de VEGFR-2&#44; c-Kit&#44; y PDGFR&#946;&#41; y XL281 &#40;que act&#250;a tambi&#233;n sobre las diferentes RAF cinasas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de c-Kit&#46; Imatinib &#40;STI-571&#41; y otros inhibidores de la actividad tirosin-cinasa de c-Kit</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de que c-Kit fuera una diana terap&#233;utica en el melanoma ya hace tiempo que se baraja&#46; De hecho&#44; c-Kit es una prote&#237;na que act&#250;a como un receptor de factor de crecimiento fundamental de los melanocitos epid&#233;rmicos y posee un papel primordial en la diferenciaci&#243;n y migraci&#243;n de las c&#233;lulas melanoc&#237;ticas durante el desarrollo embrionario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En concordancia&#44; muchos melanomas expresan c-Kit&#46; Sin embargo&#44; algunos datos cl&#237;nicos y experimentales apuntaban en contra de esta hip&#243;tesis hasta hace pocos a&#241;os&#46; Por un lado&#44; se hab&#237;a demostrado que la expresi&#243;n de c-Kit disminu&#237;a con la progresi&#243;n tumoral de muchos melanomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a> y que&#44; en algunas l&#237;neas celulares&#44; la p&#233;rdida de este factor de crecimiento se relacionaba parad&#243;jicamente con un aumento de la capacidad metastatizante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los primeros ensayos cl&#237;nicos realizados en pacientes con melanoma metast&#225;sico&#44; empleando f&#225;rmacos inhibidores de c-Kit&#44; como imatinib &#40;STI571&#41;&#44; obtuvieron resultados muy desalentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que exist&#237;an evidencias experimentales y cl&#237;nicas previas de respuestas aisladas a imatinib y de mutaciones muy ocasionales en el ex&#243;n 11 de c-Kit en algunas c&#233;lulas de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#8211;48</span></a>&#44; no fue hasta el trabajo publicado por Curtin et al&#46; en 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> cuando se estableci&#243; que un 39&#44; 36 y 28&#37; de determinados tipos de melanoma&#44; de por s&#237; poco frecuentes &#40;melanoma de mucosas&#44; melanoma acral y melanoma sobre piel con da&#241;o act&#237;nico cr&#243;nico&#44; respectivamente&#41;&#44; se encontraban aberraciones gen&#233;ticas de c-Kit que convert&#237;an a la prote&#237;na codificada por este gen en una posible diana para su tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Dichas alteraciones no se han hallado en el melanoma uveal&#46; La baja representaci&#243;n de estos tipos de melanoma en las series de melanoma metast&#225;sico&#44; explicar&#237;an la falta de respuesta observada en los ensayos cl&#237;nicos anteriormente referidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En un ensayo cl&#237;nico&#44; dise&#241;ado antes de conocer estos datos&#44; pero publicado en el 2008&#44; el &#250;nico paciente que hab&#237;a respondido a imatinib era portador de un melanoma lentiginoso acral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones gen&#233;ticas de c-Kit incluyen mutaciones y amplificaciones de este gen&#46; Este dato es importante porque no necesariamente los dos tipos de alteraciones tienen porqu&#233; tener el mismo significado biol&#243;gico&#46; Del 39-28&#37; global de aberraciones gen&#233;ticas de c-Kit&#44; solo un 15-38&#37;&#44; un 8-23&#37; y un 0-17&#37; &#40;de los melanomas mucosos&#44; acrales y sobre piel con da&#241;o act&#237;nico cr&#243;nico&#44; respectivamente&#41; corresponden a mutaciones&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones&#44; tal como ocurre en los GIST &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Gastrointestinal Stromal Tumors</span>&#41;&#44; neoplasias en las que son t&#237;picas las mutaciones de c-Kit&#44; est&#225;n localizadas en el ex&#243;n 11&#46; Sin embargo&#44; existe una proporci&#243;n mayor que en los GIST de mutaciones localizadas en los exones 13&#44; 17 y 18&#44; que precisamente corresponden a mutaciones asociadas a resistencia a imatinib&#46; Por otro lado&#44; en el melanoma se ha descrito la coexistencia de mutaciones y amplificaciones de c-Kit&#44; algo no habitual en los GIST&#46; Los estudios realizados hasta el momento parecen indicar que no siempre existe una relaci&#243;n entre la positividad o negatividad inmunohistoqu&#237;mica para c-Kit y la presencia o ausencia de aberraciones gen&#233;ticas&#46; Por tanto&#44; los estudios moleculares parecen imprescindibles para establecer la existencia de alteraciones de este gen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;51&#8211;54</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de imatinib&#44; existen ya en el mercado distintos f&#225;rmacos capaces de inhibir la actividad tirosin-cinasa de c-Kit como sunitinib&#44; dasatinib y nilotinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La capacidad de estos f&#225;rmacos para inducir la regresi&#243;n de melanomas portadores de mutaciones activadoras de c-Kit se ha demostrado en varios casos cl&#237;nicos publicados de forma aislada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;55&#8211;58</span></a> y en series cortas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Actualmente se est&#225;n llevando a cabo varios ensayos fase II con distintos f&#225;rmacos capaces de inhibir c-Kit en pacientes afectos de melanoma diseminado portador de aberraciones del gen&#46; Estos ensayos permitir&#225;n evaluar entre otros los aspectos siguientes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> si la distinta sensibilidad o resistencia de las diferentes mutaciones de c-Kit frente a los distintos f&#225;rmacos inhibidores de c-Kit tiene una traducci&#243;n cl&#237;nica relevante&#44; de forma que se tenga que adaptar el f&#225;rmaco a emplear al tipo de mutaci&#243;n que se halle en cada caso<span class="elsevierStyleItalic">&#59; 2&#41;</span> qu&#233; inhibidores act&#250;an de forma eficaz sobre las met&#225;stasis del sistema nervioso central&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> si existen variaciones en la respuesta cl&#237;nica dependiendo de que el melanoma posea una mutaci&#243;n activadora de c-Kit&#44; &#250;nicamente amplificaciones&#44; o la combinaci&#243;n de mutaci&#243;n activadora junto a amplificaci&#243;n &#40;a este respecto&#44; en un estudio realizado con imatinib&#44; se obtuvo una tasa de respuesta del 50&#37; en los pacientes con melanomas con mutaciones de c-Kit&#44; pero ninguna en los portadores &#250;nicamente de amplificaci&#243;n del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> cu&#225;les son los mecanismos de desarrollo de resistencias a los inhibidores de c-Kit&#46; Sabemos que en los GIST esto ocurre habitualmente por la aparici&#243;n de mutaciones adicionales de c-Kit&#44; pero a&#250;n no se conoce que es lo que se puede esperar del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;52&#44;53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de RAS</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las isoformas del oncog&#233;n RAS comprenden KRAS&#44; HRAS y NRAS&#46; Un 15-30&#37; de los melanomas poseen mutaciones de NRAS&#46; Las mutaciones activadores de RAS estimulan la v&#237;a de las MAP cinasas&#44; pero tambi&#233;n la v&#237;a de PI3K&#47;AKT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; y otras&#46; Los primeros f&#225;rmacos utilizados para intentar inhibir la v&#237;a de las MAP cinasas fueron los inhibidores de la farnesil transferasa de RAS &#40;tipifarnib o R115777&#41;&#46; Se realiz&#243; un solo ensayo fase II de un &#250;nico brazo que se cerr&#243; por falta de respuesta&#46; Sin embargo&#44; ninguno de los pacientes fue seleccionado en funci&#243;n de la presencia de mutaciones de NRAS&#46; Hay alguna evidencia de que los antagonistas de RAS podr&#237;an aumentar el efecto de la quimioterapia&#44; pero este enfoque no se ha intentado cl&#237;nicamente en el melanoma&#46; Se deber&#237;a trabajar m&#225;s en la s&#237;ntesis de nuevos f&#225;rmacos capaces de inhibir RAS de forma m&#225;s efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Otra alternativa ser&#237;a inhibir de forma combinada las dos v&#237;as principales que se activan como consecuencia de la activaci&#243;n de RAS&#44; como son la v&#237;a de las MAP cinasas y la v&#237;a PI3K&#47;AkT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;60</span></a> &#40;ver apartado&#58; Tratamientos combinados&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de MEK</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">MEK es un prote&#237;na de la v&#237;a de las MAP cinasas&#44; situada de forma descendente despu&#233;s de BRAF&#46; Se han sintetizado diversos inhibidores de MEK &#40;PD0325901&#44; AZD6244&#44; GSK1120212&#44; E6201&#41;&#46; Con los resultados obtenidos en los primeros ensayos fase I o fase II&#44; no parece que estos agentes farmacol&#243;gicos puedan ser efectivos como f&#225;rmacos &#250;nicos en el tratamiento del melanoma&#46; Sin embargo&#44; existen muchos estudios precl&#237;nicos que sugieren que ser&#237;an una buena alternativa para los tratamientos combinados&#44; tanto para evitar resistencias en el uso de f&#225;rmacos dirigidos contra la mutaci&#243;n BRAF&#47;V600E&#44; como para el tratamiento de mutaciones de BRAF distintas a la V600E o mutaciones de NRAS&#44; especialmente si se asocian a inhibidores de la v&#237;a de la PI3K&#47;AKT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;14&#44;54&#44;61</span></a> &#40;ver apartado&#58; Tratamientos combinados&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la v&#237;a PI3K&#47;AKT</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a PI3K&#47;AKT tambi&#233;n se estimula de forma descendente a partir de la activaci&#243;n de RAS&#46; En el melanoma suele estar intensamente activada&#44; tanto por mutaciones del oncogen NRAS &#40;15-30&#37; de los casos&#41;&#44; como por mutaciones &#40;10-20&#37; de los melanomas&#41; o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN&#44; que impiden el efecto fisiol&#243;gico regulador de PTEN sobre la v&#237;a&#44; o amplificaciones de AKT&#46; Recientemente se ha identificado una mutaci&#243;n puntual poco frecuente de AKT3 E17K&#44; activadora de AKT &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;14&#44;54&#44;61</span></a>&#46; Como agentes inhibidores de la v&#237;a PI3K&#47;AKT se han utilizado diferentes derivados de la rapamicina &#40;CCI-779 o temsirolimus&#41;&#46; Estas mol&#233;culas act&#250;an sobre mTOR&#44; mol&#233;cula situada en la v&#237;a de forma descendente