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En este sentido&#44; en los &#250;ltimos 15 a&#241;os se han realizado grandes avances enfocados a la identificaci&#243;n&#44; aislamiento y caracterizaci&#243;n de las CME<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posible utilizaci&#243;n terap&#233;utica de c&#233;lulas som&#225;ticas derivadas de las c&#233;lulas madre embrionarias es un tema candente en relaci&#243;n con la Medicina Regenerativa&#46; Aunque las biopsias de piel son la fuente regular de los queratinocitos y de las CME&#44; estudios recientes apuntan a la generaci&#243;n de queratinocitos a partir de c&#233;lulas madre embrionarias humanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n se ha conseguido derivar c&#233;lulas pluripotenciales a partir de queratinocitos adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El avance en este campo es realmente vertiginoso&#44; y habr&#225; que estar muy atento en los pr&#243;ximos a&#241;os para poder trasladar de una forma realista todos estos avances biol&#243;gicos y moleculares al d&#237;a a d&#237;a de la cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La bioingenier&#237;a cut&#225;nea en la cl&#237;nica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; el tratamiento est&#225;ndar para las quemaduras graves y extensas se basa en el injerto de piel obtenida de una zona no lesionada del propio paciente &#40;t&#233;cnica conocida como autoinjerto&#41;&#44; consigui&#233;ndose una regeneraci&#243;n cut&#225;nea permanente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Esta estrategia funciona de manera eficiente siempre que el da&#241;o no sea demasiado extenso y que el paciente disponga de suficiente piel en buen estado&#46; Por lo general&#44; el autoinjerto se obtiene de la misma zona en varias ocasiones&#44; permitiendo que dicho sitio donante regenere entre tomas&#46; Este procedimiento es lento&#44; doloroso y adem&#225;s de dif&#237;cil aplicaci&#243;n en pacientes con quemaduras en m&#225;s del 50-60&#37; de la superficie corporal&#46; La necesidad cr&#237;tica de dar cobertura permanente a estos pacientes ha sido clave en el desarrollo de la bioingenier&#237;a cut&#225;nea y constituye una alternativa eficaz a los autoinjertos de piel&#44; ya que disminuye el dolor y las potenciales complicaciones en los sitios donantes&#44; adem&#225;s de minimizar el problema de disponibilidad de una superficie sana suficientemente extensa en el paciente&#46; As&#237;&#44; distintos tipos de piel bioingenierizada han surgido durante los &#250;ltimos 20 a&#241;os&#44; que si bien se emplearon inicialmente para dar soluci&#243;n a p&#233;rdidas cut&#225;neas agudas&#44; posteriormente se han utilizado para diversas aplicaciones&#44; como en el tratamiento de heridas cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El equivalente cut&#225;neo ideal deber&#237;a ser f&#225;cil de manipular&#44; resistente y barato&#44; adem&#225;s de ser capaz de recrear la fisiolog&#237;a de la piel normal y no inducir rechazo inmunol&#243;gico en el receptor&#46; En general&#44; los tres conceptos clave para la bioingenier&#237;a cut&#225;nea son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a</span>&#41; la fuente de c&#233;lulas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b</span>&#41; la capacidad de regeneraci&#243;n de las mismas&#59; y <span class="elsevierStyleItalic">c</span>&#41; la matriz o andamiaje empleado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En un principio&#44; los sustitutos cut&#225;neos empleados estaban constituidos s&#243;lo por l&#225;minas de queratinocitos&#44; y posteriormente&#44; se demostr&#243; que la inclusi&#243;n de un bio-molde o andamio que hiciera las veces de tejido conectivo pod&#237;a mejorar la resistencia mec&#225;nica de los mismos&#44; reducir las cicatrices y&#44; sobre todo&#44; favorecer la persistencia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de CME funcionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todav&#237;a no se ha conseguido el sustituto cut&#225;neo &#171;perfecto&#187;&#44; nuestro equipo ha desarrollado un equivalente dermo-epid&#233;rmico que re&#250;ne muchas de las caracter&#237;sticas deseadas y que ha demostrado su utilidad en la cl&#237;nica para la regeneraci&#243;n cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46; Esta piel bioingenierizada consta de una dermis compuesta por fibroblastos humanos viables