Controversias en Dermatología
Ganglio centinela en cáncer de piel no melanoma
Sentinel Lymph Node in Nonmelanoma Skin Cancer
I. Salguero-Fernández
, L. Rios-Buceta, P. Jaén-Olasolo
Autor para correspondencia
Servicio de Dermatología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España
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La producción de vitamina D promueve la respuesta inmune innata a través de la activación en el queratinocito epidérmico de receptores inmunes tipo catelicidina, CD14 y TLR2 (<span class="elsevierStyleItalic">toll like</span> receptor) y de la activación del ligando CCR27, el cual atrae al linfocito T. La vitamina D además estimula la diferenciación y activación de monocitos y macrófagos a través de la inducción de p21 y C/EBPb. Por el contrario, la vitamina D disminuye la capacidad de reconocimiento antigénico de las células de Langerhans, la maduración de las células dendríticas y la presentación antigénica (disminución de los receptores CD40 y CD80/86). Inhibe la producción de Th1 a través de la disminución de la síntesis de IL-12 y aumento de TGFb1 e inhibe parcialmente la acción de los Th1 a través de la disminución de la producción de citocinas IL-2, INFg, TNFα e IP-10. Por otro lado, se estimula la diferenciación a linfocitos Th2 (sobreexpresión del receptor T1/ST2 de la IL-1). La vitamina D produce además una sobreexpresión de genes GATA-3 y D-maf que promueven la liberación de citocinas IL-4, 5, 10, 13 en estos linfocitos.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Y. Gilaberte, J. Aguilera, J.M. Carrascosa, F.L. Figueroa, J. Romaní de Gabriel, E. Nagore" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Y." "apellidos" => "Gilaberte" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Aguilera" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "J.M." "apellidos" => "Carrascosa" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "F.L." "apellidos" => "Figueroa" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Romaní de Gabriel" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "E." 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La localización y biopsia selectiva de este primer ganglio permite una valoración directa de la histología de diseminación ganglionar. Por el contrario, la negatividad del estudio anatomopatológico de este ganglio permite evitar la realización de linfadenectomías innecesarias.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta técnica ha demostrado ser el mejor indicador pronóstico de supervivencia en pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Asimismo, ha permitido cambiar los hábitos quirúrgicos para evitar la realización de linfadenectomías profilácticas, muchas de las cuales eran realizadas en pacientes que no lo precisaban.</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismo de metástasis linfáticas</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células que van a producir metástasis por vía linfática alcanzan los ganglios a través de los vasos linfáticos aferentes en los sinusoides subcapsulares, de forma individual o en pequeños grupos de células. Como las células tumorales llegan al espacio subcapsular, la afectación de la cápsula puede realizarse en cualquier momento desde la invasión ganglionar.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células tumorales van proliferando, en un principio en el córtex, pudiendo posteriormente extenderse hasta la médula del ganglio y sustituir la estructura ganglionar normal. Las células tumorales se diseminan a través de los linfáticos eferentes localizados en el hilio de los ganglios.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El patrón de crecimiento de las metástasis ganglionares está bien establecido, en un principio como células tumorales aisladas, después como micrometástasis y posteriormente como macrometástasis.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Técnica del ganglio centinela</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trazadores</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la detección del ganglio centinela se utilizan unos trazadores específicos que se inyectan vía intradérmica en la vecindad del tumor y que marcan el drenaje linfático característico de cada paciente. En general se utilizan isótopos radiactivos (tecnecio [Tc]) en partículas coloidales asociados o no a colorantes vitales.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la administración del trazador las partículas difunden por el incremento de la presión intersticial por los vasos y son transportadas hasta los ganglios de drenaje, donde permanecen en el ganglio centinela. Esto va a permitir posteriormente su detección mediante el instrumental adecuado.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según sea el tamaño del coloide (entre 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm y 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm) en el que va vehiculizado el Tc, variarán las características tanto de velocidad de transporte como de permanencia en el ganglio.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los radiofármacos más empleados se encuentran el <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-nanocoloide de albúmina, el <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-azufre coloidal filtrado y el <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-sulfuro de antimonio.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que tener en cuenta que para cada coloide no existe un diámetro constante de partículas, sino que se observa un rango de diámetros alrededor de un valor medio. Los más utilizados son los coloides de tamaño intermedio, entre 5-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm, que incluyen la albúmina nanocoloidal, sulfuro coloidal y sulfuro de renio, que muestran menor penetración sistémica y buena delimitación de ganglios de drenaje</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza una detección preoperatoria mediante:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gammagrafía dinámica: permite visualizar la dirección y el número de trayectos de salida.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gammagrafía estática: permite ver la localización final del trazador, marcando la zona «caliente» con tinta en la piel.</p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se están realizando estudios con nuevos trazadores como los siguientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2–6</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fluorescencia con verde indocianina (Dianogreen<span class="elsevierStyleSup">®</span>) detectado mediante cámaras de infrarrojos. Consiste en la inyección de un trazador fluorescente que puede ser visualizado mediante cámaras específicas para la detección del mismo: sistema de detección a tiempo real.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas de este método son: a) no depende de gammacamaras ni de detectores radioisotópicos; b) permite la detección del ganglio linfático con más facilidad que con el radiotrazador; c) es más útil para la detección de ganglios cercanos al tumor; y d) no existe riesgo de radiación para el paciente ni para el operador.