despu&#233;s de AKT&#47;PKB &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Existen tambi&#233;n inhibidores duales de PI3K y mTOR&#44; de PI3K y de AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Aunque los resultados cl&#237;nicos de estos f&#225;rmacos en ensayos fase II no han sido buenos&#44; existen diversos autores que proponen su utilidad en tratamientos combinados&#44; especialmente con f&#225;rmacos inhibidores de la v&#237;a de las MAP cinasas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;14&#44;54&#44;61</span></a> o&#44; incluso&#44; inhibiendo simult&#225;neamente dos puntos de la v&#237;a PI3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K&#47;AKT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> &#40;ver apartado&#58; Tratamiento combinado&#41;&#46; Sin embargo&#44; existe un trabajo&#44; desarrollado en un modelo murino de melanoma&#44; en el que se sugiere que la inhibici&#243;n de la v&#237;a PI3K&#47;AKT podr&#237;a inducir una inmunosupresi&#243;n del hu&#233;sped que acabar&#237;a favoreciendo el crecimiento del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n mediante f&#225;rmacos de otras mol&#233;culas implicadas en otras v&#237;as relacionadas con la proliferaci&#243;n&#47;supervivencia&#44; como CDK4 o ciclina D1&#44; frecuentemente amplificadas en el melanoma&#44; a&#250;n no se ha podido conseguir de forma adecuada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de mol&#233;culas de acci&#243;n pleiotr&#243;pica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Denominamos as&#237; a las mol&#233;culas que act&#250;an sobre m&#250;ltiples funciones celulares distintas&#46; De todos ellos&#44; comentaremos los inhibidores del proteasoma y los inhibidores de deacetilasas de histonas&#46; Estos inhibidores afectan a funciones importantes para el desarrollo y progreso de las neoplasias favoreciendo la parada del ciclo celular&#44; la apoptosis&#44; la disminuci&#243;n de las capacidades de invasi&#243;n y migraci&#243;n celulares&#44; la generaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#44; la inhibici&#243;n de la angiog&#233;nesis y la autofagia&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores del proteasoma</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proteasoma es un complejo enzim&#225;tico encargado de la degradaci&#243;n de las prote&#237;nas de origen intracelular&#44; que incluyen a prote&#237;nas implicadas en diversas funciones fundamentales de la c&#233;lula&#46; Se ha comprobado que la inhibici&#243;n del proteasoma provoca apoptosis celular&#44; tanto en c&#233;lulas normales como en c&#233;lulas malignas&#44; pero de modo m&#225;s intenso en estas &#250;ltimas&#46; Adem&#225;s&#44; la inhibici&#243;n del proteasoma sensibiliza indirectamente a la muerte celular inducida por otros mecanismos proapopt&#243;ticos como la quimioterapia o la radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Los inhibidores del proteasoma&#44; concretamente el denominado bortezomib &#40;PS-341&#41; se utilizan en el tratamiento del mieloma m&#250;ltiple y de otras neoplasias hematol&#243;gicas&#46; Sin embargo&#44; no parecen ser tan efectivos en tumores s&#243;lidos&#46; Se ha demostrado la capacidad de los inhibidores del proteasoma para inducir apoptosis e inhibir el crecimiento celular en modelos experimentales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> o <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66&#8211;68</span></a>&#46; No obstante&#44; el primer ensayo cl&#237;nico en melanoma diseminado en el que se emple&#243; bortezomib en monoterapia no dio resultados satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Tampoco parecen muy esperanzadores los resultados de un ensayo cl&#237;nico fase I que combina bortezomib con temozolamida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; se sigue trabajando en las posibilidades de tratamientos combinados con otras terapias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#8211;79</span></a> y en los inhibidores del proteasoma de nueva generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de deacetilasas de histonas</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las caracter&#237;sticas de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas es la alteraci&#243;n de la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica que se modula mediante mecanismos epigen&#233;ticos&#46; Los mecanismos epigen&#233;ticos son mecanismos heredables que permiten ampliar la variabilidad de expresi&#243;n del genoma de un individuo al regular la expresi&#243;n de sus genes sin necesidad de modificar la secuencia de ADN de los mismos&#46; Unos de los mecanismos epigen&#233;ticos mejor conocidos es el silenciamiento de genes mediante la metilaci&#243;n del promotor&#46; La acetilaci&#243;n de histonas es otro de estos mecanismos&#46; Las deacetilasas de histonas son un grupo de enzimas que inducen el silenciamiento de genes mediante la eliminaci&#243;n de grupos acetilo de las histonas&#46; Al actuar sobre genes clave para la c&#233;lula&#44; su inhibici&#243;n conduce a m&#250;ltiples alteraciones celulares&#46; El inhibidor de deacetilasas de histonas denominado vorinostat &#40;SAHA&#41; ya ha sido aprobado para el tratamiento de los linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#46; En el melanoma se han obtenido resultados esperanzadores mediante el uso de distintos inhibidores de deacetilasas de histonas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> o en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83&#8211;87</span></a>&#44; especialmente en combinaci&#243;n con otros tratamientos como citost&#225;ticos&#44; radioterapia&#44; retinoides&#44; inmunoterapia u otros f&#225;rmacos frente a dianas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#8211;92</span></a>&#46; No obstante&#44; los resultados de los primeros ensayos cl&#237;nicos fase I o II&#44; ya sea en monoterapia o mediante terapia combinatoria&#44; son discretos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;96</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas moleculares que vehiculizan los mecanismos de invasi&#243;n y met&#225;stasis&#58; terapia antimol&#233;culas de adhesi&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gran capacidad de invasi&#243;n y migraci&#243;n de las c&#233;lulas de melanoma se debe&#44; entre otros motivos&#44; a la expresi&#243;n de un patr&#243;n an&#243;malo de mol&#233;culas de adhesi&#243;n que las diferencia de los melanocitos normales&#46; Ello les facilita&#44; por ejemplo&#44; desprenderse de los queratinocitos epid&#233;rmicos &#40;p&#233;rdida de caderina E&#41;&#44; adherirse a los fibroblastos y al endotelio vascular &#40;sobreexpresi&#243;n de caderina N&#41;&#44; pasar de la fase de crecimiento radial a crecimiento vertical y metastatizar &#40;sobreexpresi&#243;n de MCAM&#47;MUC18&#41; o adherirse a las prote&#237;nas de la matriz extracelular y secretar metaloproteinasas para degradarlas &#40;sobreexpresi&#243;n de la integrina &#945;v&#946;3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la inhibici&#243;n de algunos tipos de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; como las integrinas&#44; puede tambi&#233;n inhibir la proliferaci&#243;n e inducir la apoptosis de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas y ejercer un efecto antiangiog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;100</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las principales dianas contra la que se ha actuado ha sido la integrina &#945;v&#946;3 frente a la que se han producido anticuerpos monoclonales como etaracizumab &#40;MEDI-522&#41;&#46; En estudios precl&#237;nicos se hab&#237;a demostrado su actividad antitumoral como tratamiento &#250;nico o en combinaci&#243;n con inhibidores de MCAM o de caderina N<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su utilizaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos fase I y II&#44; en monoterapia o en combinaci&#243;n con citost&#225;ticos&#44; no ha ofrecido resultados esperanzadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; Tampoco ha resultado convincente el tratamiento mediante inhibidores de la caderina N &#40;ADH-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>&#46; En conjunto&#44; la terapia dirigida a inhibir mol&#233;culas de adhesi&#243;n no parece ser&#44; por ahora&#44; muy prometedora para el tratamiento del melanoma metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97&#44;98</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas localizadas en estructuras ajenas a las c&#233;lulas neopl&#225;sicas</span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas localizadas en el entorno tumoral&#58; f&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma es un tumor asociado a una intensa angiog&#233;nesis que permite y mantiene el crecimiento tumoral y facilita su actividad metastatizante&#46; Estos hechos sugieren que la terapia antiangiog&#233;nica es probablemente otra de las estrategias terap&#233;uticas que puede ser &#250;til en el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Uno de los f&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos que m&#225;s se ha ensayado cl&#237;nicamente es bevacizumab&#44; un anticuerpo monoclonal contra VEGF&#46; Se ha empleado en el melanoma como &#250;nico f&#225;rmaco&#44; sin mucho &#233;xito&#44; o asociado a citost&#225;ticos &#40;carboplatino &#43; placlitaxel o temozolamida&#41; o a interfer&#243;n-alfa&#46; En uno de los &#250;ltimos ensayos fase II presentado en el congreso ECCO-ESMO de 2009 sobre 214 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#44; en los que un grupo recibi&#243; carboplatino&#44; placlitaxel y bevacizumab y otro grupo &#250;nicamente carboplatino&#44; placlitaxel y placebo&#44; se observ&#243; un mayor porcentaje de respuestas&#44; de supervivencia global y de supervivencia a un a&#241;o en el grupo que recibi&#243; bevacizumab&#44; pero ninguna de estas diferencias era estad&#237;sticamente significativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17&#44;61&#44;100</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros de los f&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos propuestos&#44; aunque de momento sin efectos cl&#237;nicos claramente remarcables&#44; son inhibidores multicinasa de los diferentes receptores de VEGF &#40;VEGFR-1&#44; 2 y -3&#41; &#40;sunitinib&#44; sorafenib&#44; semaxinib&#44; axatinib etc&#46;&#41;&#44; derivados de la talidomida o f&#225;rmacos antimol&#233;culas de adhesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17&#44;61&#44;100&#44;104&#44;106</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Dianas terap&#233;uticas facilitadoras de los mecanismos de escape tumoral&#58; anticuerpos anti CTLA-4 y otras formas de inmunoterapia frente a dianas moleculares</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma es un tumor enormemente inmunog&#233;nico que desencadena con facilidad una respuesta del sistema inmune contra las c&#233;lulas tumorales&#46; Sin embargo&#44; las c&#233;lulas neopl&#225;sicas utilizan una serie de estrategias para burlar esta respuesta&#46; Una de las formas de luchar contra estos mecanismos es inhibir un receptor de los linfocitos T&#44; denominado CTLA-4&#44; inductor de inmunotolerancia<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> CTLA-4 compite con la mol&#233;cula CD28 linfocitaria en su uni&#243;n con la mol&#233;cula B7 de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#46; La uni&#243;n CTLA-4&#47;B7&#44; en lugar de estimular la respuesta inmune citot&#243;xica&#44; induce anergia&#46; Por ello&#44; la inhibici&#243;n de CTLA-4 puede romper la inmunotolerancia frente al melanoma&#46; Se han utilizado dos tipos de anticuerpos monoclonales anti CTLA-4 en pacientes con melanoma metast&#225;sico&#44; ipilimumab y tremelimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Ipilimumab es el que se ha desarrollado de una forma m&#225;s r&#225;pida y con un mayor &#233;xito cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#8211;109</span></a>&#44; de forma que el tratamiento del melanoma metast&#225;sico mediante ipilimumab ha sido aprobado recientemente por la FDA &#40;USA Food and Drug Administration&#41;&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoraci&#243;n inicial de las respuestas cl&#237;nicas frente a este tipo de f&#225;rmacos ha resultado problem&#225;tica&#46; Los ensayos con sustancias inmunomoduladoras&#44; como los anticuerpos anti CTLA-4&#44; plantean un problema referente a la evaluaci&#243;n de la respuesta al tratamiento ya que pueden inducir una respuesta bif&#225;sica caracterizada por un empeoramiento inicial&#44; pero un beneficio posterior y duradero&#46; Este tipo de respuesta no puede evaluarse de forma adecuada con los sistemas actuales empleados en oncolog&#237;a &#40;criterios de la OMS o criterios RECIST&#41;&#46; Por ello&#44; se han redefinido unos nuevos criterios dirigidos a evaluar espec&#237;ficamente este tipo de respuesta&#44; en los que tiene m&#225;s valor la supervivencia global y la estabilizaci&#243;n de la enfermedad que la tasa de respuesta inicial valorada con los m&#233;todos cl&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo ensayo fase III publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a> incluy&#243; 676 pacientes que se randomizaron en tres brazos&#46; Un brazo &#40;403 pacientes&#41; recibi&#243; ipilimumab junto a la vacuna pept&#237;dica gp100&#44; otro brazo &#40;177 pacientes&#41; solo ipilimumab y otro &#40;136 pacientes&#41;&#44; &#250;nicamente la vacuna&#46; No se observaron diferencias significativas entre los dos brazos que recibieron ipilimumab&#46; Sin embargo&#44; la mediana de supervivencia global del brazo que recibi&#243; ipilimumab y la vacuna gp100 fue significativamente superior que la del brazo que recibi&#243; &#250;nicamente la vacuna &#40;10 meses vs 6&#44;4 meses&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; En conjunto&#44; los resultados de los ensayos cl&#237;nicos publicados&#44; indican que&#44; tal como ocurr&#237;a con los inhibidores espec&#237;ficos de BRAF&#44; una de las ventajas de ipilimumab es que induce respuestas en enfermos con met&#225;stasis de mal pron&#243;stico&#44; incluyendo met&#225;stasis del sistema nervioso central&#44; y&#47;o con concentraciones elevadas de LDH s&#233;rica&#46; Otra de las ventajas&#44; &#233;sta inherente a este tipo de tratamiento&#44; es que una vez alcanzada la respuesta &#40;10&#37; completa o parcial&#44; 10-20&#37; estabilizaci&#243;n&#44; 10&#37; progresi&#243;n inicial y respuesta cl&#237;nica posterior&#41;&#44; &#233;sta tiende a mantenerse en el tiempo con seguimientos ya de hasta m&#225;s de 5 a&#241;os en algunos casos&#46; Existe adem&#225;s la posibilidad de volver a tratar con un 50&#37; de &#233;xito a los enfermos en el caso de que recaigan meses o a&#241;os despu&#233;s de haber suspendido el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; Los principales efectos secundarios de los cuales un 10-15&#37; son de grado 3 o superior&#44; est&#225;n relacionados con la inmunidad y consisten en dermatitis&#44; colitis&#44; hipofisitis&#44; tiroiditis y hepatitis&#46; Puede producirse perforaci&#243;n del colon&#44; por lo que los pacientes con diarrea deben controlarse de forma estricta&#46; Se han desarrollado algoritmos espec&#237;ficos que permiten manejar de modo m&#225;s seguro la toxicidad peculiar de los anticuerpos anti CTLA-4&#46; Uno de los aspectos en el que se est&#225; trabajando es el hallar marcadores predictivos que permitan seleccionar a aquellos enfermos que pueden beneficiarse del tratamiento&#46; Ello es importante&#44; tanto para insistir con el tratamiento en casos que presenten progresi&#243;n inicial&#44; como para evitar la toxicidad&#44; nada despreciable&#44; en pacientes potencialmente no respondedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;110</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se est&#225; ensayando la terapia combinatoria junto a citost&#225;ticos&#44; a f&#225;rmacos frente a otras dianas y evaluando su papel como terapia adyuvante del melanoma de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;110</span></a>&#46; Otras mol&#233;culas que podr&#237;an inhibirse con una estrategia similar y en las que ya se est&#225; trabajando son CD137&#44; OX40 y PD1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;110</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos combinados</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por los resultados cl&#237;nicos obtenidos hasta el momento&#44; parece dif&#237;cil que enfocando el tratamiento del melanoma metast&#225;sico hacia una &#250;nica diana seamos capaces de conseguir una remisi&#243;n estable de la enfermedad&#46; Una explicaci&#243;n de la aparici&#243;n de resistencias a los tratamientos empleados es que las c&#233;lulas de melanoma desarrollen respuestas compensatorias o que existan ya previamente v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n redundantes que se activen cuando algunas de las v&#237;as se interrumpan&#46; Por lo tanto&#44; una estrategia para evitar o combatir estos fen&#243;menos consistir&#237;a en utilizar simult&#225;neamente f&#225;rmacos frente a m&#225;s de una diana&#46; Dos de las combinaciones m&#225;s avaladas son la inhibici&#243;n simult&#225;nea de dos mol&#233;culas de la v&#237;a de las MAP cinasas &#40;especialmente BRAF y MEK&#44; lo que constituir&#237;a una &#171;inhibici&#243;n vertical&#187; de la v&#237;a de las MAP cinasas&#41; o de una mol&#233;cula de la v&#237;a de las MAP cinasas y de una mol&#233;cula de la v&#237;a PI3K&#47;AKT&#46; Tambi&#233;n se ha propuesto recientemente la &#171;inhibici&#243;n vertical&#187; de la v&#237;a PI3K&#47;AKT actuando simult&#225;neamente sobre PI3K y mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen muchas otras posibilidades que incluyen desde combinaci&#243;n con citost&#225;ticos convencionales&#44; mol&#233;culas de acci&#243;n pleiotr&#243;pica&#44; distintas formas de inmunoterapia o cualquiera de los tratamientos frente a las dianas que hemos mencionado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;54&#44;60&#44;97&#44;110&#44;112</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las comentadas&#44; la lista de posibles dianas que se est&#225;n investigando para el tratamiento del melanoma es muy larga &#40;Hsp90&#44; ERBB4&#44; GNaQ&#44; SSTRs&#44; CDK2&#44; iNOS&#44; FGFR-1&#44; APP&#44; etc&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;54&#44;97&#44;111</span></a> y seguramente seguir&#225; aumentando&#46; En conjunto&#44; de todos los f&#225;rmacos ensayados hasta el momento&#44; los que parecen poseer mayor futuro son los inhibidores espec&#237;ficos de BRAF&#44; en los melanomas con la mutaci&#243;n V600E de BRAF&#44; los inhibidores de c-Kit&#44; en aquellos melanomas lentiginosos de piel y mucosas con mutaciones de c-Kit y el anticuerpo monoclonal anti-CTLA4 capaz de romper la inmunotolerancia del sistema inmune frente al melanoma&#46; Estas opciones significan un gran cambio respecto a lo que ten&#237;amos hasta hace pocos a&#241;os&#44; pero&#44; no obstante&#44; a&#250;n quedan muchos problemas por resolver&#46; En primer lugar&#44; es importante dise&#241;ar estrategias para evitar o para saber c&#243;mo combatir la aparici&#243;n de resistencias frente a los inhibidores de BRAF y c-Kit&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n es indispensable identificar biomarcadores que permitan una selecci&#243;n de los pacientes potencialmente susceptibles a terapias del tipo de ipilimumab&#46; Se deber&#237;an encontrar dianas contra las que se pudiera luchar de forma efectiva en aquellos pacientes con mutaciones distintas a BRAF&#47;V600E o a c-Kit&#46; Y se deber&#237;an estudiar las posibilidades reales de la terapia combinada&#46; Todo esto pasa por aprovechar toda la informaci&#243;n que se pueda extraer de los ensayos cl&#237;nicos&#44; que&#44; obviamente deben estar dise&#241;ados con este fin &#40;introducci&#243;n de pacientes correctamente tipificados&#44; recolecci&#243;n de muestras durante el ensayo para diversos estudios moleculares&#44; etc&#46;&#41;&#44; y por seguir trabajando en estudios precl&#237;nicos&#46; Por primera vez da la sensaci&#243;n de que se ha abierto un nuevo horizonte sobre las posibilidades de tratamiento del melanoma diseminado&#46; Sin embargo solo se han dado los primeros pasos&#59; el cambio real no ha hecho m&#225;s que empezar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido subvencionado por las ayudas FIS-PI060832&#44; 2009SGR794 y RD06&#47;0020&#47;1034&#44; una beca predoctoral de la AECC&#44; Catalunya contra el C&#224;ncer&#44; Lleida para A&#46;S&#46; y un contrato postdoctoral Juan de la Cierva para A&#46;Y&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:11 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "xres96838"
          "titulo" => "Resumen"
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec83995"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xres96839"
          "titulo" => "Abstract"
