Artículo de opinión
Hemangiomas de la infancia: pasado, presente y futuro del tratamiento con propranolol
Past, Present, and Future of Propranolol for Hemangiomas of Infancy
E. Baselga
Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
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En la diferenciación del linfocito Th17 intervienen varias citocinas; el TGF-α y la IL-6 son los principales encargados de la diferenciación a Th17, mientras que la IL-23 lo es de la supervivencia y proliferación del linfocito. Entre las múltiples citocinas secretadas por el linfocito Th17 la IL-21 ejerce un papel de retroalimentación positiva.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "L. Cuesta-Montero, I. Belinchón" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Cuesta-Montero" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "I." 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Por ello, en la mayoría de los casos, la observación y actitud expectante son lo único necesario. Aun con todo, aproximadamente un 10% de los hemangiomas recibe tratamiento, bien sea por un compromiso de funciones vitales, ulceración o porque se anticipa que van a dejar secuelas. Porque si bien es verdad que los hemangiomas involucionan, ello no significa que «desaparezcan» sin dejar residuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Por otro lado, la involución espontánea puede tardar años en completarse, por lo que la secuela psicológica que pueden ocasionar durante la etapa de primera socialización del niño es impredecible. En el presente número, Bernabeu et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> presentan una notable serie de pacientes infantiles con hemangiomas tratados con propranolol, una de las últimas opciones terapéuticas introducidas. Este artículo, que recuerda la actualidad del hemangioma, nos permitirá reflexionar cuál ha sido el pasado, el presente y también, en nuestra opinión, el futuro en el manejo de esta entidad.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hemangiomas infantiles: el pasado</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de reconocer que los hemangiomas son una patología benigna, probablemente por ser tan frecuentes, la búsqueda de tratamientos eficaces y seguros no ha cesado. En esta búsqueda se ha contemplado con excitación la aparición de nuevas modalidades terapéuticas. Algunas de ellas, a pesar de su eficacia, han caído en desuso porque los efectos indeseables no parecían justificados para el tratamiento de una patología benigna. Otros han persistido y resistido el paso de los años, como los corticoides orales, a la espera de encontrar tratamientos mejores o más seguros. Algunos tratamientos, como la cirugía, han resurgido después de haberse abandonado durante años. Así, el tratamiento con radioterapia que se popularizó en los años cincuenta acabó proscribiéndose después de unos años de seguimiento al observar que las secuelas en forma de radiodermitis y la aparición de cánceres cutáneos en las zonas irradiadas superaban los beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al final de los años sesenta se descubrió que los hemangiomas respondían al tratamiento con corticoides sistémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Éste fue quizás el primer gran hito en el tratamiento médico de esta entidad. Con el tiempo se fue conociendo mejor la dosis óptima, las limitaciones y riesgos de este tratamiento. Una de las principales desventajas es que sólo actúa en la fase proliferativa, por lo que si se tiene en cuenta que los hemangiomas han alcanzado el 80% de su crecimiento en los primeros 3 meses, la ventana de oportunidad para iniciar con mayor garantía de éxito este tratamiento es muy corta. El tratamiento con corticoides orales consigue un cese del crecimiento de los hemangiomas en cerca del 80% de los casos. Sin embargo, la disminución rápida del volumen sólo se consigue en cerca de un tercio de los casos. Por otro lado, la dosis de corticoides a utilizar es elevada respecto a otras patologías: cercana a los 3 mg/kg de peso y día. Los corticoides orales a estas dosis pueden producir un retraso del crecimiento y supresión del eje hipofisario-suprarrenal, reversibles al suspender el tratamiento. Sin embargo, el mayor motivo de preocupación es la inmunosupresión, que puede ocasionar un mayor riesgo de contraer infecciones oportunistas graves (como la neumonía por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>) en niños que están siendo tratados por una patología que no pone su vida en