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las desventajas de este método son: a) sólo detecta ganglios linfáticos hasta 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de profundidad; y b) el estudio cuantitativo de la fluorescencia en los tejidos es difícil, por lo que existe el riesgo de dejar ganglios centinela al extirpar otros de mayor tamaño.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nanojaulas de oro detectadas mediante sistemas fotoacústicos. Son fácilmente conjugables con anticuerpos para receptores específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio anatomopatológico</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La técnica histopatológica utilizada para el estudio de los ganglios extraídos consiste en realizar secciones múltiples en la totalidad del ganglio. A partir de una sección central a lo largo del eje mayor del mismo (cortes cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y secciones cada 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe realizar estudio con hematoxilina-eosina (H-E) y con técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) cuando la H-E sea negativa. Las IHQ que se usan en el caso del melanoma son S-100, MELAN–A y HMB-45.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Indicaciones de la técnica</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad esta técnica ha demostrado su utilidad pronóstica y se realiza en el manejo de numerosos tipos de neoplasias sólidas con tendencia a la diseminación ganglionar, como melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, mama<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, pene<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, vulva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, carcinoma de tiroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, pulmón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y gástrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, entre otras.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en cáncer cutáneo no melanoma</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte de las indicaciones establecidas, hay una serie de tumores cutáneos no melanoma en los cuales se está tratando de conocer el posible beneficio que esta técnica puede aportar en su manejo.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De momento no existen series lo suficientemente grandes como para marcar indicaciones claras.</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en carcinoma escamoso cutáneo</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carcinoma escamoso cutáneo (CEC) supone aproximadamente un 20% de las neoplasias cutáneas, y representa la segunda causa más frecuente de cáncer cutáneo en caucásicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16–18</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de tumores pueden crecer hasta formar grandes masas y volverse invasivos. A diferencia de los carcinomas basocelulares, los CEC tienen mayor potencial para diseminarse a ganglios linfáticos regionales y a distancia, considerándose una tasa de metástasis global de un 5%.La supervivencia a los 5 años, cuando el CE ha metastatizado, es del 26%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las metástasis suelen producirse en los dos primeros años desde el diagnóstico (80%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,19–21</span></a>; sin embargo se han descrito casos de metástasis de presentación más tardía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los puntos fundamentales a analizar en el tema que nos interesa son: ¿qué consideramos CEC de alto riesgo?; ¿cómo manejamos a los pacientes con CEC de alto riesgo sin evidencia clínica ni radiológica de afectación ganglionar (N0)?<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Qué consideramos CE de alto riesgo? Entendemos como CE de alto riesgo aquel que tiene un riesgo > 5% de presentar metástasis, basado en factores desfavorables dependientes, tanto del paciente (por ejemplo inmunosupresión) como del propio tumor <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos estudios en los cuales se evalúan estos factores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,24,25</span></a>, sin embargo nos parece importante destacar el estudio realizado por Breuninger et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, en el que estudian a 615 pacientes a los que se les realiza cirugía de CE. Se realiza un estudio multivariante analizando el grosor del tumor, tamaño, localización, grado de diferenciación histológica, subtipo histológico desmoplásico e historia de múltiples CEC e inmunosupresión.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal del estudio fue el de evaluar el tiempo en el que se producían las metástasis y/o el tiempo de recurrencia local (definido como el tiempo que transcurría desde el diagnóstico del tumor hasta que se diagnosticaba la metástasis o la recurrencia). El seguimiento medio de los pacientes fue de 43 meses.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 615 pacientes 26 (4%) desarrollaron metástasis y 20 pacientes (3%) recurrencia local. De los pacientes que desarrollaron metástasis 19 lo hicieron en el primer año desde el diagnóstico. No se encontró ningún paciente que las desarrollara más tarde de los 4 años.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos autores encontraron que los CEC < 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de grosor no metastatizaban, los CEC con 2-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de grosor se asociaban a un riesgo intermedio de desarrollar metástasis (4%) y aquellos > 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de grosor presentaron un riesgo elevado de desarrollar las mismas (16%). En las conclusiones propusieron que se debería revisar la actual clasificación de CEC según la TNM, e incluir el grosor del tumor a la hora de establecer la clasificación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Cómo manejamos los CEC de alto riesgo sin evidencia clínica ni radiológica de afectación ganglionar (N0)? El problema radica en el manejo de los CEC de alto riesgo que no tienen evidencia clínica ni radiológica de afectación ganglionar (N0). Hasta el momento no existen unas guías globalmente aceptadas, siendo posibles varias alternativas: a) seguimiento estrecho; b) asociar radioterapia posoperatoria; c)linfadenectomía regional profiláctica; y d) linfadenectomía ± radioterapia.</p></li></ul></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se están realizando numerosos estudios para evaluar la utilidad de la BGC en este tipo de pacientes. Al revisar los estudios realizados hasta el momento destaca la dificultad de interpretación de los resultados y la dificultad para sacar conclusiones, ya que con frecuencia se mezclan CEC de distintas localizaciones (por ejemplo: CEC localizados en la cara con CE de lengua).