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec83996"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n&#46; Concepto de dianas terap&#233;uticas en el tratamiento del c&#225;ncer"
        ]
        5 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Dianas terap&#233;uticas localizadas en las propias c&#233;lulas tumorales"
          "secciones" => array:2 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Dianas terap&#233;uticas encargadas de estimular la proliferaci&#243;n celular y&#47;o inhibir la apoptosis&#46; Clasificaci&#243;n molecular del melanoma"
              "secciones" => array:7 [
                0 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0020"
                  "titulo" => "Terapia antisentido frente a Bcl-2&#46; Otras mol&#233;culas implicadas en la apoptosis como posibles dianas terap&#233;uticas en el melanoma"
                ]
                1 => array:3 [
                  "identificador" => "sec0025"
                  "titulo" => "Inhibidores de BRAF"
                  "secciones" => array:2 [
                    0 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0030"
                      "titulo" => "Sorafenib"
                    ]
                    1 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0035"
                      "titulo" => "Inhibidores selectivos de BRAF&#58; PLX4032 y otras mol&#233;culas"
                    ]
                  ]
                ]
                2 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0040"
                  "titulo" => "Inhibidores de c-Kit&#46; Imatinib &#40;STI-571&#41; y otros inhibidores de la actividad tirosin-cinasa de c-Kit"
                ]
                3 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0045"
                  "titulo" => "Inhibidores de RAS"
                ]
                4 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0050"
                  "titulo" => "Inhibidores de MEK"
                ]
                5 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0055"
                  "titulo" => "Inhibidores de la v&#237;a PI3K&#47;AKT"
                ]
                6 => array:3 [
                  "identificador" => "sec0060"
                  "titulo" => "Inhibidores de mol&#233;culas de acci&#243;n pleiotr&#243;pica"
                  "secciones" => array:2 [
                    0 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0065"
                      "titulo" => "Inhibidores del proteasoma"
                    ]
                    1 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0070"
                      "titulo" => "Inhibidores de deacetilasas de histonas"
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0075"
              "titulo" => "Dianas moleculares que vehiculizan los mecanismos de invasi&#243;n y met&#225;stasis&#58; terapia antimol&#233;culas de adhesi&#243;n"
            ]
          ]
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0080"
          "titulo" => "Dianas terap&#233;uticas localizadas en estructuras ajenas a las c&#233;lulas neopl&#225;sicas"
          "secciones" => array:2 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0085"
              "titulo" => "Dianas terap&#233;uticas localizadas en el entorno tumoral&#58; f&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0090"
              "titulo" => "Dianas terap&#233;uticas facilitadoras de los mecanismos de escape tumoral&#58; anticuerpos anti CTLA-4 y otras formas de inmunoterapia frente a dianas moleculares"
            ]
          ]
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0095"
          "titulo" => "Tratamientos combinados"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0100"
          "titulo" => "Financiaci&#243;n"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0105"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        10 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2011-04-12"
    "fechaAceptado" => "2011-08-10"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec83995"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Melanoma"
            1 => "Dianas terap&#233;uticas"
            2 => "Dianas moleculares"
            3 => "BRAF"
            4 => "C-Kit"
            5 => "Anti CTLA-4"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec83996"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Melanoma"
            1 => "Therapeutic targets"
            2 => "Molecular targets"
            3 => "BRAF"
            4 => "C-kit"
            5 => "Anti CTLA-4"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n sobre dianas moleculares en el melanoma sobre las que se pueda actuar farmacol&#243;gicamente est&#225; empezando a dar sus primeros frutos&#46; De todos los f&#225;rmacos ensayados hasta el momento en pacientes con melanoma diseminado&#44; los que han conseguido mejores resultados son los inhibidores de la mutaci&#243;n V600E de BRAF en los melanomas portadores de la misma&#44; los inhibidores de la actividad tirosin-cinasa de c-Kit en melanomas con mutaciones de este gen y los anticuerpos anti-CTLA-4&#44; inhibidores de los mecanismos de inmunotolerancia&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n quedan muchos problemas por resolver&#44; como la r&#225;pida adquisici&#243;n de resistencias frente a los dos primeros tipos de f&#225;rmacos o la falta de biomarcadores predictivos de respuesta frente al &#250;ltimo de ellos&#46; En este art&#237;culo presentamos una revisi&#243;n sobre los resultados de los tratamientos contra estas y otras dianas en el melanoma diseminado y lo que parece que podemos esperar del futuro&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Research into molecular targets for drug development in melanoma is starting to bear fruit&#46; Of the drugs tested to date in patients with metastatic melanoma&#44; those that have yielded the best results are V600E BRAF inhibitors in melanomas carrying the V600E mutation&#59; c-kit tyrosine kinase activity inhibitors in melanomas carrying <span class="elsevierStyleItalic">c</span>-kit mutations&#59; and anti-cytotoxic T lymphocyte antigen 4 &#40;CTLA-4&#41; antibodies&#44; which block the mechanisms involved in immune tolerance&#46; Many problems have yet to be resolved in these areas&#44; however&#44; such as the rapid development of resistance to BRAF and c-kit inhibitors and the lack of biomarkers to predict treatment response in the case of CTLA-4 blockers&#46; We review the results of targeted therapy with these and other drugs in metastatic melanoma and discuss what the future holds for this field&#46;</p>"
      ]
    ]
    "NotaPie" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "etiqueta" => "&#9734;"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Con posterioridad a la redacci&#243;n de este manuscrito&#44; en julio de 2011&#44; la Agencia Europea del Medicamento &#40;EMA&#41; aprob&#243; Ipilimumab &#40;Yervoy&#174;&#41; para el tratamiento del melanoma avanzado &#40;metast&#225;sico o irresecable&#41; resistente a&#44; al menos&#44; un tratamiento previo &#40;ya aprobado por la FDA en marzo del 2011&#41;&#46; En agosto del 2011&#44; la FDA aprob&#243; PLX4032 o Vemurafenib &#40;Zelboraf&#174;&#41; como tratamiento de primera l&#237;nea del melanoma metast&#225;sico y&#47;o irresecable quir&#250;rgicamente&#46;</p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:2 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 3062
            "Ancho" => 3354
            "Tamanyo" => 510629
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema simplificado de algunas de las principales v&#237;as intracelulares implicadas en favorecer la proliferaci&#243;n &#40;estimulaci&#243;n del ciclo celular&#41; y la supervivencia &#40;estimulaci&#243;n de los mecanismos antiapopt&#243;ticos y supresi&#243;n de los mecanismos propapopt&#243;ticos&#41; de las c&#233;lulas de melanoma&#46; Muchos melanomas poseen una activaci&#243;n constitutiva de receptores de factores de crecimiento con actividad tirosin-cinasa &#40;RTK&#41; &#40;pe&#44; c-Kit&#44; PDGFR-&#945; y&#47;o EGFR&#41;&#44; ya sea por amplificaciones o mutaciones de los genes que los codifican&#46; As&#237;mismo&#44; presentan activaci&#243;n de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de las MAP-cinasas &#40;prote&#237;n cinasas activadas por mit&#243;genos&#41; &#40;RAS&#47;RAF&#47;MEK&#47;ERK&#41;&#44; debida fundamentalmente a mutaciones de NRAS o de BRAF&#46; Con frecuencia&#44; poseen adem&#225;s activada la v&#237;a de las fosfatidil-inositol 3 cinasas &#40;PI3K&#41; &#40;PI3K&#47;AKT&#41;&#44; de forma secundaria a las mutaciones de NRAS&#44; por amplificaci&#243;n de AKT y&#44; especialmente favorecida por la p&#233;rdida del papel inhibidor de PTEN&#44; resultado de mutaciones&#44; deleciones o silenciamientos del gen supresor tumoral PTEN&#46; Por otro lado&#44; en la activaci&#243;n del ciclo celular&#44; contribuyen las deleciones&#44; silenciamientos y mutaciones de CDKN2A&#44; que repercuten en defectos de las 2 proteinas codificadas por este gen &#40;p16 y p14&#41;&#44; as&#237; como las amplificaciones de CDK4 y CCND1 &#40;ciclina D1&#41;&#46; Todo ello influye en el deterioro de la actividad de la prote&#237;na propapopt&#243;tica p53 &#40;que tambi&#233;n puede estar mutada en algunos casos&#41; y la sobreexpresi&#243;n de prote&#237;nas antiapopt&#243;ticas de la familia de Bcl-2&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Frente a dianas localizadas en las propias c&#233;lulas tumorales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Frente a mol&#233;culas responsables de estimular el crecimiento y&#47;o impedir la muerte celular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- F&#225;rmacos frente a mol&#233;culas antiapopt&#243;ticas &#40;oblimersen&#44; ABT-737&#44; ABT-263&#44; YM155&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Inhibidores de prote&#237;nas de la cascada de las MAP cinasas&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores de la farnesil transferasa &#40;act&#250;an sobre RAS&#41; &#40;tipifarnib&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores de RAF &#40;sorafenib&#44; PLX4032&#44; GSK2118436&#44; RAF-265&#44; XL281&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores de MEK &#40;PD0325901&#44; AZD6244&#44; GSK1120212&#44; E6201&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Inhibidores de la v&#237;a PI3K&#47;AKT&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; An&#225;logos de la rapamicina &#40;act&#250;an sobre mTOR&#41; &#40;temsirolimus&#47;CCI-779&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores duales de PI3K y mTOR &#40;SF-1126&#44; NVP-BEZ235&#44; NVP-BGT226&#44; XL765&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores de PI3K &#40;PX-866&#44; XL147&#44; NVP-BKM120&#44; GDC-0941&#44; CAL-101&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores de AKT &#40;MK-2206&#44; GSK690693&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Inhibidores de c-Kit &#40;imatinib&#44; sunitinib&#44; dasatinib&#44; nilotinib&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Inhibidores de acci&#243;n pleiotr&#243;pica&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores del proteasoma &#40;bortezomib e inhibidores de segunda generaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores de deacetilasas de histonas &#40;vorinostat y otros&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Frente a mol&#233;culas responsables de facilitar la invasi&#243;n y&#47;o las met&#225;stasis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Terapia anti-mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Anticuerpos anti-integrina &#945;v&#946;3 &#40;etaracizumab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Inhibidores de la caderina N &#40;ADH-1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; Anticuerpos anti- MCAM&#47;MUC18 &#40;ABX-MA1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Frente a dianas localizadas en estructuras ajenas a las c&#233;lulas neopl&#225;sicas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos antiangiog&#233;nicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Anticuerpos anti-VEGF &#40;bevacizumab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Inhibidores de VEGFRs &#40;sunitinib&#44; sorafenib&#44; semaxinib&#44; axatinib&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Antagonistas de las integrinas &#40;cilengitide&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Talidomida y derivados &#40;lenalinomida&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos inhibidores de los mecanismos de inmunotolerancia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Anticuerpos anti CTLA-4 &#40;ipilimumab y tremelimumab&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab182711.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Posibles f&#225;rmacos frente a dianas terap&#233;uticas en el melanoma</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:112 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular pathogenesis of cutaneous melanocytic neoplasms"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev.pathol.3.121806.151541"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Pathol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "551"
                        "paginaFinal" => "579"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New therapeutic options in the medical management of advanced melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.sder.2010.10.006"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Semin Cutan Med Surg"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "249"
                        "paginaFinal" => "257"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeted cancer therapies in the twenty-first century&#58; lessons from imatinib"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/clpt.2009.297"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Pharmacol Ther"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "87"
                        "paginaInicial" => "543"
                        "paginaFinal" => "552"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2009.22.1507"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "5838"
                        "paginaFinal" => "5847"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Skin reactions to the new biologic anticancer drugs"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/SPC.0b013e328332d397"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Support Palliat Care"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "294"
                        "paginaFinal" => "299"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New molecular targets in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Oncol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "150"
                        "paginaFinal" => "154"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeted therapies in metastatic melanoma&#58; toward a clinical breakthrough"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Anticancer Agents Med Chem"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "661"
                        "paginaFinal" => "665"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A new era&#58; melanoma genetics and therapeutics"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/path.2804"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Pathol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "223"
                        "paginaInicial" => "241"
                        "paginaFinal" => "250"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Toward a molecular classification of melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2006.06.0442"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "1606"
                        "paginaFinal" => "1620"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular markers of tumor progression in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2174/138920209788488526"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Current Genomics"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "231"
                        "paginaFinal" => "239"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Using genetics and genomics strategies to personalize therapy for cancer&#58; focus on melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.04.017"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "755"
                        "paginaFinal" => "761"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Distinct sets of genetic alterations in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa050092"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "353"
                        "paginaInicial" => "2135"
                        "paginaFinal" => "2147"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2006.06.2984"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "4340"
                        "paginaFinal" => "4346"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/onc.2010.323"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "5545"
                        "paginaFinal" => "5555"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Diferentes alteraciones gen&#233;ticas causan diferentes melanomas y nuevas posibilidades terap&#233;uticas"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Actas Dermosifiliogr"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "394"
                        "paginaFinal" => "400"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Oblimersen Melanoma Study Group&#46; Bcl-2 antisense &#40;oblimersen sodium&#41; plus dacarbazine in patients with advanced melanoma&#58; the Oblimersen Melanoma Study Group"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2006.06.0483"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "4738"
                        "paginaFinal" => "4745"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular targeted therapy for patients with melanoma&#58; the promise of MAPK pathway inhibition and beyond"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1517/13543784.2010.504709"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Expert Opin Investig Drugs"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "1205"
                        "paginaFinal" => "1216"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "BRAF as therapeutic target in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.03.019"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "561"
                        "paginaFinal" => "567"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeting the MAPK pathway in melanoma&#58; why some approaches succeed and other fail"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.04.029"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "624"
                        "paginaFinal" => "637"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "B-RAF inhibitors&#58; an evolving role in the therapy of malignant melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s11912-010-0095-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Oncol Rep"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "146"
                        "paginaFinal" => "152"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Distinct clinical and pathological features are associated with the BRAF &#40;T1799A&#91;V600E&#93;&#41; mutation in primary melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.jid.5700632"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Invest Dermatol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "127"
                        "paginaInicial" => "900"
                        "paginaFinal" => "905"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pmed.0050120"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS Med"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "e120"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical outcome and pathological features associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1755-148X.2011.00873.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pigment Cell Melanoma Res"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "666"
                        "paginaFinal" => "672"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Discovery and development of sorafenib&#58; a multikinase inhibitor for treating cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nrd2130"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Drug Discov"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "835"
                        "paginaFinal" => "844"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "CRAF inhibition induces apoptosis in melanoma cells with non-V600E BRAF mutations"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/onc.2008.362"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "85"
                        "paginaFinal" => "94"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of mutated&#44; activated BRAF in metastatic melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1002011"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "363"
                        "paginaInicial" => "809"