peligro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Otro de los problemas aún sin resolver es la interacción con el calendario de vacunación: se desconoce en la actualidad si la inmunización de estos pacientes es la correcta o si debería esperarse o volver a vacunarse una vez finalizada la corticoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los años noventa, Folkman, que fue pionero en el conocimiento de los mecanismos de angiogénesis, descubrió la eficacia del tratamiento con interferón en los hemangiomas infantiles, incluso en aquellos casos que no respondían a corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La descripción de casos de paraparesia espástica en hasta el 10% de los pacientes tratados relegó sin embargo esta alternativa al tratamiento de hemangiomas resistentes a tratamiento y con compromiso vital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la búsqueda de otros fármacos antiangiogénicos más seguros, en el caso de no respuesta a corticoides orales, Enjorlas et al emplearon la vincristina. Este fármaco se ha demostrado muy eficaz, con pocos efectos indeseables, aunque lento en acción. Por otro lado, sólo puede ser aplicado a través de una vía central, circunstancias no poco inconvenientes en un lactante con una patología no maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hemangiomas infantiles: el presente</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de la eficacia del propranolol, fruto de la casualidad y de la capacidad de observación de unos dermatólogos franceses, ha revolucionado una vez más el tratamiento de los hemangiomas en nuestros días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La respuesta al tratamiento con propranolol es tan eficaz y tan rápida que desde la primera publicación en el año 2008 y hasta la fecha se han publicado ya más de un centenar de artículos al respecto. El propranolol no es un fármaco nuevo. Accesible en el mercado desde 1964, son bien conocidos su farmacocinética y efectos indeseables. El tratamiento con propranolol ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de hemangiomas de cualquier tipo y localización incluyendo hemangiomas laríngeos, hepáticos y hemangiomas ulcerados. Este tratamiento actúa bien pasada la fase proliferativa, incluso a los 2,5 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. La respuesta es muy rápida, de manera que en 24 h se puede observar un cambio en la coloración. La respuesta máxima suele obtenerse a las 10 semanas de tratamiento con un <span class="elsevierStyleItalic">plateau</span> hacia las 20 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En la mayoría de los estudios, el propranolol se ha administrado en dosis de 2 mg/kg divididos en dos o tres dosis. Se recomienda realizar un examen cardiológico previo al tratamiento y controles de la tensión arterial, frecuencia cardiaca y glucemia, especialmente después de las primeras dosis y al incrementarlas.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hemangiomas infantiles: el futuro</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vista de los excelentes resultados obtenidos por el tratamiento con propranolol, soy de la opinión de que este fármaco va a reemplazar a los corticoides sistémicos como tratamiento de primera elección de los hemangiomas infantiles.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen, sin embargo, muchos interrogantes aún por resolver en el tratamiento con propranolol de los hemangiomas infantiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Se desconoce, por ejemplo, la curva dosis-respuesta. Aunque en la mayoría de los estudios se han utilizado dosis de 2 mg/kg, existen estudios en los que han utilizado dosis menores y dosis mayores con buenos resultados. Se sabe que la respuesta es dependiente de la dosis, puesto que al aumentar ésta se observa una mejor respuesta. Sin embargo, se desconoce si el uso de dosis superiores puede permitir tratamientos más cortos o, por el contrario, si el uso de dosis inferiores durante periodos más prolongados de tiempo puede dar resultados similares con menores riesgos. La duración óptima del tratamiento también se desconoce. Aunque existe la impresión de que si se interrumpe el tratamiento antes de los 6-9 meses de edad es más probable que exista un recrecimiento del hemangioma, no existen estudios clínicos en los que se comparen regímenes de tratamiento de diferente duración. De hecho, a veces observamos recrecimiento de los hemangiomas al interrumpir el tratamiento más allá de los 18 meses, bien pasada la fase proliferativa. Por otro lado, no se han publicado aún estudios comparativos del tratamiento con propranolol frente a corticoides orales, o estudios en que se hayan utilizado de forma combinada ambos fármacos.