</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de estudios son llevados a cabo por otorrinolaringólogos, cirujanos plásticos y cirujanos maxilofaciales, no habiendo encontrado ningún estudio que evalúe la utilidad de esta técnica en tumores exclusivamente cutáneos de la región facial, por ejemplo.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las Guías prácticas de Oncología de 2010 (NCCN: <span class="elsevierStyleItalic">The National Comprehensive Cancer Network</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> se señala que se debe considerar la realización de BGC en «ciertos» tumores de alto riesgo, aunque el beneficio de esta técnica aún no ha sido probado.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En CE de cavidad oral, orofaringe y genitales se lleva realizando durante varios años, y pueden encontrarse varios estudios en los que se señala que esta técnica muestra resultados prometedores en el manejo de estos tumores al tener una alta sensibilidad en la detección de metástasis ganglionares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27–30</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas que ofrecería la realización de BGC en este grupo de pacientes sería:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aportar información sobre el estadiaje de CEC, identificando los ganglios de drenaje y metástasis subclínicas.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema linfático superficial de la cabeza y el cuello se caracteriza por sus impredecibles vías de drenaje. Se ha demostrado en anteriores estudios que la realización de linfadenectomía electiva, sin la realización previa de linfoscintigrafía preoperatoria, podría estar mal dirigida hasta en un 50% de los casos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aportar información pronóstica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ayudar a la toma de decisiones terapéuticas posteriores: realización de linfadenectomía o administración de radioterapia o quimioterapia en pacientes con ganglio centinela positivo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar morbilidad asociada a la radioterapia o la linfadenectomía profiláctica (linfedema secundario y daño neural).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podría tener repercusión en la supervivencia de estos pacientes, ya que identificando metástasis tempranas y tratando las mismas se podría hacer un abordaje terapéutico más dirigido, y en teoría en estadios más tempranos.</p></li></ul></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Distintos autores señalan que es posible que haya más capacidad de control de la enfermedad metastásica en el CEC que en el melanoma, por la mayor propensión del CEC a diseminarse ordenadamente y su mayor radiosensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Por otro lado, la extirpación de micrometástasis podría aportar beneficios en cuanto a la supervivencia por sí misma.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos parece interesante destacar los siguientes estudios, ya que son los que mayor número de pacientes han estudiado: Renzi C et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> publican un estudio en el que se realiza BGC en 22 pacientes con CEC de alto grado clínicamente N0.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores entienden como CEC de alto riesgo aquel que tiene alguno de los factores siguientes: tamaño > 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, localización (labio, preauricular), recurrencia local o que aparece sobre piel previamente dañada, tipo histológico poco diferenciado, invasión perineural, profundidad > 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, afectación de dermis reticular o grasa subcutánea, afectación de hueso, músculo o cartílago e inmunosupresión.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 22 pacientes a los que se les realizó, se encontró ganglio centinela positivo solamente en uno (4,5%). Este presentó recurrencia local de la enfermedad, mientras que el resto de pacientes con ganglio centinela negativo no presentaron recurrencia durante el seguimiento (media de 17 meses).</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores reconocen que el estudio tiene limitaciones, como el escaso número de pacientes, la duración del seguimiento y la ausencia de uniformidad de criterios a la hora de incluir a los pacientes con CEC de alto riesgo.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reschly MJ et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> publican un estudio en el que realizan escisión y BGC a 9 pacientes con CEC de alto riesgo, localizados tanto en la región facial como en las extremidades.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideran CEC de alto riesgo a los pacientes que cumplen al menos un criterio de los 9 siguientes: tratamiento utilizado, tumor recurrente (tratamientos previos), tamaño > 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, localización (labio, preauricular), invasión en profundidad, pobre diferenciación histológica, evidencia histológica de invasión perineural, factores precipitantes distintos a la radiación ultravioleta e inmunodepresión.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ganglio centinela es positivo en 4 pacientes (44%). Dos de los 4 pacientes con ganglio centinela positivo fallecieron de enfermedad metastásica en los dos años siguientes. Los 5 pacientes con ganglio centinela negativo seguían vivos y sin datos de enfermedad recurrente a los 8 meses de seguimiento.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de ganglio centinela positivo de estos autores son tan altas como las que se encuentran en CEC de alto riesgo de genitales o cavidad orofaríngea, lo cual podría deberse al escaso número de pacientes y a la falta de uniformidad de criterios para definir los CEC de alto riesgo. Estos autores concluyen que esta técnica es útil en el manejo de estos pacientes.</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión en carcinoma escamoso cutáneo</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los estudios realizados hasta el momento se han llevado a cabo en un número escaso de pacientes, la mayoría señalan que esta técnica podría ser útil en CEC de alto riesgo, de tal forma que permitiría incluir a los pacientes con ganglio centinela positivo en tratamientos más agresivos y protocolos de seguimiento, lo que podría tener beneficios en términos de supervivencia.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con ganglio centinela negativo se disminuiría la morbilidad, al evitar la realización de tratamientos más agresivos e innecesarios.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal dificultad nos la encontramos a la hora de establecer la indicación, es decir, cuando tenemos que definir qué es un CEC de alto riesgo, dada la falta de unidad de criterios en los distintos estudios. Un punto de partida podría ser el estudio de Brantsch et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, y a partir de ahí diseñar estudios con criterios unificados.