                        "paginaFinal" => "819"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Drug discovery&#58; how melanomas bypass new therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/468902a"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "468"
                        "paginaInicial" => "902"
                        "paginaFinal" => "903"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeted molecular therapy in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.sder.2010.06.005"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Semin Cutan Med Surg"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "29"
                        "paginaInicial" => "196"
                        "paginaFinal" => "201"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Melanomas acquire resistance to B-RAF &#40;V600E&#41; inhibition by RTK or N-RAS upregulation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature09626"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "468"
                        "paginaInicial" => "973"
                        "paginaFinal" => "977"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "COT drives resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway reactivation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature09627"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "468"
                        "paginaInicial" => "968"
                        "paginaFinal" => "972"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cell.2009.12.040"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "140"
                        "paginaInicial" => "209"
                        "paginaFinal" => "221"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The brothers RAF"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cell.2010.01.013"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "140"
                        "paginaInicial" => "180"
                        "paginaFinal" => "182"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature08902"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "464"
                        "paginaInicial" => "427"
                        "paginaFinal" => "430"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nature08833"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "464"
                        "paginaInicial" => "431"
                        "paginaFinal" => "435"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Drug discovery&#58; inhibitors that activate"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/464358a"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "464"
                        "paginaInicial" => "358"
                        "paginaFinal" => "359"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "RAF inhibition and induction of cutaneous squamous cell carcinoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/CCO.0b013e3283436e8c"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Oncol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "177"
                        "paginaFinal" => "182"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Review&#58; melanocyte migration and survival controlled by SCF&#47;c-kit expression"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1046/j.0022-202x.2001.00006.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Investig Dermatol Symp Proc"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "5"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Progression of human cutaneous melanoma is associated with loss of expression of c-Kit proto-oncogene receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Cancer"
                        "fecha" => "1992"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "197"
                        "paginaFinal" => "201"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Analysis of protein tyrosine kinase expression in melanocytic lesions by tissue array"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cutan Pathol"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "539"
                        "paginaFinal" => "547"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "KIT ligand &#40;mast cell growth factor&#41; inhibits the growth of KIT-expressing melanoma cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "2221"
                        "paginaFinal" => "2229"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "AQ9 Enforced c-Kit expression renders highly metastatic human melanoma cells susceptible to stem cell factor-induced apoptosis and inhibits their tumorigenic and metastatic potential"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Oncogene"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "2339"
                        "paginaFinal" => "2347"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6602529"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "92"
                        "paginaInicial" => "1398"
                        "paginaFinal" => "1405"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Multicenter phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma&#58; significant toxicity with no clinical efficacy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/cncr.21834"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "2005"
                        "paginaFinal" => "2011"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antiproliferative effect of STI571 on cultured human cutaneous melanoma-derived cell lines"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/01.cmr.0000215039.30812.9b"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Melanoma Res"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "127"
                        "paginaFinal" => "135"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Roles of stem cell factor&#47;c-kit and effects of Glivec&#47;STI571 in human uveal melanoma cell tumorigenesis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1074/jbc.M403907200"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "279"
                        "paginaInicial" => "31769"
                        "paginaFinal" => "31779"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Bedikian phase II trial of imatinib mesylate &#40;STI-571&#41; in metastatic melanoma &#40;MM&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "22"
                        "numero" => "14S"
                        "paginaInicial" => "S7528"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prevalence of KIT expression in human tumors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2004.10.125"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "4514"
                        "paginaFinal" => "4520"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Human malignant melanoma&#58; detection of BRAF and KIT activating mutations by high-resolution amplicon melting analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.humpath.2005.03.015"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Pathol"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "36"
                        "paginaInicial" => "486"
                        "paginaFinal" => "493"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Imatinib in melanoma&#58; a selective treatment option based on KIT mutation status&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2006.08.9664"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "e9"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Phase II trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6604482"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "734"
                        "paginaFinal" => "740"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical responses observed with imatinib or sorafenib in melanoma patients expressing mutations in KIT"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6605635"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Cancer"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "102"
                        "paginaInicial" => "1219"
                        "paginaFinal" => "1223"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "KIT as a therapeutic target in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/jid.2009.334"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Invest Dermatol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "130"
                        "paginaInicial" => "20"
                        "paginaFinal" => "27"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeting KIT in melanoma&#58; a paradigm of molecular medicine and targeted therapeutics"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.bcp.2010.04.032"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem Pharmacol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "80"
                        "paginaInicial" => "568"
                        "paginaFinal" => "574"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Advances in targeted therapy for melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Adv Hematol Oncol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "619"
                        "paginaFinal" => "635"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2007.14.0707"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "2046"
                        "paginaFinal" => "2051"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Dose-dependent&#44; complete response to imatinib of a metastatic mucosal melanoma with a K642E KIT mutation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1755-148X.2008.00475.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pigment Cell Melanoma Res"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "21"
                        "paginaInicial" => "492"
                        "paginaFinal" => "493"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Complete response of stage IV anal mucosal melanoma expressing KIT Val560Asp to the multikinase inhibitor sorafenib"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/ncponc1251"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Clin Pract Oncol"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "5"
                        "paginaInicial" => "737"
                        "paginaFinal" => "740"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Activity of dasatinib against L576P KIT mutant melanoma&#58; molecular&#44; cellular&#44; and clinical correlates"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1535-7163.MCT-09-0459"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Cancer Ther"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "2079"