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acción del propranolol en los hemangiomas infantiles tampoco es bien conocido, aunque se ha propuesto que puede estar relacionado con un control de la hipoxia, la inducción de la apoptosis o una disminución del factor de crecimiento endotelial o fibroblástico (VEGF, FGFbeta), o bien que actuaría a través del sistema renina-angiotensina en el propio endotelio del hemangioma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, aunque se conocen los efectos indeseables que puede producir el tratamiento con propranolol, principalmente hipotensión, bradicardia, broncoespasmo, hipoglucemia e hipercaliemia, no sabemos cuál es la mejor manera de monitorizarlos. Así, cada centro ha adoptado un protocolo de actuación acorde con sus posibilidades, que van desde el ingreso hospitalario los primeros días, control en hospital de día, control ambulatorio, a la toma de presión arterial por los propios padres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Por otro lado, se desconoce el riesgo que puede suponer el tratamiento de hemangiomas grandes de la cara con hipoplasia agenesia o tortuosidad de los grandes vasos cerebrales (síndrome PHACE).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto muy importante a tener en cuenta es que el propranolol no es una medicación aprobada para el uso en el tratamiento de los hemangiomas infantiles. Por ello es imprescindible administrarlo como uso compasivo. Esto nos debe preocupar especialmente, ya que se está tratando una patología que la mayoría de las veces no es de riesgo vital para el paciente, y que son lactantes en una edad de incidencia máxima de muerte súbita. Es imprescindible, por ello, obtener un consentimiento informado y por escrito antes de iniciar el tratamiento. Pero aun obteniendo el consentimiento firmado de los padres, la responsabilidad del médico prescriptor es importante, y más teniendo en cuenta que a menudo no es difícil obtener un consentimiento de unos padres que confían en su médico. La respuesta a la mayoría de cuestiones planteadas sobre el tratamiento de los hemangiomas infantiles con propranolol, así como la aprobación de esta indicación depende de la realización de estudios clínicos aleatorizados. Por desgracia, la realización de estudios clínicos con fármacos que llevan tanto tiempo en el mercado es siempre difícil y costosa, puesto que la industria farmacéutica no suele estar interesada en su financiación.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 36 hemangiomas de la serie de Bernabeu et al, aun con las limitaciones de un estudio retrospectivo, se refrendan con exactitud estas líneas y perspectivas de tratamiento en cuanto a la más que notable eficacia con un buen perfil de seguridad en la mayoría de los casos, circunstancia que demuestra el acervo y adaptación de los principales centros de referencia nacionales en las directrices internacionales.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del propranolol existen, además, diversos estudios aleatorizados comparando con placebo diferentes dosis y duración de tratamiento, así como estudios comparativos con corticoides orales y estudios con otros betabloqueantes como el nadolol. Estos estudios pueden consultarse en la página web http:\\clinicaltrials.org. Desde este foro editorial me gustaría animar a los dermatólogos y dermatólogos pediátricos que controlen lactantes con hemangiomas de la infancia tributarios de tratamiento con propranolol a que informen y animen a sus pacientes a participar en el estudio multicéntrico mundial que se está realizando también en España. Los criterios de inclusión pueden consultarse en la siguiente dirección: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01056341 y los centros que participan son Hospital de la Sant Creu i Sant Pau, Barcelona; Hospital San Juan de Dios, Barcelona; Hospital La Paz, Madrid; Hospital del Niño Jesús, Madrid; Hospital Virgen del Rocío, Sevilla; Hospital Universitario de La Coruña, La Coruña; Hospital Universitario de Valencia, Valencia.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, el campo del tratamiento de los hemangiomas infantiles es un área muy dinámica y en continua revisión, tal y como reflejan los cambios experimentados en tan sólo 40 años. La reciente aparición del propanolol en el arsenal terapéutico de los hemangiomas infantiles no sólo ha abierto unas mejores expectativas de respuesta, sino que estudiar el mecanismo de acción de este fármaco va a permitir un conocimiento más profundo de la patogénesis de estos tumores benignos del endotelio.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Dra. Baselga es Investigadora principal y coordinadora española del estudio HEMANGIOL.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Hemangiomas infantiles: el pasado" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Hemangiomas infantiles: el presente" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Hemangiomas infantiles: el futuro" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-04-04" "fechaAceptado" => "2011-04-04" "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prospective Study of Infantile Hemangiomas: Clinical Characteristics Predicting Complications and Treatment" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.N. 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 17 | 13 | 30 |
| 2024 Octubre | 149 | 63 | 212 |
| 2024 Septiembre | 128 | 30 | 158 |
| 2024 Agosto | 190 | 54 | 244 |
| 2024 Julio | 165 | 33 | 198 |
| 2024 Junio | 236 | 37 | 273 |
| 2024 Mayo | 180 | 61 | 241 |
| 2024 Abril | 147 | 35 | 182 |
| 2024 Marzo | 195 | 34 | 229 |
| 2024 Febrero | 166 | 35 | 201 |
| 2024 Enero | 185 | 32 | 217 |
| 2023 Diciembre | 174 | 19 | 193 |
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| 2022 Diciembre | 105 | 39 | 144 |
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| 2022 Marzo | 83 | 45 | 128 |
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| 2020 Noviembre | 47 | 19 | 66 |
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| 2020 Julio | 33 | 26 | 59 |
| 2020 Junio | 41 | 26 | 67 |
| 2020 Mayo | 60 | 27 | 87 |
| 2020 Abril | 50 | 23 | 73 |
| 2020 Marzo | 33 | 12 | 45 |
| 2020 Febrero | 4 | 1 | 5 |
| 2020 Enero | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Diciembre | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Octubre | 2 | 5 | 7 |
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| 2019 Agosto | 0 | 1 | 1 |
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| 2018 Noviembre | 3 | 9 | 12 |
| 2018 Octubre | 0 | 12 | 12 |
| 2018 Septiembre | 2 | 4 | 6 |
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| 2018 Julio | 1 | 8 | 9 |
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| 2018 Mayo | 2 | 12 | 14 |
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| 2018 Marzo | 2 | 20 | 22 |
| 2018 Febrero | 68 | 20 | 88 |
| 2018 Enero | 62 | 39 | 101 |
| 2017 Diciembre | 75 | 19 | 94 |
| 2017 Noviembre | 78 | 30 | 108 |
| 2017 Octubre | 80 | 28 | 108 |
| 2017 Septiembre | 82 | 21 | 103 |
| 2017 Agosto | 72 | 19 | 91 |
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| 2017 Marzo | 94 | 18 | 112 |
| 2017 Febrero | 200 | 20 | 220 |
| 2017 Enero | 120 | 26 | 146 |
| 2016 Diciembre | 102 | 16 | 118 |
| 2016 Noviembre | 116 | 29 | 145 |
| 2016 Octubre | 139 | 18 | 157 |
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| 2016 Junio | 8 | 16 | 24 |
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| 2016 Marzo | 9 | 3 | 12 |
| 2016 Febrero | 9 | 5 | 14 |
| 2016 Enero | 11 | 23 | 34 |
| 2015 Diciembre | 7 | 15 | 22 |
| 2015 Noviembre | 9 | 25 | 34 |
| 2015 Octubre | 11 | 23 | 34 |
| 2015 Septiembre | 11 | 8 | 19 |
| 2015 Agosto | 12 | 10 | 22 |
| 2015 Julio | 124 | 2 | 126 |
| 2015 Junio | 92 | 11 | 103 |
| 2015 Mayo | 147 | 32 | 179 |
| 2015 Abril | 102 | 18 | 120 |
| 2015 Marzo | 80 | 17 | 97 |
| 2015 Febrero | 72 | 8 | 80 |
| 2015 Enero | 99 | 10 | 109 |
| 2014 Diciembre | 100 | 7 | 107 |
| 2014 Noviembre | 79 | 10 | 89 |
| 2014 Octubre | 112 | 12 | 124 |
| 2014 Septiembre | 90 | 11 | 101 |
| 2014 Agosto | 90 | 23 | 113 |
| 2014 Julio | 346 | 15 | 361 |
| 2014 Junio | 126 | 18 | 144 |
| 2014 Mayo | 102 | 28 | 130 |
| 2014 Abril | 78 | 19 | 97 |
| 2014 Marzo | 60 | 38 | 98 |
| 2014 Febrero | 47 | 33 | 80 |
| 2014 Enero | 63 | 37 | 100 |
| 2013 Diciembre | 81 | 44 | 125 |
| 2013 Noviembre | 64 | 54 | 118 |
| 2013 Octubre | 76 | 38 | 114 |
| 2013 Septiembre | 51 | 54 | 105 |
| 2013 Agosto | 8 | 38 | 46 |
| 2013 Julio | 14 | 45 | 59 |
| 2013 Junio | 10 | 30 | 40 |
| 2013 Mayo | 13 | 45 | 58 |
| 2013 Abril | 22 | 38 | 60 |
| 2013 Marzo | 19 | 24 | 43 |
| 2013 Febrero | 47 | 7 | 54 |
| 2013 Enero | 21 | 8 | 29 |
| 2012 Diciembre | 19 | 6 | 25 |
| 2012 Noviembre | 2 | 2 | 4 |
| 2012 Septiembre | 3 | 2 | 5 |
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