</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los datos que disponemos actualmente la realización de BGC parece lógica en los CEC, con una probabilidad de diseminación linfática superior al 5%, esto es, según la bibliografía revisada en pacientes con CEC de más de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de profundidad.</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Creemos también que es importante no perder de vista el contexto en el que nos encontramos y los pacientes con los que tratamos: pacientes de edad muy avanzada, en los cuales la realización de este tipo de técnicas no tendría sentido en términos de riesgo-beneficio.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo debemos tener en cuenta el drenaje linfático errático en extremidad cefálica (localización frecuente de CEC), lo cual también podría limitar la utilidad de la técnica.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en carcinoma de células de Merkel</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor neuroendocrino raro, clínicamente agresivo y con tendencia a la diseminación local y a distancia.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tumor afecta a personas de edad avanzada y se ha demostrado un incremento de la incidencia en pacientes inmunodeprimidos, así como en los pacientes VIH positivos y los que son receptores de trasplante de órganos.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más recientemente se ha implicado en la etiología de este tumor a un poliomavirus (MCPyV), encontrándose en más de un 80% de los casos integrado en el genoma celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33–35</span></a>.</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un tumor cuya incidencia se está incrementando, posiblemente debido a un incremento de registro del mismo, al aumento de población > 70 años, así como por el uso en su diagnóstico de la citoqueratina 20, que es un marcador muy específico de CCM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es mucho más frecuente en la raza blanca (93% de los casos), siendo excepcional en la raza negra, con un ligero predominio de los hombres sobre las mujeres (2-3:1).</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La localización más frecuente es la cabeza y el cuello (fundamentalmente en la zona periocular y peribucal), seguido de las extremidades y más raro en el tronco.</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínicamente se manifiestan como lesiones nodulares, eritemato-azuladas. Pueden tener telangiectasias en su superficie, por lo que es posible confundirlos con relativa frecuencia con carcinomas basocelulares. El tamaño de los tumores oscila entre 0,2 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, aunque la mayoría son < 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de diámetro.</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento del diagnóstico se encuentra afectación ganglionar en un 15-60% de los pacientes y metástasis a distancia en 1-6% de los pacientes.</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio inmunohistoquímico es útil para distinguir el CCM de otros tumores. De forma típica es positivo el marcaje con citoqueratina 20 y negativo con TTF-1 (lo cual sirve para excluir el carcinoma de células pequeñas de pulmón). Otros marcadores que pueden ayudar al diagnóstico son la enolasa neuronal específica, cromogranina y sinaptofisina, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estadiaje del carcinoma de células de Merkel</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe una estadificación aceptada globalmente; de hecho, hasta el año 2009 se utilizaban 5 sistemas de estadificación que competían entre sí para describir el CCM. Por esto el <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committee on Cancer</span> (AJCC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> estableció un nuevo sistema de estadificación de consenso específico, como se puede ver en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estadio clínico se considera el factor pronóstico más importante; así, la supervivencia a los 5 años es del 81% en estadio Ia, del 67% en el estadio Ib, del 52% en estadio II y de un 11% a los dos años en el estadio III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describen tasas de recurrencia entre el 40-45%, alcanzándose tasas de hasta el 77% cuando los tumores se localizan en la cabeza y el cuello. El tiempo medio de recurrencia son 8 meses y el 90% recurre en los dos primeros años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los pacientes con CCM se les debe realizar un examen minucioso, buscar lesiones cutáneas satélites, palpar ganglios y realizar una TAC, aunque Sheela et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> concluyen en su revisión que la TAC tiene una baja sensibilidad en detectar afectación ganglionar, así como una baja especificidad en detectar metástasis a distancia.</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho, cuando la afectación tumoral es visible en una TAC desaparecen las posibilidades de tratamiento curativo. Sin embargo, hay varios estudios recientes que hablan de la realización de PET-TAC en el seguimiento y manejo posterior de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideran factores de mal pronóstico para el CCM el género masculino, lesiones de > 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y la presencia de recurrencia local o metástasis a distancia. Algunos autores han encontrado que también son factores de mal pronóstico los tipos histológicos con células pequeñas o intermedias y con un alto índice mitótico.</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores, sin embargo, no han encontrado significado pronóstico en el tipo histológico (sólido, trabecular o difuso) o en el tamaño de la célula (pequeña, mediana o grande)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43,44</span></a>.</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, el factor pronóstico más importante en la actualidad es la presencia de afectación ganglionar; por esto la BGC se convierte en una valiosa técnica diagnóstica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biopsia del ganglio centinela en el carcinoma de células de Merkel</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de afectación ganglionar y la presencia de metástasis a distancia son los peores factores pronósticos de supervivencia en el CCM. La realización de linfadenectomía regional profiláctica está en discusión por la morbilidad que conlleva y porque no se ha demostrado que consiga un aumento de la supervivencia.</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disección ganglionar completa se ha propuesto para tumores de gran tamaño, los localizados en la cabeza y el cuello, el subtipo histológico de células pequeñas y en aquellos en los que el primario tenga afectación linfática o vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realización de BGC representa una alternativa atractiva a la linfadenectomía completa electiva. Esta permite seleccionar mejor los pacientes a los que hay que realizarles la misma, y permite una detección precoz de afectación ganglionar.