                        "paginaFinal" => "2085"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Melanoma from bench to bedside&#58; meeting report from the 6th international melanoma congress"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1755-148X.2009.00655.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pigment Cell Melanoma Res"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "14"
                        "paginaFinal" => "26"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mutation-driven drug development in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Oncol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "22"
                        "paginaInicial" => "178"
                        "paginaFinal" => "183"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeted therapy in melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biologics"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "475"
                        "paginaFinal" => "484"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The PI3K pathway as drug target in human cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2009.25.3641"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Oncol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "1075"
                        "paginaFinal" => "1083"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vertical inhibition of the mTORC1&#47;mTORC2&#47;PI3K pathway shows synergistic effects against melanoma in vitro and in vivo"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/jid.2010.327"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Invest Dermatol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "131"
                        "paginaInicial" => "495"
                        "paginaFinal" => "503"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The dual PI3K&#47;mTOR inhibitor PI-103 promotes immunosuppression&#44; in vivo tumor growth and increases survival of sorafenib-treated melanoma cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ijc.24926"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Cancer"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "126"
                        "paginaInicial" => "1549"
                        "paginaFinal" => "1561"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Proteasome inhibition and its clinical prospects in the treatment of hematologic and solid malignancies"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/cncr.21414"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "104"
                        "paginaInicial" => "1794"
                        "paginaFinal" => "1807"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Differential regulation of noxa in normal melanocytes and melanoma cells by proteasome inhibition&#58; therapeutic implications"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-05-0686"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "6294"
                        "paginaFinal" => "6304"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Proteasome inhibitors trigger NOXA-mediated apoptosis in melanoma and myeloma cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-05-0676"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "6282"
                        "paginaFinal" => "6293"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effect of proteasome inhibitors on proliferation and apoptosis of human cutaneous melanoma-derived cell lines"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2007.08390.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Dermatol"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "158"
                        "paginaInicial" => "496"
                        "paginaFinal" => "504"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase II study of bortezomib in the treatment of metastatic malignant melanoma"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/cncr.21108"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "2584"
                        "paginaFinal" => "2589"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase I trial of bortezomib with temozolomide in patients with advanced melanoma&#58; toxicities&#44; antitumor effects&#44; and modulation of therapeutic targets"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-09-2087"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Cancer Res"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "348"
                        "paginaFinal" => "357"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of constitutively activated nuclear factor-kappa B radiosensitizes human melanoma cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Mol Cancer Ther"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "985"
                        "paginaFinal" => "992"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combined effect of proteasome and calpain inhibition on cisplatin-resistant human melanoma cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-05-2614"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "66"
                        "paginaInicial" => "7598"
                        "paginaFinal" => "7605"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Immunosensitization of tumour cells to dendritic cell-activated immune responses with the proteasome inhibitor bortezomib &#40;PS-341&#44; Velcade&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Immunol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "176"
                        "paginaInicial" => "4757"
                        "paginaFinal" => "4765"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The proteasome inhibitor bortezomib augments anti-proliferative effects of mistletoe lectin-I and the PPAR-gamma agonist rosiglitazone in human melanoma cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Anticancer Res"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "27"
                        "paginaInicial" => "207"
                        "paginaFinal" => "213"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Bortezomib pre-treatment prolongs interferon-alpha-induced STAT1 phosphorylation in melanoma cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00262-009-0710-y"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Immunol Immunother"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "2031"
                        "paginaFinal" => "2037"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "NF-kappaB inhibition through proteasome inhibition or IKKbeta blockade increases the susceptibility of melanoma cells to cytostatic treatment through distinct pathways"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Invest Dermatol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "1073"
                        "paginaFinal" => "1086"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The proteasome inhibitor bortezomib sensitizes melanoma cells toward adoptive CTL attack"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-09-3175"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Cancer Res"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "70"
                        "paginaInicial" => "1825"
                        "paginaFinal" => "1834"
                        "link" => array:1 [ …1]
                        "itemHostRev" => array:3 [ …3]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Evodiamine-induced human melanoma A375-S2 cell death was mediated by PI3K&#47;Akt&#47;caspase and Fas-L&#47;NF-kappaB signaling pathways and augmented by ubiquitin-proteasome inhibition"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.tiv.2009.11.019"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Toxicol In Vitro"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "24"
                        "paginaInicial" => "898"
                        "paginaFinal" => "904"
                        "link" => array:1 [ …1]
                         …1
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibition of activated receptor tyrosine kinases by Sunitinib induces growth arrest and sensitises melanoma cells to Bortezomib by blocking Akt pathway"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ijc.26096"
                      "Revista" => array:2 [ …2]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Building on bortezomib&#58; second-generation proteasome inhibitors as anti-cancer therapy"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.drudis.2010.01.008"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Histone deacetylase inhibitors in cancer therapy"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2009.22.1291"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Regulation of apoptosis-associated genes by histone deacetylase inhibitors&#58; implications in cancer therapy"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/CAD.0b013e32833dad91"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Modulation of pro- and anti-apoptotic factors in human melanoma cells exposed to histone deacetylase inhibitors"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1023/B:APPT.0000038036.31271.50"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A novel histone deacetylase inhibitor&#44; CG0006&#44; induces cell death through both extrinsic and intrinsic apoptotic pathways"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/CAD.0b013e3283300a0f"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Preparation and evaluation of tributyrin emulsion as a potent anti-cancer agent against melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3109/10717544.2010.522610"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Systemic cell-cycle suppression by apicidin&#44; a histone deacetylase inhibitor&#44; in MDA-MB-435 cells"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Epigenetic modifiers as anticancer drugs&#58; effectiveness of valproic acid in neural crest-derived tumor cells"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Vorinostat&#44; a histone deacetylase inhibitor&#44; enhances the response of human tumor cells to ionizing radiation through prolongation of gamma-H2AX foci"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1535-7163.MCT-06-0022"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Combined treatment with Ad-hTRAIL and DTIC or SAHA is associated with increased mitochondrial-mediated apoptosis in human melanoma cell lines"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jgm.1036"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Antitumor effect of the histone deacetylase inhibitor LAQ824 in combination with 13-cis-retinoic acid in human malignant melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1535-7163.MCT-06-0125"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Enhanced antitumor activity induced by adoptive T-cell transfer and adjunctive use of the histone