sobre la que se siembran los queratinocitos&#44; que constituyen la epidermis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La particularidad de este sustituto reside en el uso de fibrina como molde tridimensional en el que se encuentran embebidos los fibroblastos&#46; Esta matriz de fibrina&#44; rica adem&#225;s en factores de crecimiento y citoquinas&#44; simula <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> el proceso de cicatrizaci&#243;n&#44; en donde tras un da&#241;o tisular se deposita una matriz temporal de tipo fibrinoso que dispara el proceso de reparaci&#243;n&#44; permitiendo la migraci&#243;n de c&#233;lulas tanto de origen epitelial como mesenquimal&#46; De esta forma&#44; la fibrina no s&#243;lo constituye un reservorio de diferentes factores&#44; sino que adem&#225;s proporciona un andamiaje tridimensional adecuado que promueve la migraci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas del lecho receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>&#46; Asimismo&#44; los fibroblastos d&#233;rmicos humanos ensamblados en dicha matriz se comportan como un fuerte inductor de la proliferaci&#243;n de los queratinocitos&#44; siendo posible prescindir del uso de c&#233;lulas coadyuvantes de rat&#243;n &#40;capa <span class="elsevierStyleItalic">feeder</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Esto disminuye la superficie de piel inicial necesaria para generar grandes superficies de equivalente cut&#225;neo injertable&#44; siendo posible sembrar densidades muy bajas de queratinocitos&#46; Adicionalmente&#44; la &#243;ptima resistencia y estabilidad mec&#225;nica que confiere la matriz de fibrina facilitan el transporte de estos sustitutos de piel&#44; as&#237; como su manipulaci&#243;n en el quir&#243;fano&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas estas propiedades contrastan con las ofrecidas por otros biomateriales como el col&#225;geno&#44; que se utiliza en diversos equivalentes d&#233;rmicos tales como Apligraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En estos casos&#44; la matriz de col&#225;geno&#44; caracter&#237;stica de una piel quiescente&#44; es incapaz de inducir se&#241;ales de regeneraci&#243;n como lo hacen la fibrina o el plasma coagulado&#44; y por lo tanto se necesita sembrar los queratinocitos a densidades cercanas a la confluencia&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El equivalente cut&#225;neo desarrollado por nuestro equipo ha sido empleado con &#233;xito en la cl&#237;nica en su versi&#243;n aut&#243;loga para la regeneraci&#243;n tisular permanente en distintas situaciones &#40;grandes quemados&#44; fascitis necrotizante&#44; extirpaci&#243;n de nevus gigantes y enfermedad injerto contra hu&#233;sped&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;18</span></a> y en su versi&#243;n alog&#233;nica para el tratamiento de &#250;lceras cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Esta &#250;ltima aplicaci&#243;n ha ganado importancia en las &#250;ltimas d&#233;cadas debido al aumento de la expectativa de vida de la poblaci&#243;n en el mundo industrializado&#44; as&#237; como al incremento de estados com&#243;rbidos&#44; como la diabetes y las enfermedades vasculares&#46; As&#237;&#44; la existencia de un mercado potencial del 2&#44;1&#37; de la poblaci&#243;n total en los pa&#237;ses desarrollados ha desembocado en el dise&#241;o de varios productos celulares con potenciales beneficios en la cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicaciones precl&#237;nicas de la bioingenier&#237;a cut&#225;nea&#58; desarrollo del modelo de rat&#243;n humanizado en piel</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de rat&#243;n humanizado en piel generado en nuestro laboratorio se basa en el trasplante de equivalentes dermo-epid&#233;rmicos generados por ingenier&#237;a tisular a partir de fibroblastos y queratinocitos de donantes previamente expandidos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La piel humana regenerada recapitula las principales caracter&#237;sticas arquitect&#243;nicas y funcionales de la piel humana nativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la persistencia del trasplante durante un per&#237;odo mayor que el ciclo de recambio de la epidermis en condiciones fisiol&#243;gicas &#40;aproximadamente 4 semanas&#41;&#44; as&#237; como la correcta diferenciaci&#243;n de los estratos epid&#233;rmicos&#44; son muestras evidentes de la preservaci&#243;n de CME funcionales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en la piel humana regenerada en el rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Asimismo&#44; la producci&#243;n de un gran n&#250;mero de animales portadores de un &#225;rea significativa de piel humana establemente regenerada a partir de una peque&#241;a biopsia obtenida de un &#250;nico donante&#44; junto con la homogeneidad experimental conseguida&#44; son las principales ventajas que ofrece este modelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante de piel bioingenierizada ha dado lugar al desarrollo de diversos modelos humanizados que han permitido el estudio de diversos procesos fisiol&#243;gicos cut&#225;neos&#44; como por ejemplo la cicatrizaci&#243;n&#46; Este sistema <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> reproduce fielmente la cicatrizaci&#243;n humana desde un punto de vista funcional y estructural&#44; como se ha comprobado mediante el an&#225;lisis de una amplia variedad de par&#225;metros tales como la proliferaci&#243;n celular&#44; la reepitelizaci&#243;n&#44; la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica&#44; la remodelaci&#243;n d&#233;rmica y la reorganizaci&#243;n de la membrana basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; este modelo ha demostrado ser una plataforma precl&#237;nica de gran valor para evaluar estrategias de terapia celular y g&#233;nica en el campo de la dermatolog&#237;a y&#44; en concreto&#44; de la regeneraci&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25&#8211;27</span></a>&#46; Por otro lado&#44; este sistema de piel bioingenierizada permite la inclusi&#243;n de c&#233;lulas provenientes de pacientes&#44; de manera que tras el trasplante a ratones inmunodeficientes la piel humana regenerada es capaz de recapitular el fenotipo cl&#237;nico e histol&#243;gico del paciente&#46; Esta aproximaci&#243;n de deconstrucci&#243;n-reconstrucci&#243;n ha demostrado ser exitosa para la modelizaci&#243;n de diversas enfermedades raras monog&#233;nicas hereditarias&#44; tanto recesivas como dominantes&#44; con sintomatolog&#237;a y consecuencias generalmente devastadoras y sin tratamiento efectivo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Entre las genodermatosis estudiadas se encuentran enfermedades que presentan fragilidad cut&#225;nea como la epiderm&#243;lisis bullosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#44; caracterizada por la formaci&#243;n de ampollas cut&#225;neas&#44; espont&#225;neas o inducidas tras un traumatismo m&#237;nimo&#44; o patolog&#237;as cut&#225;neas que desembocan en procesos neopl&#225;sicos como el xeroderma pigmentoso&#44; cuyos pacientes presentan mutaciones en enzimas de reparaci&#243;n del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha abordado el estudio de diversas enfermedades gen&#233;ticas que presentan afectaci&#243;n en el patr&#243;n de proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n&#44; como la paquioniquia cong&#233;nita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; o el s&#237;ndrome de Netherton<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; respectivamente&#46; Asimismo&#44; nuestro equipo&#44; en colaboraci&#243;n con diversos grupos europeos&#44; ha conseguido corregir c&#233;lulas de pacientes de algunas de estas patolog&#237;as mediante diversas aproximaciones de terapia g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; nuestro grupo ha conseguido modelizar tambi&#233;n una enfermedad de alta prevalencia como la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En este nuevo modelo humanizado&#44; la incorporaci&#243;n del componente inmune al sistema ha sido clave para la recreaci&#243;n del fenotipo cl&#225;sico de placa psori&#225;sica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Este modelo nos permitir&#225; continuar esclareciendo el papel de la epidermis y del sistema inmune en esta patolog&#237;a cut&#225;nea tan compleja&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones y futuro</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los sistemas desarrollados a partir de piel obtenida por bioingenier&#237;a tisular&#44; como los descritos en el presente art&#237;culo&#44; presentan diversas ventajas como son el crecimiento y mantenimiento funcional de los queratinocitos&#44; incluido el compartimento <span class="elsevierStyleItalic">stem</span>&#44; gracias a la utilizaci&#243;n de un molde tridimensional de fibrina que preserva la potencialidad y funcionalidad de las CME&#46; Asimismo&#44; dicha matriz asegura la viabilidad de los fibroblastos embebidos&#44; que son capaces de desencadenar se&#241;ales celulares y favorecer por tanto procesos clave en la regeneraci&#243;n tisular&#46; Esta piel bioingenierizada desarrollada por nuestro grupo no s&#243;lo ha permitido el desarrollo de una plataforma precl&#237;nica s&#243;lida de modelos humanizados que est&#225;n siendo empleados para valorar estrategias innovadoras tales como la terapia g&#233;nica y&#47;o celular&#44; sino que adem&#225;s se presenta como una alternativa cl&#237;nicamente relevante en el campo de la regeneraci&#243;n cut&#225;nea aplicable a diversas patolog&#237;as&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el futuro cercano pretendemos alcanzar una mayor comprensi&#243;n de los marcadores moleculares implicados en la regeneraci&#243;n y reparaci&#243;n tisular&#44; as&#237; como descifrar los mecanismos que rigen la pluripotencialidad de CME humanas&#46; Este conocimiento nos conducir&#225; a la modelizaci&#243;n de enfermedades cut&#225;neas de mayor complejidad que las descritas hasta ahora&#44; as&#237; como a la mejora de los productos derivados de la ingenier&#237;a tisular&#44; con el fin de desarrollar sustitutos cut&#225;neos en los que sea posible regenerar ap&#233;ndices epid&#233;rmicos tales como fol&#237;culos pilosos o gl&#225;ndulas seb&#225;ceas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n &#40;SAF2007-61019 y SAF 2010-16976&#41;&#44; por el Centro de Investigaci&#243;n Biom&#233;dica en Red de Enfermedades Raras &#40;CIBERER&#41; y por el Ministerio de Sanidad &#40;Plan de Terapias Avanzadas&#44; TRA 0160&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Revisión
Bioingeniería cutánea: aplicaciones preclínicas y clínicas
Skin Bioengineering: Preclinical and Clinical Applications
L. Martínez-Santamaríaa, S. Guerrero-Aspizuab, M. Del Ríoa,b,
Autor para correspondencia
marcela.delrio@ciemat.es

Autor para correspondencia.
a Unidad de Medicina Regenerativa, Departamento de Investigación Básica, División de Biomedicina Epitelial, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid, España
b Departamento de Bioingeniería, Universidad Carlos III (UC3 M), Madrid, España
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En este sentido&#44; en los &#250;ltimos 15 a&#241;os se han realizado grandes avances enfocados a la identificaci&#243;n&#44; aislamiento y caracterizaci&#243;n de las CME<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posible utilizaci&#243;n terap&#233;utica de c&#233;lulas som&#225;ticas derivadas de las c&#233;lulas madre embrionarias es un tema candente en relaci&#243;n con la Medicina Regenerativa&#46; Aunque las biopsias de piel son la fuente regular de los queratinocitos y de las CME&#44; estudios recientes apuntan a la generaci&#243;n de queratinocitos a partir de c&#233;lulas madre embrionarias humanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Por otro lado&#44; tambi&#233;n se ha conseguido derivar c&#233;lulas pluripotenciales a partir de queratinocitos adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El avance en este campo es realmente vertiginoso&#44; y habr&#225; que estar muy atento en los pr&#243;ximos a&#241;os para poder trasladar de una forma realista todos estos avances biol&#243;gicos y moleculares al d&#237;a a d&#237;a de la cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">La bioingenier&#237;a cut&#225;nea en la cl&#237;nica</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; el tratamiento est&#225;ndar para las quemaduras graves y extensas se basa en el injerto de piel obtenida de una zona no lesionada del propio paciente &#40;t&#233;cnica conocida como autoinjerto&#41;&#44; consigui&#233;ndose una regeneraci&#243;n cut&#225;nea permanente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Esta estrategia funciona de manera eficiente siempre que el da&#241;o no sea demasiado extenso y que el paciente disponga de suficiente piel en buen estado&#46; Por lo general&#44; el autoinjerto se obtiene de la misma zona en varias ocasiones&#44; permitiendo que dicho sitio donante regenere entre tomas&#46; Este procedimiento es lento&#44; doloroso y adem&#225;s de dif&#237;cil aplicaci&#243;n en pacientes con quemaduras en m&#225;s del 50-60&#37; de la superficie corporal&#46; La necesidad cr&#237;tica de dar cobertura permanente a estos pacientes ha sido clave en el desarrollo de la bioingenier&#237;a cut&#225;nea y constituye una alternativa eficaz a los autoinjertos de piel&#44; ya que disminuye el dolor y las potenciales complicaciones en los sitios donantes&#44; adem&#225;s de minimizar el problema de disponibilidad de una superficie sana suficientemente extensa en el paciente&#46; As&#237;&#44; distintos tipos de piel bioingenierizada han surgido durante los &#250;ltimos 20 a&#241;os&#44; que si bien se emplearon inicialmente para dar soluci&#243;n a p&#233;rdidas cut&#225;neas agudas&#44; posteriormente se han utilizado para diversas aplicaciones&#44; como en el tratamiento de heridas cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El equivalente cut&#225;neo ideal deber&#237;a ser f&#225;cil de manipular&#44; resistente y barato&#44; adem&#225;s de ser capaz de recrear la fisiolog&#237;a de la piel normal y no inducir rechazo inmunol&#243;gico en el receptor&#46; En general&#44; los tres conceptos clave para la bioingenier&#237;a cut&#225;nea son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a</span>&#41; la fuente de c&#233;lulas&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b</span>&#41; la capacidad de regeneraci&#243;n de las mismas&#59; y <span class="elsevierStyleItalic">c</span>&#41; la matriz o andamiaje empleado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En un principio&#44; los sustitutos cut&#225;neos empleados estaban constituidos s&#243;lo por l&#225;minas de queratinocitos&#44; y posteriormente&#44; se demostr&#243; que la inclusi&#243;n de un bio-molde o andamio que hiciera las veces de tejido conectivo pod&#237;a mejorar la resistencia mec&#225;nica de los mismos&#44; reducir las cicatrices y&#44; sobre todo&#44; favorecer la persistencia <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de CME funcionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;13</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todav&#237;a no se ha conseguido el sustituto cut&#225;neo &#171;perfecto&#187;&#44; nuestro equipo ha desarrollado un equivalente dermo-epid&#233;rmico que re&#250;ne muchas de las caracter&#237;sticas deseadas y que ha demostrado su utilidad en la cl&#237;nica para la regeneraci&#243;n cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46; Esta piel bioingenierizada consta de una dermis compuesta por fibroblastos humanos viables sobre la que se siembran los queratinocitos&#44; que constituyen la epidermis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La particularidad de este sustituto reside en el uso de fibrina como molde tridimensional en el que se encuentran embebidos los fibroblastos&#46; Esta matriz de fibrina&#44; rica adem&#225;s en factores de crecimiento y citoquinas&#44; simula <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> el proceso de cicatrizaci&#243;n&#44; en donde tras un da&#241;o tisular se deposita una matriz temporal de tipo fibrinoso que dispara el proceso de reparaci&#243;n&#44; permitiendo la migraci&#243;n de c&#233;lulas tanto de origen epitelial como mesenquimal&#46; De esta forma&#44; la fibrina no s&#243;lo constituye un reservorio de diferentes factores&#44; sino que adem&#225;s proporciona un andamiaje tridimensional adecuado que promueve la migraci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas del lecho receptor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>&#46; Asimismo&#44; los fibroblastos d&#233;rmicos humanos ensamblados en dicha matriz se comportan como un fuerte inductor de la proliferaci&#243;n de los queratinocitos&#44; siendo posible prescindir del uso de c&#233;lulas coadyuvantes de rat&#243;n &#40;capa <span class="elsevierStyleItalic">feeder</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Esto disminuye la superficie de piel inicial necesaria para generar grandes superficies de equivalente cut&#225;neo injertable&#44; siendo posible sembrar densidades muy bajas de queratinocitos&#46; Adicionalmente&#44; la &#243;ptima resistencia y estabilidad mec&#225;nica que confiere la matriz de fibrina facilitan el transporte de estos sustitutos de piel&#44; as&#237; como su manipulaci&#243;n en el quir&#243;fano&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas estas propiedades contrastan con las ofrecidas por otros biomateriales como el col&#225;geno&#44; que se utiliza en diversos equivalentes d&#233;rmicos tales como Apligraf<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En estos casos&#44; la matriz de col&#225;geno&#44; caracter&#237;stica de una piel quiescente&#44; es incapaz de inducir se&#241;ales de regeneraci&#243;n como lo hacen la fibrina o el plasma coagulado&#44; y por lo tanto se necesita sembrar los queratinocitos a densidades cercanas a la confluencia&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El equivalente cut&#225;neo desarrollado por nuestro equipo ha sido empleado con &#233;xito en la cl&#237;nica en su versi&#243;n aut&#243;loga para la regeneraci&#243;n tisular permanente en distintas situaciones &#40;grandes quemados&#44; fascitis necrotizante&#44; extirpaci&#243;n de nevus gigantes y enfermedad injerto contra hu&#233;sped&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;18</span></a> y en su versi&#243;n alog&#233;nica para el tratamiento de &#250;lceras cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Esta &#250;ltima aplicaci&#243;n ha ganado importancia en las &#250;ltimas d&#233;cadas debido al aumento de la expectativa de vida de la poblaci&#243;n en el mundo industrializado&#44; as&#237; como al incremento de estados com&#243;rbidos&#44; como la diabetes y las enfermedades vasculares&#46; As&#237;&#44; la existencia de un mercado potencial del 2&#44;1&#37; de la poblaci&#243;n total en los pa&#237;ses desarrollados ha desembocado en el dise&#241;o de varios productos celulares con potenciales beneficios en la cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aplicaciones precl&#237;nicas de la bioingenier&#237;a cut&#225;nea&#58; desarrollo del modelo de rat&#243;n humanizado en piel</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo de rat&#243;n humanizado en piel generado en nuestro laboratorio se basa en el trasplante de equivalentes dermo-epid&#233;rmicos generados por ingenier&#237;a tisular a partir de fibroblastos y queratinocitos de donantes previamente expandidos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; La piel humana regenerada recapitula las principales caracter&#237;sticas arquitect&#243;nicas y funcionales de la piel humana nativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la persistencia del trasplante durante un per&#237;odo mayor que el ciclo de recambio de la epidermis en condiciones fisiol&#243;gicas &#40;aproximadamente 4 semanas&#41;&#44; as&#237; como la correcta diferenciaci&#243;n de los estratos epid&#233;rmicos&#44; son muestras evidentes de la preservaci&#243;n de CME funcionales <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en la piel humana regenerada en el rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Asimismo&#44; la producci&#243;n de un gran n&#250;mero de animales portadores de un &#225;rea significativa de piel humana establemente regenerada a partir de una peque&#241;a biopsia obtenida de un &#250;nico donante&#44; junto con la homogeneidad experimental conseguida&#44; son las principales ventajas que ofrece este modelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El trasplante de piel bioingenierizada ha dado lugar al desarrollo de diversos modelos humanizados que han permitido el estudio de diversos procesos fisiol&#243;gicos cut&#225;neos&#44; como por ejemplo la cicatrizaci&#243;n&#46; Este sistema <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> reproduce fielmente la cicatrizaci&#243;n humana desde un punto de vista funcional y estructural&#44; como se ha comprobado mediante el an&#225;lisis de una amplia variedad de par&#225;metros tales como la proliferaci&#243;n celular&#44; la reepitelizaci&#243;n&#44; la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica&#44; la remodelaci&#243;n d&#233;rmica y la reorganizaci&#243;n de la membrana basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; este modelo ha demostrado ser una plataforma precl&#237;nica de gran valor para evaluar estrategias de terapia celular y g&#233;nica en el campo de la dermatolog&#237;a y&#44; en concreto&#44; de la regeneraci&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25&#8211;27</span></a>&#46; Por otro lado&#44; este sistema de piel bioingenierizada permite la inclusi&#243;n de c&#233;lulas provenientes de pacientes&#44; de manera que tras el trasplante a ratones inmunodeficientes la piel humana regenerada es capaz de recapitular el fenotipo cl&#237;nico e histol&#243;gico del paciente&#46; Esta aproximaci&#243;n de deconstrucci&#243;n-reconstrucci&#243;n ha demostrado ser exitosa para la modelizaci&#243;n de diversas enfermedades raras monog&#233;nicas hereditarias&#44; tanto recesivas como dominantes&#44; con sintomatolog&#237;a y consecuencias generalmente devastadoras y sin tratamiento efectivo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Entre las genodermatosis estudiadas se encuentran enfermedades que presentan fragilidad cut&#225;nea como la epiderm&#243;lisis bullosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;30</span></a>&#44; caracterizada por la formaci&#243;n de ampollas cut&#225;neas&#44; espont&#225;neas o inducidas tras un traumatismo m&#237;nimo&#44; o patolog&#237;as cut&#225;neas que desembocan en procesos neopl&#225;sicos como el xeroderma pigmentoso&#44; cuyos pacientes presentan mutaciones en enzimas de reparaci&#243;n del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se ha abordado el estudio de diversas enfermedades gen&#233;ticas que presentan afectaci&#243;n en el patr&#243;n de proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n&#44; como la paquioniquia cong&#233;nita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; o el s&#237;ndrome de Netherton<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; respectivamente&#46; Asimismo&#44; nuestro equipo&#44; en colaboraci&#243;n con diversos grupos europeos&#44; ha conseguido corregir c&#233;lulas de pacientes de algunas de estas patolog&#237;as mediante diversas aproximaciones de terapia g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#8211;35</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; nuestro grupo ha conseguido modelizar tambi&#233;n una enfermedad de alta prevalencia como la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En este nuevo modelo humanizado&#44; la incorporaci&#243;n del componente inmune al sistema ha sido clave para la recreaci&#243;n del fenotipo cl&#225;sico de placa psori&#225;sica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Este modelo nos permitir&#225; continuar esclareciendo el papel de la epidermis y del sistema inmune en esta patolog&#237;a cut&#225;nea tan compleja&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones y futuro</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los sistemas desarrollados a partir de piel obtenida por bioingenier&#237;a tisular&#44; como los descritos en el presente art&#237;culo&#44; presentan diversas ventajas como son el crecimiento y mantenimiento funcional de los queratinocitos&#44; incluido el compartimento <span class="elsevierStyleItalic">stem</span>&#44; gracias a la utilizaci&#243;n de un molde tridimensional de fibrina que preserva la potencialidad y funcionalidad de las CME&#46; Asimismo&#44; dicha matriz asegura la viabilidad de los fibroblastos embebidos&#44; que son capaces de desencadenar se&#241;ales celulares y favorecer por tanto procesos clave en la regeneraci&#243;n tisular&#46; Esta piel bioingenierizada desarrollada por nuestro grupo no s&#243;lo ha permitido el desarrollo de una plataforma precl&#237;nica s&#243;lida de modelos humanizados que est&#225;n siendo empleados para valorar estrategias innovadoras tales como la terapia g&#233;nica y&#47;o celular&#44; sino que adem&#225;s se presenta como una alternativa cl&#237;nicamente relevante en el campo de la regeneraci&#243;n cut&#225;nea aplicable a diversas patolog&#237;as&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el futuro cercano pretendemos alcanzar una mayor comprensi&#243;n de los marcadores moleculares implicados en la regeneraci&#243;n y reparaci&#243;n tisular&#44; as&#237; como descifrar los mecanismos que rigen la pluripotencialidad de CME humanas&#46; Este conocimiento nos conducir&#225; a la modelizaci&#243;n de enfermedades cut&#225;neas de mayor complejidad que las descritas hasta ahora&#44; as&#237; como a la mejora de los productos derivados de la ingenier&#237;a tisular&#44; con el fin de desarrollar sustitutos cut&#225;neos en los que sea posible regenerar ap&#233;ndices epid&#233;rmicos tales como fol&#237;culos pilosos o gl&#225;ndulas seb&#225;ceas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiaci&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovaci&#243;n &#40;SAF2007-61019 y SAF 2010-16976&#41;&#44; por el Centro de Investigaci&#243;n Biom&#233;dica en Red de Enfermedades Raras &#40;CIBERER&#41; y por el Ministerio de Sanidad &#40;Plan de Terapias Avanzadas&#44; TRA 0160&#41;&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2012 Octubre 3 14 17
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