</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La contribución de la BGC para el CCM se acepta de forma general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46–49</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37,45–64</span></a> resumimos los trabajos que se han realizado al respecto hasta el momento.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios autores han llegado a la conclusión de que si la BGC es positiva hay un incremento del riesgo de recurrencia y de enfermedad metastásica, mientras que si es negativa predice mejor pronóstico en cuanto a supervivencia a corto plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante señalar que el CCM es una entidad bastante rara, por lo que la experiencia en la realización de ganglio centinela en estos pacientes es pequeña.</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gupta SG et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> describieron su experiencia en 61 pacientes con biopsia de CCM, a 30 de los cuales se le realizó BGC y además realizaron un metaanálisis de otros 92 pacientes diagnosticados de CCM en la literatura, a los que se les realizó BGC.</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fueron estudiados un total de 122 pacientes con CCM sin evidencia clínica de diseminación ganglionar. Se les realizó BGC, encontrándose positividad en 39 pacientes (32%). Encontraron también que la incidencia de ganglio centinela positivo se incrementaba con el tamaño del tumor primario, de forma que en los pacientes con CCM >2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm el 52% tenían ganglio centinela positivo en comparación con el 29% de los pacientes con tamaño de tumor < 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,23). A los tres años la tasa de recurrencia de los pacientes con ganglio centinela positivo (32%) fue del 60%, tres veces superior que el que se encontró en los pacientes con ganglio centinela negativo (20%).</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este artículo demuestra la alta frecuencia de positividad de ganglio centinela en pacientes sin evidencia clínica ni radiológica de afectación de los territorios ganglionares; desde un punto de vista pronóstico, los autores encuentran un beneficio en la supervivencia de los pacientes que son ganglio centinela positivo cuando se les realiza linfadenectomía precoz, con respecto a los que no se les realiza.</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos autores concluyen que debe realizarse BGC en los pacientes con CCM N0 para establecer el pronóstico y el tratamiento.</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la serie más larga descrita hasta el momento se incluyeron 251 pacientes. En este grupo los investigadores describen una supervivencia a los 5 años de un 97% en los pacientes sin afectación ganglionar, frente a una supervivencia del 52% en los que presentaban ganglios linfáticos afectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión de la realización de biopsia del ganglio centinela en el carnicoma de células de Merkel</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusión, y según las guías NCCN 2010 (<span class="elsevierStyleItalic">Nacional Comprehensive Cancer Network</span>) se debe incluir la realización de BGC en el manejo de los pacientes con CCM (independientemente del tamaño del mismo) que no tengan evidencia clínica o radiológica de afectación ganglionar, salvo que haya otras circunstancias médicas que contraindiquen la realización de la técnica.</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una excepción serían los CCM localizados en la cabeza y el cuello, localización en la cual la tasa de falsos negativos es muy alta, por lo que no se recomienda de rutina, aunque puede tener valor pronóstico.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en otros tumores cutáneos</span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en enfermedad de Paget extramamaria</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Paget extramamaria es una enfermedad rara que habitualmente se localiza a nivel genital, aunque se ha descrito en muchas otras localizaciones.</p><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínicamente se manifiesta como una placa con eritema e hipo o hiperpigmentación, con bordes mal delimitados, por lo que la tasa de recurrencia local es elevada.</p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general se trata de un tumor de buen pronóstico, ya que las células tumorales tienden a permanecer en la epidermis y rara vez metastatizan; aun así se han descrito tasas de metástasis ganglionares de hasta el 26% cuando el tumor primario es invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>.</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de los pacientes con enfermedad de Paget extramamaria, sin evidencia clínica de afectación ganglionar, es controvertido. En los casos con tumor primario invasivo sin evidencia clínica de afectación ganglionar se recomienda la realización de linfadenectomía electiva. En estos pacientes es en los que podría ser útil la realización de BGC.</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hatta et al<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66,67</span></a> publican en 2008 una serie de 76 pacientes a 24 de los cuales se les realiza BGC. En 12 pacientes se encontró positividad y se les realizó disección ganglionar completa.</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los parámetros que analizan en este estudio se encuentra el grado de invasión del tumor, y conforme a este los dividen en intraepidérmicos (IE), microinvasión de la dermis papilar (MID) e invasión de la dermis reticular o tejido celular subcutáneo (DI). Los autores encuentran que de los 76 pacientes estudiados 43 (57%) tienen tumor IE, 22 (29%) MID y 22 (14%) DI.</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el análisis univariante encuentran que los pacientes con tumores DI tienen un incremento de riesgo de mortalidad con respecto a los IE o MID (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01). Los autores concluyen en este estudio y en otro realizado en 13 pacientes que la realización de BGC estaría indicada en todos los casos de enfermedad de Paget extramamaria invasiva, ya que la frecuencia de afectación ganglionar, aunque no sea clínicamente evidente, es mayor que en la no invasiva.</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La técnica que se realiza habitualmente para la detección del ganglio centinela es menos sensible para la detección de ganglios que se localizan cerca del tumor en la enfermedad de Paget extramamaria, por el solapamiento con la radiactividad del tumor primario; en estos casos hay autores que han sugerido que el uso de la fluorescencia con verde indocianina, detectado mediante cámara de infrarrojos, podría ser de utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en carcinoma de glándulas sudoríparas</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los adenocarcinomas de glándulas sudoríparas engloban un grupo heterogéneo de tumores que derivan de las glándulas sudoríparas ecrinas o apocrinas.</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la baja frecuencia de esta serie de neoplasias es difícil la realización de estudios controlados y aleatorizados. Varios estudios han señalado una tendencia a diseminar a ganglios linfáticos regionales, fundamentalmente el adenocarcinoma digital papilar agresivo y los hidradenocarcinomas.</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general los adenocarcinomas anexiales no tienen una presentación clínica típica, los pacientes en general refieren la aparición de un tumor de rápido crecimiento. El sangrado y la ulceración son frecuentes y en general se requiere la realización de una biopsia para el diagnóstico.</p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay muy poco descrito acerca de la BGC en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">68–70</span></a>. El más amplio es un estudio en el que se realiza BGC a 6 pacientes con adenocarcinomas de glándulas sudoríparas (tres hidradenocarcinomas, dos carcinomas de células ductales eccrinas y un porocarcinoma)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>. El ganglio centinela fue positivo en 4 pacientes; a dos de ellos se les realizó linfadenectomía regional, mientras que en los otros dos no se realizó por razones médicas. Todos los pacientes estaban vivos y libres de enfermedad durante el seguimiento, que oscilaba entre 2 y 19 meses, con una media de 12 meses.</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores señalan que aunque la realización de BGC puede ser de utilidad para estadiar a estos pacientes, el valor pronóstico o la utilidad a la hora de plantear un tratamiento requiere la realización de estudios con mayor número de pacientes.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en carcinoma sebáceo</span><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El carcinoma sebáceo es una neoplasia poco frecuente que deriva del epitelio anexial de las glándulas sebáceas. Su localización más frecuente es en la zona palpebral (75%), aunque también se ha descrito en localización extraocular.</p><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico clínico es difícil y puede ser fácilmente confundido con otros tumores cutáneos o patología inflamatoria crónica.</p><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentación ocular más frecuente es en forma de un nódulo solitario, pequeño, firme y sobreelevado de coloración amarillento-anaranjada.</p><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel extraocular la localización más frecuente es la cabeza y el cuello en forma de nódulo amarillo-anaranjado.</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de una neoplasia agresiva con una alta tasa de mortalidad y de metástasis. Las tasas de mortalidad oscilan entre un 9-50%, sin embargo parece que con el diagnóstico precoz estas tasas están disminuyendo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>.</p><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tasas de mortalidad del carcinoma sebáceo ocular oscilan entre el 11-30% con metástasis a distancia en un 3-25%. En un principio se pensaba que el carcinoma sebáceo extraocular tenía mejor pronóstico que el ocular, pero un estudio de 91 pacientes con carcinoma sebáceo extraocular demostró una tasa de recurrencia del 29% y una tasa de metástasis del 21%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>.</p><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varios artículos que hablan sobre la realización de BGC en carcinomas sebáceos a nivel ocular, sugiriendo que la técnica es segura, sencilla y que puede ser útil para la mejor estadificación y manejo de estos pacientes.</p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos autores realizan un estudio en el que realizan BGC a 10 pacientes con carcinoma sebáceo localizado en el párpado (4 enfermedad primaria y 6 enfermedad recurrente); la técnica de ganglio centinela fue negativa en todos ellos y en 2 de 10 pacientes se encontraron metástasis ganglionares durante el seguimiento. A pesar de estos datos, los autores concluyen que la BGC es una técnica segura y que debe considerarse en carcinomas sebáceos con alto riesgo de metástasis (recurrentes, de gran tamaño o aquellos que afecten estructuras post-septales)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a>.</p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nijhawan et al estudian a 6 pacientes con carcinoma sebáceo de párpado con ganglios clínicamente negativos, y a 5 de ellos les realizan BGC, siendo negativa en todos. Los autores concluyen que, a pesar de esto, la técnica podría ser de utilidad dada la alta frecuencia de afectación ganglionar que se describe en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>.</p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como conclusión podemos decir que con los datos de los que disponemos actualmente no se puede concluir la utilidad de esta técnica en el carcinoma sebáceo.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ganglio centinela en linfomas cutáneos</span><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La BGC podría tener un papel importante en el estadiaje de los linfomas cutáneos primarios. Distintos autores señalan que, de acuerdo a su experiencia, la afectación ganglionar es el primer estadio de diseminación extracutáneo.</p><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muy pocos artículos al respecto, por lo que serían necesarios estudios con mayor número de pacientes y bien diseñados para validar las teorías que se exponen en los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63,77–79</span></a>. Hasta el momento no hemos encontrado en la bibliografía revisada ningún estudio en el que se concluya que la realización de BGC permita saber si la afectación ganglionar es primaria o extensión de un linfoma cutáneo, de forma que sólo nos permite saber si hay afectación ganglionar.</p></span></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los datos que disponemos en la actualidad la BGC se puede recomendar en determinados tumores agresivos, como son el CEC de más de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de grosor, el CCM, la enfermedad de Paget extramamaria invasiva y quizás en los casos de carcinomas de glándulas sudoríparas.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres96377" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83534" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres96376" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83535" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Mecanismo de metástasis linfáticas" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Técnica del ganglio centinela" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Trazadores" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Detección" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Estudio anatomopatológico" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Indicaciones de la técnica" ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Ganglio centinela en cáncer cutáneo no melanoma" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Ganglio centinela en carcinoma escamoso cutáneo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusión en carcinoma escamoso cutáneo" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Ganglio centinela en carcinoma de células de Merkel" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Estadiaje del carcinoma de células de Merkel" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Biopsia del ganglio centinela en el carcinoma de células de Merkel" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conclusión de la realización de biopsia del ganglio centinela en el carnicoma de células de Merkel" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Ganglio centinela en otros tumores cutáneos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Ganglio centinela en enfermedad de Paget extramamaria" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Ganglio centinela en carcinoma de glándulas sudoríparas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Ganglio centinela en carcinoma sebáceo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Ganglio centinela en linfomas cutáneos" ] ] ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Conclusiones" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-11-25" "fechaAceptado" => "2011-05-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec83534" "palabras" => array:7 [ 0 => "Ganglio centinela" 1 => "Carcinoma de células de Merkel" 2 => "Carcinoma espinocelular" 3 => "Enfermedad de Paget extramamaria" 4 => "Carcinoma ecrino" 5 => "Carcinoma apocrino" 6 => "Carcinoma sebáceo" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec83535" "palabras" => array:7 [ 0 => "Sentinel lymph node" 1 => "Merkel cell carcinoma" 2 => "Squamous cell carcinoma" 3 => "Extramammary Paget disease" 4 => "Eccrine carcinoma" 5 => "Apocrine carcinoma" 6 => "Sebaceous carcinoma" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La biopsia del ganglio centinela es una técnica que se realiza de forma rutinaria en el manejo del melanoma, en el cual la afectación ganglionar ha demostrado ser el mejor indicador pronóstico de supervivencia. Dado que la utilidad de la misma en este tipo de neoplasia cutánea está demostrada, se ha venido realizando en otros tumores cutáneos en los cuales la experiencia es mucho menor y cuya utilidad en la mayoría de los casos está todavía por demostrar. Realizamos una revisión crítica de los distintos tumores cutáneos en los cuales se ha realizado esta técnica y se discute acerca de su utilidad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sentinel lymph node biopsy is performed routinely in melanoma because lymph node progression has been shown to be the strongest predictor of survival. Given the proven relevance of biopsy findings in this type of skin cancer, the procedure has been extended to other skin tumors. Experience in nonmelanoma cancer is much more limited and the prognostic usefulness of biopsy results remains to be shown. This critical review of the literature on the various skin tumors in which sentinal node biopsy has been practiced discusses the usefulness of this procedure.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Reproducida de AJCC: Merkel cell carcinoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Tumor primario (T)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El tumor primario no se puede evaluar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No hay prueba de un tumor primario (por ejemplo, presentación ganglionar o metastásica sin tumor primario asociado) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor primario <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dimensión máxima del tumor: ≤ 2 cm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dimensión máxima del tumor: ≤ 2 cm, pero ≤ 5 cm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dimensión máxima del tumor >5 cm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">T4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">El tumor primario invade el hueso, el músculo, la fascia o el cartílago \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Ganglios linfáticos regionales (N)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">cN0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ganglios linfáticos negativos en el examen clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> (no se realizó un examen patológico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">pN0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ganglios linfáticos negativos en el examen patológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metástasis en el/los ganglio(s) linfático(s) regional(es) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N1a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Micrometástasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N1b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Macrometástasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">N2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metástasis en tránsito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Metástasis a distancia (M)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin metástasis a distancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metástasis más allá de los ganglios linfáticos regionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M1a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metástasis hasta la piel, los tejidos subcutáneos o ganglios linfáticos lejanos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M1b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metástasis hasta el pulmón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M1c \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metástasis hasta todos los otros sitios viscerales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182441.png" ] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">La detección clínica de la enfermedad ganglionar se puede realizar mediante inspección, palpación o pruebas de imagen.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Las micrometástasis se diagnostican después de una linfadenectomía de ganglio linfático centinela o una linfadenectomía programada.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Las macrometástasis se definen como metástasis ganglionares clínicamente detectables confirmadas mediante una linfadenoctomía terapéutica o una biopsia con aguja.</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Metástasis en tránsito: tumor diferenciado de la lesión primaria y ubicado: a) entre la lesión primaria y los ganglios linfáticos regionales de drenaje; o b) distal a la lesión primaria.