deacetylase inhibitor LAQ824"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/0008-5472.CAN-09-1456"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anti-melanoma effects of vorinostat in combination with polyphenolic antioxidant &#40;-&#41;-epigallocatechin-3-gallate &#40;EGCG&#41;"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s11095-010-0054-5"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Multicenter phase II trial of the histone deacetylase inhibitor pyridylmethyl-N-&#123;4-&#91;&#40;2-aminophenyl&#41;-carbamoyl&#93;-benzyl&#125;-carbamate in pretreated metastatic melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/CMR.0b013e328307c248"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Potentiation of a topoisomerase I inhibitor&#44; karenitecin&#44; by the histone deacetylase inhibitor valproic acid in melanoma&#58; translational and phase I&#47;II clinical trial"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-08-1931"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Phase I trial of vorinostat and doxorubicin in solid tumours&#58; histone deacetylase 2 expression as a predictive marker"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6605293"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A phase I-II study of the histone deacetylase inhibitor valproic acid plus chemoimmunotherapy in patients with advanced melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjc.6604817"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib0485"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular therapy for melanoma&#46; Useful and not useful targets"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0120489"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib0490"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Transcriptional control of melanoma metastasis&#58; the importance of the tumor microenvironment"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.semcancer.2010.12.007"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib0495"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Integrin signaling in malignant melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10555-005-1572-1"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib0500"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Angiogenesis and progression in human melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1155/2010/185687"
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib0505"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of N-cadherin&#44; MCAM and beta3 integrin in melanoma progression&#44; proliferation&#44; migration and invasion"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            101 => array:3 [
              "identificador" => "bib0510"
              "etiqueta" => "102"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A randomized phase 2 study of etaracizumab&#44; a monoclonal antibody against integrin alpha&#40;v&#41;beta&#40;3&#41;&#44;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- dacarbazine in patients with stage IV metastatic melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/cncr.24821"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            102 => array:3 [
              "identificador" => "bib0515"
              "etiqueta" => "103"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prospective multicenter phase II trial of systemic ADH-1 in combination with melphalan via isolated limb infusion in patients with advanced extremity melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1200/JCO.2010.32.1224"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            103 => array:3 [
              "identificador" => "bib0520"
              "etiqueta" => "104"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Angiogenesis in cutaneous malignant melanoma and potential therapeutic strategies"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1586/era.09.135"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            104 => array:3 [
              "identificador" => "bib0525"
              "etiqueta" => "105"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "BEAM&#58; a randomized phase II study evaluating the activity of bevacizumab in combination with carboplatin plus paclitaxel in patients with previously untrated advanced melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:4 [ …4]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            105 => array:3 [
              "identificador" => "bib0530"
              "etiqueta" => "106"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Axitinib &#40;AG-013736&#41;"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/978-3-642-01222-8_3"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            106 => array:3 [
              "identificador" => "bib0535"
              "etiqueta" => "107"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ipilimumab&#58; unleashing the power of the immune system through CTLA-4 blockade"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1053/j.seminoncol.2010.09.004"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            107 => array:3 [
              "identificador" => "bib0540"
              "etiqueta" => "108"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors&#58; immune-related response criteria"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-09-1624"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            108 => array:3 [
              "identificador" => "bib0545"
              "etiqueta" => "109"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMoa1003466"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            109 => array:3 [
              "identificador" => "bib0550"
              "etiqueta" => "110"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Advanced malignant melanoma&#58; immunologic and multimodal therapeutic strategies"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [ …5]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            110 => array:3 [
              "identificador" => "bib0555"
              "etiqueta" => "111"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Expression of somatostatin receptors in human melanoma cell lines&#58; effect of two different somatostatin analogues&#44; octreotide and SOM230&#44; on cell proliferation"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            111 => array:3 [
              "identificador" => "bib0560"
              "etiqueta" => "112"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Melanoma genetics and therapeutic approaches in the 21st century&#58; moving from the benchside to the bedside"
                      "autores" => array:1 [ …1]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/jid.2008.226"
                      "Revista" => array:6 [ …6]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S000173101100514X/v1_201304241417/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "6158"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Revisiones"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000010300000007/v1_201304241417/S000173101100514X/v1_201304241417/es/main.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S000173101100514X?idApp=UINPBA000044"
]

Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.ad.2011.08.009

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	11	8	19
2024 Octubre	100	71	171
2024 Septiembre	116	35	151
2024 Agosto	138	67	205
2024 Julio	124	40	164
2024 Junio	145	66	211
2024 Mayo	114	45	159
2024 Abril	95	47	142
2024 Marzo	93	38	131
2024 Febrero	94	37	131
2024 Enero	125	39	164
2023 Diciembre	120	19	139
2023 Noviembre	122	43	165
2023 Octubre	126	34	160
2023 Septiembre	107	29	136
2023 Agosto	102	29	131
2023 Julio	131	33	164
2023 Junio	100	46	146
2023 Mayo	76	20	96
2023 Abril	63	27	90
2023 Marzo	148	28	176
2023 Febrero	93	39	132
2023 Enero	81	30	111
2022 Diciembre	86	38	124
2022 Noviembre	126	33	159
2022 Octubre	106	41	147
2022 Septiembre	91	68	159
2022 Agosto	96	91	187
2022 Julio	71	82	153
2022 Junio	69	61	130
2022 Mayo	101	42	143
2022 Abril	93	54	147
2022 Marzo	82	50	132
2022 Febrero	65	20	85
2022 Enero	93	51	144
2021 Diciembre	63	49	112
2021 Noviembre	70	42	112
2021 Octubre	73	71	144
2021 Septiembre	50	58	108
2021 Agosto	40	33	73
2021 Julio	70	41	111
2021 Junio	52	42	94
2021 Mayo	71	39	110
2021 Abril	192	85	277
2021 Marzo	85	45	130
2021 Febrero	89	34	123
2021 Enero	80	40	120
2020 Diciembre	73	23	96
2020 Noviembre	57	34	91
2020 Octubre	51	16	67
2020 Septiembre	58	27	85
2020 Agosto	71	24	95
2020 Julio	68	29	97
2020 Junio	53	30	83
2020 Mayo	68	35	103
2020 Abril	76	28	104
2020 Marzo	49	23	72
2020 Febrero	2	4	6
2020 Enero	5	11	16
2019 Diciembre	8	7	15
2019 Noviembre	4	6	10
2019 Octubre	0	8	8
2019 Septiembre	8	7	15
2019 Agosto	6	11	17
2019 Julio	4	22	26
2019 Junio	6	44	50
2019 Mayo	5	106	111
2019 Abril	3	56	59
2019 Marzo	4	21	25
2019 Febrero	3	24	27
2019 Enero	2	13	15
2018 Diciembre	4	8	12
2018 Noviembre	4	6	10
2018 Octubre	3	4	7
2018 Septiembre	7	20	27
2018 Agosto	0	34	34
2018 Julio	0	24	24
2018 Junio	1	23	24
2018 Mayo	0	37	37
2018 Abril	0	60	60
2018 Marzo	5	41	46
2018 Febrero	91	35	126
2018 Enero	86	30	116
2017 Diciembre	90	31	121
2017 Noviembre	118	58	176
2017 Octubre	128	43	171
2017 Septiembre	108	44	152
2017 Agosto	119	41	160
2017 Julio	85	35	120
2017 Junio	138	48	186
2017 Mayo	89	62	151
2017 Abril	64	65	129
2017 Marzo	80	49	129
2017 Febrero	50	70	120
2017 Enero	125	34	159
2016 Diciembre	169	47	216
2016 Noviembre	290	61	351
2016 Octubre	248	62	310
2016 Septiembre	290	56	346
2016 Agosto	215	25	240
2016 Julio	82	21	103
2016 Junio	8	22	30
2016 Mayo	10	26	36
2016 Abril	5	4	9
2016 Marzo	12	14	26
2016 Febrero	7	9	16
2016 Enero	9	35	44
2015 Diciembre	9	19	28
2015 Noviembre	20	24	44
2015 Octubre	26	17	43
2015 Septiembre	21	18	39
2015 Agosto	19	11	30
2015 Julio	207	3	210
2015 Junio	189	25	214
2015 Mayo	228	48	276
2015 Abril	204	32	236
2015 Marzo	180	24	204
2015 Febrero	126	18	144
2015 Enero	146	14	160
2014 Diciembre	134	26	160
2014 Noviembre	130	23	153
2014 Octubre	139	26	165
2014 Septiembre	113	22	135
2014 Agosto	74	4	78
2014 Julio	59	9	68
2014 Junio	84	4	88
2014 Mayo	102	12	114
2014 Abril	70	5	75
2014 Marzo	75	31	106
2014 Febrero	68	31	99
2014 Enero	68	25	93
2013 Diciembre	59	37	96
2013 Noviembre	46	58	104
2013 Octubre	53	31	84
2013 Septiembre	23	19	42
2013 Agosto	16	29	45
2013 Julio	35	68	103
2013 Junio	28	59	87
2013 Mayo	33	85	118
2013 Abril	54	62	116
2013 Marzo	37	31	68
2013 Febrero	50	15	65
2013 Enero	75	12	87
2012 Diciembre	53	11	64
2012 Noviembre	15	3	18
2012 Octubre	11	13	24
2012 Septiembre	12	38	50
2012 Agosto	6	6	12

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter