Caso clínico
Síndrome de hipersensibilidad inducido por sulfasalazina asociado a reactivación de VHH-6 e inducción de síndrome antifosfolípido
Sulfasalazine-Induced Hypersensitivity Syndrome Associated With Human Herpesvirus 6 Reactivation and Induction of Antiphospholipid Syndrome
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El estado de salud se valoró mediante una pregunta con las siguientes categorías: ‘Muy bueno’, ‘Bastante bueno’, ‘Ligeramente bueno’, ‘Ni bueno ni malo’, ‘Ligeramente malo’, ‘Bastante malo’ y ‘Muy malo’.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "E. Daudén, J. Sánchez-Perez, M. Prieto, M. Roset" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Daudén" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Sánchez-Perez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Prieto" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "M." 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Esta relación de la reactivación del VHH-6 con la severidad del cuadro hizo considerarla dentro de los criterios diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, también en estos cuadros se ha observado la activación de anticuerpos antifosfolípido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y anti-tiroperoxidasa (anti-TPO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, aunque se desconoce su incidencia en la gravedad y no se incluye en el diagnóstico.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de un paciente diagnosticado de DIHS en el que pudimos demostrar la reactivación del VHH-6 y la presencia de anticuerpos antifosfolípido.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso clínico</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un varón de 27 años que ingresó en nuestro centro remitido desde otro hospital ante la sospecha de un síndrome linfoproliferativo agudo. Como único antecedente personal relevante refería la toma de sulfasalazina desde hacía un mes por una condromalacia rotuliana. En el momento del ingreso presentaba fiebre de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C, un exantema máculo-papular confluente sin signo de Nikolsky (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), dispepsia, vómitos biliares y faringoamigdalitis con exudado blanquecino, un enantema purpúrico en el paladar blando (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) y una lengua depapilada de una semana de evolución. Por este proceso había recibido tratamiento antibiótico con cefuroxima y paracetamol desde hacía una semana sin mejoría. A la exploración se objetivó hepatoesplenomegalia, ictericia de mucosas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) y edema purpúrico distal de los miembros inferiores y superiores, así como adenopatías laterocervicales e inguinales, de unos 2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, móviles y dolorosas. Las pruebas de laboratorio revelaron una leucocitosis de 34.700/mcl con desviación izquierda, neutrófilos de 14.650/mcl, linfocitos 12.750/mcl, hemoglobina 12,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl, plaquetas 384 x 10<span class="elsevierStyleSup">9</span>/l, TP 20,1 seg, Quick 58%, proteínas totales 4,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl, urea 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, creatinina 1,55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, Na 126 mEq/l, K 5,5 mEq/l, bilirrubina 10,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, GOT/GPT 628/521 UI/l y LDH 2219 UI/l. No se detectó eosinofilia.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de hormonas tiroideas reveló una T4 libre de 1,01 ng/dl y una TSH de 0,066 mUI/l. La detección de anticuerpos anti-TPO fue de 0,3 UI/ml.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio por citometría no mostró alteración, sugiriendo un origen reactivo del cuadro.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la biopsia cutánea se observó en la epidermis la presencia de algún queratinocito necrótico con degeneración vacuolada de la capa basal, y en la dermis superficial la presencia de infiltrados inflamatorios de predominio linfoide, compatible con toxicodermia. En la tomografía axial computarizada de cuello, torácica, abdominal y pélvica se objetivaron múltiples adenopatías bilaterales.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una serología por el método de ELISA para VEB (VCA), VHS, CMV, VHA, VHB, VHC, parvovirus B19, sarampión, toxoplasma, <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia trachomatis</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia pneumoniae</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia psittaci</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Coxiella burnetti</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> y VIH. Resultó positivo la IgG de CMV, VEB (VCA) y la IgM y la IgG del VHH-6. Posteriormente se observó la positividad de anticuerpos anticardiolipina-IgM.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto, y con el antecedente de la toma de sulfasalazina, se diagnosticó de DIHS y se inició tratamiento con metilprednisolona intravenosa a dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día. La suspensión progresiva del fármaco tras la reducción de la dosis, una vez comprobada una marcada mejoría inicial, condicionó la reaparición del proceso, por lo que se decidió la reinstauración de las dosis previas y un descenso más paulatino de las mismas.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un control al cabo de 12 semanas el paciente se encontraba con un marcado efluvio telogénico, aunque por lo demás asintomático. Se titularon los niveles de anticardiolipina IgG e IgM, encontrándose ambos dentro de los valores normales. No así el estudio tiroideo, siendo la T4 libre de 0,41 ng/dl, la TSH de 144,952 mU/l y los anticuerpos anti-TPO de 57,36 U/ml.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos un caso de DIHS, un cuadro toxicodérmico grave y poco frecuente, cuya etiopatogenia y pronóstico está asociado con la reactivación del VHH-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, que en algunos de estos pacientes puede provocar la inducción transitoria de anticuerpos anticardiolipina y, en ocasiones, un síndrome antifosfolípido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. También es relativamente frecuente la aparición posterior de cuadros autoinmunes tras periodos asintomáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La severidad de la clínica está relacionada con el tiempo de exposición al fármaco una vez se ha iniciado el cuadro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Recientemente también se ha incluido la reactivación del VHH-6 dentro de los criterios diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), relacionándose con la severidad del cuadro, ya que en algunas series se asociaba con la prolongación del cuadro febril, asociado a la gravedad del cuadro de hepatitis o de fallo renal, y siendo un hallazgo corriente en los casos de desenlace fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Nuestro caso presentaba además lesiones pápulo-eritematosas en el paladar blando y la base de la úvula (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), conocido como enantema de Nagayama, que se observa hasta en un 65% de pacientes con infección por VHH-6. Aunque muchos pediatras lo utilizan como marcador de infección precoz, su especificidad y valor predictivo siguen siendo controvertidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, se ha descrito el posible papel patogénico de este virus en la inducción de un síndrome antifosfolípido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,11</span></a>. En muchos casos, como en el presentado, la presencia de estos anticuerpos es transitoria y desaparecían al cabo de dos a tres meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En nuestro paciente, a pesar de no haber podido encontrar una clínica de trombosis compatible con este síndrome, sí que se detectaron estos anticuerpos al comienzo del cuadro. Es por ello que propugnamos la solicitud de los anticuerpos anticardiolipina, ANA y ENA, así como marcadores de hemostasia para el control en la evolución de esta dermatosis.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante reseñar que con relativa frecuencia se pueden desarrollar enfermedades autoinmunes tras la resolución del cuadro agudo, asociadas en su patogenia con la disfunción de linfocitos T supresores, la activación y proliferación de linfocitos T citotóxicos y la aparición de autoanticuerpos, sobre todo si es precedido de la reactivación viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En particular, la función tiroidea debe ser monitorizada hasta meses después de resolverse el cuadro, ya que suele ser asintomático en su fase inicial, pero con una inducción precoz de anticuerpos anti-TPO, aumento progresivo de la TSH y descenso de la T4 libre, compatibles con un hipotiroidismo severo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elección, además de la supresión del fármaco implicado, consiste en corticoides administrados por vía sistémica. Sin embargo, el DIHS puede ser fatal hasta en un 20% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. A pesar de la controversia que pudiera surgir del uso de la corticoterapia considerando la posible implicación viral, los casos descritos en la literatura tienen una evolución favorable tras la instauración de este tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,13</span></a>. También debería enfatizarse el hecho de que, como en nuestro caso, hay que prestar especial atención a la bajada progresiva y paulatina de la dosis de corticoides para prevenir potenciales recidivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Así, ante la sospecha de DIHS debe procederse a la retirada lo más precoz posible del fármaco que consideremos pueda estar implicado. Además, este puede haberse introducido hasta tres meses antes de iniciarse el proceso. Es importante también realizar el despistaje de la reactivación VHH-6, ya que aparte de ser un criterio diagnóstico tiene valor pronóstico. Por otro lado, esta reactivación no sólo no contraindica el tratamiento con corticoides sistémicos, sino que, de hecho, representan el tratamiento de elección, y además deben retirarse lentamente para evitar recaídas. Por otro lado, deberíamos pensar en la posibilidad de la presencia de anticuerpos antifofolipídicos en los casos en que apareciera trombopenia, alteración en la hemostasia o cuadros trombóticos asociados. Finalmente, no puede olvidarse el desarrollo de procesos de naturaleza autoinmune como secuela del cuadro, que requiere de monitorización y seguimiento a medio-largo plazo, a pesar de su resolución completa.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres96336" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83494" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres96337" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec83495" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-08-04" "fechaAceptado" => "2010-12-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec83494" "palabras" => array:5 [ 0 => "Hipersensibilidad inducida por fármacos" 1 => "Virus herpes humano-6" 2 => "Síndrome antifosfolípido" 3 => "Hipotiroidismo" 4 => "Anticuerpos Anti-TPO" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec83495" "palabras" => array:5 [ 0 => "Drug-induced hypersensitivity" 1 => "Human herpesvirus 6" 2 => "Antiphospholipid syndrome" 3 => "Hypothyroidism" 4 => "Anti-thyroid peroxidase antibodies" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (DIHS) se engloba dentro de los cuadros toxicodérmicos con afectación sistémica, cuya sospecha obliga a la retirada lo más precoz posible del fármaco que consideremos pueda estar implicado, que puede haber sido introducido hasta tres meses antes.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Es importante el despistaje de la reactivación del virus herpes humano (VHH) 6, tanto por su valor diagnóstico como por el pronóstico de gravedad que supone. Por otro lado, esta reactivación no contraindica que el tratamiento pueda llevarse a cabo con corticoides sistémicos, que además, deberán retirarse lentamente para evitar recaídas. Debería pensarse asimismo en la posibilidad de la presencia de anticuerpos antifofolipídicos en los casos en que apareciera trombopenia, alteración en la hemostasia o cuadros trombóticos asociados, como también tener en cuenta el desarrollo de procesos autoinmunes como secuela del cuadro, que requiere de monitorización y seguimiento a medio-largo plazo, a pesar de la resolución completa del cuadro.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Describimos un nuevo caso donde se muestra la reactivación del VHH-6, la activación de anticuerpos anticardiolipina y la inducción de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (anti-TPO).</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Drug-induced hypersensitivity syndrome is a toxicoderma with systemic involvement. Suspicion of this disorder obliges rapid withdrawal of the suspected drug, which may have been introduced up to 3 months earlier. Screening for human herpesvirus (HHV) 6 reactivation is important both for its diagnostic value and for its association with a poor prognosis. Reactivation of this virus is not a contraindication for systemic corticosteroid treatment, which should be tapered slowly in order to avoid recurrence. The possible appearance of antiphospholipid antibodies must also be considered in those cases associated with thrombocytopenia, altered hemostasis, or thrombotic events. Autoimmune disorders may also develop as a sequela of the condition. Medium-to-long-term follow-up is required even after complete resolution of the condition. We describe a new case of sulfasalazine-induced hypersensitivity syndrome associated with HHV-6 reactivation and the induction of anticardiolipin and anti-thyroid peroxidase antibodies.</p>" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 867 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 162017 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Exantema maculopapular confluente en el tronco y sin signo de Nikolsky.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 606 "Ancho" => 750 "Tamanyo" => 71288 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Enantema de Nagayama. Enantema purpúrico en el paladar blando y la base de la úvula, característico de la infección por VHH-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 676 "Ancho" => 900 "Tamanyo" => 112477 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Exantema maculopapular, ictericia conjuntival y descamación de lesiones.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">*El diagnóstico se confirma por la presencia de estos criterios (DIHS típico) o con 5 de ellos (1-5) (DIHS atípico).</p><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tomada de Shiohara T et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. Exantema eritemato-morbiliforme tras 3 semanas de inicio con una nueva medicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. La persistencia de los síntomas un mínimo de dos semanas tras la retirada de la medicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. Fiebre (> 38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. Alteraciones hepáticas (GPT > 100 U/l), renales o pulmonares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. Alteraciones de la serie blanca: leucocitosis (> 11.000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>), linfocitosis atípica (> 5%) y/o eosinofilia (> 1.500/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6. Linfadenopatías \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7. Reactivación del virus humano herpes 6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182392.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios diagnósticos para el síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de: Eshki M et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, Ben m’rad M et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, Ang CC et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => 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class="elsevierStyleItalic">Alopurinol</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dapsona</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Antimicrobianos</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Minociclina y doxiciclina, vancomicina, trimetoprim-sulfometoxazol, betalactámicos, metronidazol, carbapenem, abacavir y nevirapina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Salazosulfapiridina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Espironolactona</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Carbimazol</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fluindiona</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">AINE</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Bloqueadores beta</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IECA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Talidomida</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Ranitidina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Metildopa</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Calcio-antagonistas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Quinina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Eritropoyetina alfa</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Bupropión</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Terapia biológica:</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Imatinib, efalizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab182391.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 11 | 5 | 16 |
| 2024 Octubre | 94 | 54 | 148 |
| 2024 Septiembre | 103 | 27 | 130 |
| 2024 Agosto | 122 | 66 | 188 |
| 2024 Julio | 96 | 41 | 137 |
| 2024 Junio | 99 | 71 | 170 |
| 2024 Mayo | 83 | 53 | 136 |
| 2024 Abril | 91 | 32 | 123 |
| 2024 Marzo | 93 | 36 | 129 |
| 2024 Febrero | 92 | 40 | 132 |
| 2024 Enero | 86 | 44 | 130 |
| 2023 Diciembre | 99 | 20 | 119 |
| 2023 Noviembre | 147 | 39 | 186 |
| 2023 Octubre | 108 | 27 | 135 |
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| 2023 Agosto | 114 | 25 | 139 |
| 2023 Julio | 126 | 41 | 167 |
| 2023 Junio | 63 | 27 | 90 |
| 2023 Mayo | 48 | 19 | 67 |
| 2023 Abril | 50 | 17 | 67 |
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| 2023 Febrero | 66 | 32 | 98 |
| 2023 Enero | 76 | 45 | 121 |
| 2022 Diciembre | 64 | 39 | 103 |
| 2022 Noviembre | 107 | 28 | 135 |
| 2022 Octubre | 92 | 53 | 145 |
| 2022 Septiembre | 101 | 89 | 190 |
| 2022 Agosto | 73 | 43 | 116 |
| 2022 Julio | 86 | 48 | 134 |
| 2022 Junio | 92 | 26 | 118 |
| 2022 Mayo | 115 | 39 | 154 |
| 2022 Abril | 84 | 38 | 122 |
| 2022 Marzo | 88 | 58 | 146 |
| 2022 Febrero | 62 | 30 | 92 |
| 2022 Enero | 64 | 45 | 109 |
| 2021 Diciembre | 55 | 42 | 97 |
| 2021 Noviembre | 79 | 41 | 120 |
| 2021 Octubre | 77 | 64 | 141 |
| 2021 Septiembre | 76 | 53 | 129 |
| 2021 Agosto | 56 | 56 | 112 |
| 2021 Julio | 40 | 24 | 64 |
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| 2021 Mayo | 46 | 50 | 96 |
| 2021 Abril | 105 | 75 | 180 |
| 2021 Marzo | 92 | 29 | 121 |
| 2021 Febrero | 84 | 34 | 118 |
| 2021 Enero | 54 | 21 | 75 |
| 2020 Diciembre | 57 | 17 | 74 |
| 2020 Noviembre | 44 | 18 | 62 |
| 2020 Octubre | 52 | 15 | 67 |
| 2020 Septiembre | 46 | 17 | 63 |
| 2020 Agosto | 41 | 26 | 67 |
| 2020 Julio | 57 | 22 | 79 |
| 2020 Junio | 50 | 19 | 69 |
| 2020 Mayo | 42 | 22 | 64 |
| 2020 Abril | 42 | 23 | 65 |
| 2020 Marzo | 23 | 11 | 34 |
| 2020 Febrero | 8 | 4 | 12 |
| 2020 Enero | 1 | 2 | 3 |
| 2019 Diciembre | 5 | 4 | 9 |
| 2019 Noviembre | 3 | 1 | 4 |
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| 2018 Noviembre | 8 | 1 | 9 |
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| 2018 Agosto | 0 | 23 | 23 |
| 2018 Julio | 1 | 16 | 17 |
| 2018 Junio | 0 | 10 | 10 |
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| 2018 Marzo | 5 | 12 | 17 |
| 2018 Febrero | 54 | 12 | 66 |
| 2018 Enero | 57 | 15 | 72 |
| 2017 Diciembre | 55 | 21 | 76 |
| 2017 Noviembre | 68 | 18 | 86 |
| 2017 Octubre | 64 | 15 | 79 |
| 2017 Septiembre | 74 | 22 | 96 |
| 2017 Agosto | 73 | 19 | 92 |
| 2017 Julio | 92 | 16 | 108 |
| 2017 Junio | 104 | 34 | 138 |
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| 2017 Enero | 55 | 17 | 72 |
| 2016 Diciembre | 81 | 14 | 95 |
| 2016 Noviembre | 117 | 20 | 137 |
| 2016 Octubre | 172 | 36 | 208 |
| 2016 Septiembre | 175 | 23 | 198 |
| 2016 Agosto | 180 | 29 | 209 |
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| 2016 Marzo | 7 | 2 | 9 |
| 2016 Febrero | 6 | 3 | 9 |
| 2016 Enero | 12 | 20 | 32 |
| 2015 Diciembre | 9 | 12 | 21 |
| 2015 Noviembre | 11 | 16 | 27 |
| 2015 Octubre | 10 | 24 | 34 |
| 2015 Septiembre | 10 | 7 | 17 |
| 2015 Agosto | 19 | 7 | 26 |
| 2015 Julio | 72 | 2 | 74 |
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| 2015 Mayo | 131 | 23 | 154 |
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| 2015 Enero | 75 | 21 | 96 |
| 2014 Diciembre | 60 | 15 | 75 |
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| 2013 Marzo | 20 | 20 | 40 |
| 2013 Febrero | 32 | 7 | 39 |
| 2013 Enero | 29 | 4 | 33 |
| 2012 Diciembre | 17 | 6 | 23 |
| 2012 Septiembre | 0 | 3 | 3 |
| 2012 Agosto | 1 | 0 | 1 |
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