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estadiaje actual del carcinoma de células de Merkel</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio total de pacientes GC + recurrencia GG - recurrencia.</p><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Gupta SG et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, Messina JL et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>, Sian KU et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, Pfeifer T et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, Ames SE et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>, Bilchik AJ et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>, Hill AD et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>, Kurul S et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>,Wasserberg N et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, Zeitouni NC et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>, Allen PJ et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>, Duker I et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>, Rodrigues LK et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>, Vandeweyer E et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>, Mehrany K et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, Pan D et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>, Su LD et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>, Blom A et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>, Michl C et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>, Schmalbach CE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> et al y Maza S<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> et al.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N° pacientes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">GC+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recurrencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">GC - \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Recurrencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Messina et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sian et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pfeifer et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ames et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bilchik et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hill et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Kurul et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Wasserberg et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zeitouni et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Allen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Duker et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rodrigues et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vandeweyer et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mehrany et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pan et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Su et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Blom et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Michl et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Schamalbach et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Maza et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span 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class="elsevierStyleSup">64</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Warner et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 36 | 8 | 44 |
| 2024 Octubre | 259 | 61 | 320 |
| 2024 Septiembre | 327 | 40 | 367 |
| 2024 Agosto | 303 | 82 | 385 |
| 2024 Julio | 302 | 57 | 359 |
| 2024 Junio | 291 | 49 | 340 |
| 2024 Mayo | 277 | 44 | 321 |
| 2024 Abril | 205 | 38 | 243 |
| 2024 Marzo | 220 | 35 | 255 |
| 2024 Febrero | 229 | 41 | 270 |
| 2024 Enero | 477 | 42 | 519 |
| 2023 Diciembre | 274 | 21 | 295 |
| 2023 Noviembre | 255 | 42 | 297 |
| 2023 Octubre | 286 | 29 | 315 |
| 2023 Septiembre | 212 | 34 | 246 |
| 2023 Agosto | 150 | 17 | 167 |
| 2023 Julio | 167 | 42 | 209 |
| 2023 Junio | 201 | 26 | 227 |
| 2023 Mayo | 88 | 10 | 98 |
| 2023 Abril | 117 | 19 | 136 |
| 2023 Marzo | 207 | 30 | 237 |
| 2023 Febrero | 165 | 29 | 194 |
| 2023 Enero | 125 | 24 | 149 |
| 2022 Diciembre | 125 | 32 | 157 |
| 2022 Noviembre | 182 | 40 | 222 |
| 2022 Octubre | 175 | 56 | 231 |
| 2022 Septiembre | 146 | 64 | 210 |
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| 2022 Julio | 135 | 60 | 195 |
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| 2022 Mayo | 226 | 54 | 280 |
| 2022 Abril | 191 | 45 | 236 |
| 2022 Marzo | 227 | 61 | 288 |
| 2022 Febrero | 239 | 37 | 276 |
| 2022 Enero | 210 | 42 | 252 |
| 2021 Diciembre | 138 | 58 | 196 |
| 2021 Noviembre | 166 | 44 | 210 |
| 2021 Octubre | 142 | 66 | 208 |
| 2021 Septiembre | 91 | 48 | 139 |
| 2021 Agosto | 148 | 62 | 210 |
| 2021 Julio | 122 | 45 | 167 |
| 2021 Junio | 103 | 58 | 161 |
| 2021 Mayo | 81 | 51 | 132 |
| 2021 Abril | 198 | 87 | 285 |
| 2021 Marzo | 122 | 50 | 172 |
| 2021 Febrero | 92 | 23 | 115 |
| 2021 Enero | 76 | 31 | 107 |
| 2020 Diciembre | 79 | 40 | 119 |
| 2020 Noviembre | 80 | 26 | 106 |
| 2020 Octubre | 63 | 15 | 78 |
| 2020 Septiembre | 55 | 17 | 72 |
| 2020 Agosto | 57 | 24 | 81 |
| 2020 Julio | 65 | 23 | 88 |
| 2020 Junio | 49 | 28 | 77 |
| 2020 Mayo | 59 | 46 | 105 |
| 2020 Abril | 67 | 25 | 92 |
| 2020 Marzo | 78 | 19 | 97 |
| 2020 Febrero | 7 | 8 | 15 |
| 2020 Enero | 10 | 1 | 11 |
| 2019 Diciembre | 0 | 8 | 8 |
| 2019 Noviembre | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Octubre | 15 | 5 | 20 |
| 2019 Septiembre | 0 | 4 | 4 |
| 2019 Agosto | 1 | 3 | 4 |
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| 2017 Diciembre | 85 | 17 | 102 |
| 2017 Noviembre | 100 | 27 | 127 |
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| 2016 Diciembre | 127 | 6 | 133 |
| 2016 Noviembre | 112 | 16 | 128 |
| 2016 Octubre | 133 | 17 | 150 |
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| 2016 Mayo | 10 | 11 | 21 |
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| 2016 Marzo | 15 | 2 | 17 |
| 2016 Febrero | 4 | 4 | 8 |
| 2016 Enero | 13 | 17 | 30 |
| 2015 Diciembre | 13 | 13 | 26 |
| 2015 Noviembre | 8 | 22 | 30 |
| 2015 Octubre | 15 | 16 | 31 |
| 2015 Septiembre | 11 | 13 | 24 |
| 2015 Agosto | 23 | 12 | 35 |
| 2015 Julio | 109 | 3 | 112 |
| 2015 Junio | 115 | 12 | 127 |
| 2015 Mayo | 164 | 26 | 190 |
| 2015 Abril | 120 | 17 | 137 |
| 2015 Marzo | 99 | 13 | 112 |
| 2015 Febrero | 81 | 20 | 101 |
| 2015 Enero | 100 | 14 | 114 |
| 2014 Diciembre | 121 | 21 | 142 |
| 2014 Noviembre | 100 | 19 | 119 |
| 2014 Octubre | 132 | 24 | 156 |
| 2014 Septiembre | 84 | 19 | 103 |
| 2014 Agosto | 121 | 21 | 142 |
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| 2012 Diciembre | 20 | 11 | 31 |
| 2012 Noviembre | 1 | 4 | 5 |
| 2012 Octubre | 1 | 2 | 3 |
| 2012 Septiembre | 1 | 3 | 4 |
| 2012 Agosto | 1 | 0 | 1 |
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